An impact of latent toxoplasmosis reactivation on immune system and clinical dynamics in patients with mild cognitive impairment

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Mild cognitive impairment (MCI) in a number of cases precedes the development of dementia. Neuroinflammation is one of the key factors in neurodegeneration pathogenesis. Chronic infections and parasitic infestations contribute significantly to neuroinflammation. It has been evident about a link between systemic inflammation, disorders of cellular and humoral immunity and MCI progression. In this context, of particular interest is a role for a common intracellular pathogen Toxoplasma gondii may be involved in MCI pathogenesis and clinical dynamics. Currently, the frequency and clinical significance of toxoplasmosis reactivation in MCI remain unknown. Given Toxoplasma gondii-related immunotropic effects, it is also relevant to investigate an association between latent toxoplasmosis reactivation, immune parameters and inflammatory mediators in MCI. The study was aimed at assessing the frequency of chronic toxoplasmosis reactivation and its associations with cell immunity, levels of main cytokines and chemokines along with clinical dynamics in MCI. For this, individuals were divided into the following groups: main group included 130 patients with MCI, and comparison group — 81 patients with subjective cognitive impairment (preMCI). The serum was tested for anti-Toxoplasma gondii IgG, IgM, and IgA antibodies using enzyme-linked immunosorbent assay, the concentration of cytokines and chemokines was determined by multiplex assay. Cell immunity was assessed using flow cytometry. The Kruskal–Wallis test was used to assess the significance of differences, followed by pairwise comparisons with Mann–Whitney test. An increased frequency of latent toxoplasmosis reactivation (positive for anti-Toxoplasma gondii IgA in combination with IgG > 50 IU/mL) was observed in MCI. In MCI patients, reactivation of toxoplasmosis was associated with impaired activation of Th1-cell immunity (lower total and subset T-cell counts including CD4+CD57+ T-cells and CD8+CD57+ T-cells), as well as increased levels and activation of NK-cells. Higher anti-Toxoplasma gondii IgG level in patients was associated with elevated neuroinflammatory markers CCL4 and CCL20, and with less favorable one-year-follow-up clinical dynamics. The results suggest that reactivation of latent toxoplasmosis in MCI may be clinically relevant, and it is important to determine not only anti-Toxoplasma gondii IgG and IgM, but also IgA to detect it.

Full Text

Введение

В мире от деменции ежегодно умирает около 1,89 млн человек и регистрируется около 10 млн новых случаев. Деменция занимает 7-е место среди причин смерти и инвалидности пожилых людей на 2025 г., наиболее распространенной ее формой является болезнь Альцгеймера [46]. Патоморфологические признаки этого заболевания включают атрофию гиппокампа и височной коры с вовлечением других участков коры больших полушарий. В тканях головного мозга обнаруживается накопление внеклеточных амилоидных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков гиперфосфорилированного тау-белка, а также микроглиоз и реактивный астроцитоз [37].

Результаты недавно проведенных исследований указывают на нейровоспаление как на ключевой фактор патогенеза болезни Альцгеймера [41]. Термин «нейровоспаление» описывает очень сложную реакцию центральной нервной системы (ЦНС) на инфекции, травмы и нейродегенеративную патологию. Это многофакторный процесс, характеризующейся устойчивой активацией микроглии и астроцитов, высвобождением цитокинов, хемокинов и других иммунных медиаторов, а также активацией инфламмасом (мультибелковых комплексов, ответственных за воспалительную реакцию) [20]. Надо отметить, что не только нейроглия, но и различные клетки периферической иммунной системы (Т-клетки, NK-клетки, В-клетки и нейтрофилы) могут участвовать в нейровоспалении и значительно влиять на прогрессирование болезни Альцгеймера [24]. Хроническая активация нейроглии за счет провоспалительных медиаторов, окислительного стресса, синаптической дисфункции и нарушения нейропротекции способствует прогрессирующему повреждению нейронов и нейродегенерации, и соответственно, снижению когнитивных функций и повышению смертности [20]. Механизмы нейровоспаления до сих пор полностью не расшифрованы. В целом воспаление является реакцией иммунной системы и сопряженных с ней систем на повреждение, инфекцию, токсичные соединения или облучение. Острое воспаление, как правило, разрешается самопроизвольно. По-видимому, хроническое воспаление возникает при нарушении регуляторных механизмов, которые могут быть обусловлены наследственной предрасположенностью, старением, хроническим воздействием повреждающих факторов. При болезни Альцгеймера хроническое нейровоспаление могут инициировать отложения нейротоксичных агрегатов амилоида-β и нейрофибриллярных клубков в ЦНС. Повреждающее действие на нейроны нейровоспаления, олигомеров амилоида-β и гиперфосфорилированного тау-белка взаимно усиливается и поддерживается, что формирует «порочный круг» патогенеза нейродегенерации [43].

Развитию нейровоспаления также способствуют предшествующие травмы, нарушения кровоснабжения и системное воспаление, важную роль играет и старение иммунной системы с дефицитом регуляторных и противоинфекционных механизмов. С учетом вышесказанного важным является вклад хронических инфекций и паразитарных инвазий в развитие нейровоспаления. Очевидно, что само присутствие инфекционных агентов может вызывать как местные, так и системные воспалительные реакции, способствующие повреждению клеток и гибели нейронов [36]. В этом отношении привлекает внимание возможная роль Toxoplasma gondii (T. gondii) — внутриклеточного патогена, относящегося к типу Apicomplexa, — в патогенезе болезни Альцгеймера. Серопозитивность взрослых лиц к T. gondii составляет от 15 до 60% [21]. Инвазирование, как правило, протекает со стертыми клиническими проявлениями или бессимптомно, после чего цисты, содержащие покоящиеся формы паразита (брадизоиты), персистируют в головном мозге и других тканях (латентный токсоплазмоз). T. gondii проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) уже на этапе первичного инфицирования за счет транспорта зараженными моноцитами и макрофагами, а также за счет инвазии эндотелиоцитов ГЭБ и последующего нарушения его проницаемости [11]. Цисты T. gondii могут обнаруживаться в различных зонах головного мозга, наиболее часто — в гиппокампе, лобной и затылочной коре больших полушарий, базальных ганглиях. На экспериментальных животных показано, что латентный токсоплазмоз ассоциирован с нарушениями функциональной активности нейронов в гиппокампе и амигдале — областях, поражение которых связано с нарушением памяти и эмоций [34]. Имеются доказательства связи токсопзазмоза с повышенным риском заболеваний ЦНС, включая болезнь Альцгеймера, шизофрению, биполярное расстройство [9, 21]. Так, по результатам метаанализа, серопозитивность к T. gondii (обнаружение антител IgG к патогену) ассоциирована с повышением риска болезни Альцгеймера в 1,5 раза [30]. Полагают, что T. gondii способствует нейродегенерации не только оказывая прямое повреждающее действие на нейроны, но и запуская ряд косвенных механизмов, а именно поддержание нейровоспаления и подавление иммунного ответа на внутриклеточные патогены в ЦНС, снижение секреции нейротрофических факторов и изменение баланса нейротрансмиттеров [31].

Проникая в организм человека, T. gondii вызывает как периферический системный иммунный ответ, так и иммунный ответ в ЦНС. В настоящее время аспекты иммунной защиты против T. gondii изучены недостаточно. В системный ответ на внутриклеточные паразиты вовлечены клетки естественного и адаптивного иммунитета, включая системы цитотоксичности. Также развивается гуморальный иммунный ответ против T. gondii, происходит дифференцировка плазматических клеток и B-клеток памяти, способных к продукции антител различных изотипов. Формируется нестерильный иммунитет против T. gondii, который препятствует реактивации брадизоитов [13, 36].

Иммунный ответ против T. gondii в ЦНС изучается на экспериментальных животных. Антигенпрезентирующими клетками являются нейроны и нейроглия, в основном микроглия и астроциты, кроме того, в головном мозге есть как резидентные лимфоциты и макрофаги, так и периферические иммунные клетки, которые участвуют в высших функциях ЦНС, гомеостазе и репарации и вовлекаются в воспалительный ответ. Клетки нейроглии по сути являются иммунокомпетентными клетками ЦНС и обладают характеристиками клеток врожденного иммунитета. Активация нейроглии сопровождается продукцией медиаторов воспаления: интерлейкинов (IL) IL-1β, IL-6, IL-7, IL-15, IL-18, IL-23, IL-33, IL-10, интерферона-γ (IFNγ), фактора некроза опухоли-α (TNFα) и широким спектром хемокинов. В области паразитарных цист отмечается выраженное повышение экспрессии транскрипционного фактора NFκB, стимулирующего воспаление [14]. Под действием брадизоитов T. gondii стимулируются CD3+CD4+ T-хелперы типа Th1, вырабатывающие провоспалительные медиаторы адаптивного иммунитета — IFNγ и IL-2. IFNγ является ключевым цитокином, повышающим активность и киллерные функции систем цитотоксичности, дендритных клеток и фагоцитов. CD8+ T-клетки играют важную роль в адаптивных иммунных реакциях против внутриклеточных инфекций благодаря способности осуществлять киллинг зараженных клеток и продуцировать цитокины, включая IFNγ, активирующие ответ против патогенов в соседних клетках. Как отмечалось выше, в ЦНС есть резидентные и привлеченные с периферии воспалительным процессом CD8+ и CD4+ Т-клетки. Повидимому, при инвазии T. gondii и хроническом токсоплазмозе имеет место тесное взаимодействие между иммунной системой организма и иммунной системой мозга, однако для подтверждения этого предположения требуются дальнейшие исследования.

При хроническом токсоплазмозе избыточная секреция Th1-цитокинов, медиаторов воспаления и активация микроглии по типу M1 могут способствовать отложению амилоида-β и повреждению нейронов [17]. Так, в экспериментальной модели хронического токсоплазмоза на мышах после внутригиппокампального введения амилоида-β показана более высокая скорость развития и выраженность когнитивных нарушений [26]. Важно отметить, что при хроническом токсоплазмозе соотношение активации адаптивного Th1-ответа и врожденного иммунного ответа зависит от возраста, состояния иммунного ответа, штамма паразита и других факторов. Может наблюдаться функциональное истощение CD3+CD4+ T-хелперов, что вызывает снижеиие цитотоксических функций CD3+CD8+ T-клеток, препятствуя элиминации зараженных клеток и приводя к реактивации инфекции [23]. Также T. gondii вызывает снижение синтеза индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), фермента метаболизма триптофана, играющего важную роль в регуляции воспаления и поддержании баланса нейротрансмиттеров в ЦНС [44].

Умеренные когнитивные расстройства (mild cognitive impairment, MCI, F06.77 и F06.78 по Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10), 6D71 по МКБ-11) характеризуются нарушениями когнитивных функций, которые отмечаются самим пациентом или его близкими, подтверждаются с помощью нейропсихологических шкал, но не достигают степени деменции. В ряде случаев MCI выступают в качестве ранней клинической стадии болезни Альцгеймера. Изучение патогенеза MCI и факторов риска их неблагоприятного течения актуально для поиска эффективных способов ранней диагностики и профилактики прогрессирования нейродегенерации. Судя по имеющимся литературным данным, частота латентного токсоплазмоза при MCI, а также его связь с клиническим течением MCI, практически не изучена, что не позволяет оценить роль T. gondii в качестве инфекционного фактора риска прогрессирования когнитивных нарушений на их додементном этапе, когда лечебно-профилактические мероприятия могут быть наиболее эффективны. Также следует отметить, что в работах, где оценивалась роль T. gondii в качестве фактора риска нейродегенерации, изучалась только частота инвазирования (серопозитивность по IgG к T. gondii), но не оценивались маркеры активности инфекции. В настоящее время частота и клиническая роль реактивации хронического токсоплазмоза при MCI остается неизвестной [30]. По имеющимся данным, важную роль для ее оценки играет определение антител изотипа IgA, но их содержание у пациентов этой группы до сих пор не изучалось [2, 42].

Риск прогрессирования когнитивных расстройств при MCI связан с наличием признаков системного воспаления, повышением уровня маркеров нейровоспаления, расстройствами клеточного и гуморального иммунитета [18, 27, 50]. С учетом способности T. gondii заражать иммунные клетки и влиять на их функциональную активность, отдельной актуальной задачей является исследование связи реактивации латентного токсоплазмоза с состоянием иммунитета, включая содержание медиаторов воспаления, которые оказывают повреждающий эффект на ЦНС, у пациентов с MCI.

Целью данной работы стало изучение частоты реактивации хронического токсоплазмоза и ее ассоциаций с параметрами клеточного иммунитета, уровнем основных цитокинов и хемокинов, а также динамикой когнитивных нарушений при умеренных когнитивных расстройствах (MCI).

Материалы и методы

В исследование в качестве основной группы включены 130 пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (mild cognitive impairment, MCI), имевшие менее 25 баллов по Монреальской когнитивной шкале (MOCA), и в качестве группы сравнения — 81 человек с жалобами на легкие когнитивные нарушения, носившие частично субъективный характер (preMCI). Лица группы сравнения по данным нейропсихологического тестирования имели 25 и более баллов по шкале MOCA, что сопоставимо с данными когнитивно здоровых лиц соответствующего возраста. Критериями исключения являлись деменция, депрессия, тревожное расстройство, эпилепсия, острые нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговая травма, тяжелые соматические и неврологические заболевания в стадии обострения/декомпенсации, наличие острых и обострения хронических инфекционных заболеваний. Социально-демографические и клинические характеристики обследованных представлены в табл. 1. Средний возраст пациентов с MCI был несколько выше, чем в группе сравнения, по другим характеристикам достоверных различий обнаружено не было.

 

Таблица 1. Социально-демографические и клинические характеристики пациентов с MCI (n = 130) и группы сравнения (preMCI) (n = 81) (m±σ)

Table 1. Social, demographic and clinical characteristics of the patients with MCI (n = 130) and of the comparison group (preMCI) (n = 81) (m±σ)

 

MCI

preMCI

p

Возраст, лет

Age, years

74,67±1,26

69,49±1,43

6,9 × 10–6

Пол (женщины/мужчины)

Sex (female/male)

115/15

76/5

> 0,05

Годы образования

Years of education

14,37±0,47

14,55±0,54

> 0,05

Сахарный диабет 2 типа

Type 2 diabetes

18/120

10/74

> 0,05

Гипертоническая болезнь 2–3 стадии

Arterial hypertension, stage 2–3

63/121

40/77

> 0,05

 

Оценка когнитивных функций проводилась в Клинике памяти ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 1 ДЗМ» с использованием международных нейропсихологических шкал, включая Монреальскую когнитивную шкалу (MOCA) и Краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE).

В сыворотке крови определяли антитела IgG, IgM и IgA к T. gondii методом иммуноферментного анализа (тест-система Вектор-Бест, Россия), концентрацию цитокинов и хемокинов методом мультиплексного анализа (тест-система Merck Millipore, ФРГ). Для определения показателей клеточного иммунитета использовали метод многоцветной проточной цитометрии. Для фенотипирования клеток использовали моноклональные антитела производства Becton Dickinson, США к кластерам дифференцировки (CD): CD45, CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD56, CD57, HLA-DR. Выявление и количественное определение ДНК лимфотропных герпесвирусов, включая вирус Эпштейна–Барр (EBV), герпесвирус человека 6 типа (HHV-6), цитомегаловирус (CMV), осуществляли посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени (тест-система «АмплиСенс», Россия). Параметры клеточного иммунитета, концентрация цитокинов и хемокинов оценивались у 102 пациентов с MCI и у 23 человек в группе сравнения.

В качестве серологического маркера реактивации латентного токсоплазмоза использовали положительный результат исследования на IgA к T. gondii (коэффициент позитивности, больший или равный 1 по отношению к пороговому значению) в сочетании с содержанием IgG к T. gondii более 50 МЕ/мл.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом при ГБУЗ г. Москвы «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения г. Москвы (протокол № 6 от 11 августа 2023 г.). Все участники были ознакомлены с деталями исследования и подписывали лист добровольного информированного согласия, опросный лист и согласие на обработку персональных данных.

Для статистической обработки применяли программное обеспечение Excel (Microsoft, 2010), Statistica 10 (StatSoft, 2010). Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро–Уилкса. Результаты по группам представляли в виде средних со стандартным отклонением (клинические, социально-демографические данные) или в виде медиан с 25 и 75 квартилями (результаты исследования параметров клеточного иммунитета и уровня медиаторов иммунитета). Для оценки достоверности различий при сравнении более чем двух групп по признакам, имевшим отличное от нормального распределение, использовали критерий Краскелла–Уоллеса с последующими попарными сравнениями по критерию Манна–Уитни. При сравнении двух групп по признакам, имевшим нормальное распределение, использовали критерий Стьюдента. Для оценки достоверности различий частот признаков применяли критерий хи-квадрат с поправкой на правдоподобие, для оценки корреляций — коэффициент корреляции Пирсона, для оценки влияния возраста на частоту реактивации латентного токсоплазмоза использовали логистическую регрессию.

Результаты

Определение серологических маркеров токсоплазмоза в основной группе и группе сравнения показало отсутствие антител изотипа IgM к T. gondii у всех обследованных. Серопозитивность по IgG к T. gondii была выявлена у 57,7% пациентов основной группы (в 75 из 130 случаев) и у 42,0% пациентов группы сравнения (в 34 из 81 случаев) (p > 0,05). Реактивация латентного токсоплазмоза (наличие IgA к T. gondii в сочетании с уровнем IgG к T. gondii более 50 МЕ/мл) была выявлена в 15,38% случаев при MCI (у 20 из 130 пациентов) и в 6,17% случаев при preMCI (у 5 из 81 пациентов). Таким образом, при MCI она встречалась чаще (p = 0,036) (рис.).

 

Рисунок. Частота реактивации латентного токсоплазмоза у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (MCI) (n = 130) и в группе сравнения (preMCI) (n = 81)

Figure. Frequency of latent toxoplasmosis reactivation in patients with mild cognitive impairment (MCI) (n = 130) and in the comparison group (preMCI) (n = 81)

 

У пациентов MCI с реактивацией токсоплазмоза IgG к T. gondii обнаруживались во всех случаях, их средний уровень был выше более чем в 2 раза и составил 408,25±293,52 МЕ/мл. Среди пациентов с MCI без реактивации токсоплазмоза антитела IgG к T. gondii встречались заметно реже — в 41% случаев, в среднем по группе — 157,26±35,16 МЕ/мл. У пациентов группы сравнения с реактивацией токсоплазмоза средний уровень IgG к T. gondii составил 443,57±210,89 МЕ/мл. В группе сравнения у пациентов preMCI без реактивации токсоплазмоза антитела класса IgG к T. gondii встречались в 35% случаев, при этом их средний уровень составил 179,78±22,94 МЕ/мл. Таким образом, частота выявления и уровень IgG к T. gondii в основной и контрольной группах были сопоставимы, а при наличии реактивации латентного токсоплазмоза у пациентов в этих группах была тенденция к более высокому содержанию IgG к T. gondii (в абсолютных значениях — более чем в 2 раза).

С учетом того, что пациенты с MCI и группы сравнения отличались по среднему возрасту (табл. 1), нами была проведена оценка влияния возраста на частоту реактивации латентного токсоплазмоза (табл. 2). Анализ методом логистической регрессии показал, что различия по данному признаку между пациентами с MCI и группой сравнения не были обусловлены возрастом.

 

Таблица 2. Логистическая регрессия признака «Реактивация токсоплазмоза» (0 — нет, 1 — есть) по непрерывному предиктору «Возраст» (n = 211)

Table 2. Logistic regression of the trait “Toxoplasmosis reactivation” (0 — absence, 1 — presence) according to the continuous predictor “Age” (n = 211)

 

Степени свободы

Degrees of freedom

Тест Вальда

Wald test

p

Перехват

Intercept

1

3,26

0,071

Возраст

Age

1

0,75

0,386

 

У пациентов с реактивацией латентного токсоплазмоза содержание IgG к T. gondii имело положительную корреляцию средней силы с уровнем провоспалительных хемокинов CCL4 (макрофагальный белок воспаления бета-1, macrophage inflammatory protein-1β, MIP-1β) (r = 0,55, p < 0,05) и CCL20 (макрофагальный белок воспаления 3, macrophage inflammatory protein-3, MIP-3A) (r = 0,60, p < 0,01). При этом у пациентов без реактивации токсоплазмоза, имевших IgG к T. gondii (n = 53), достоверных корреляций уровня IgG к T. gondii с указанными иммунологическими параметрами не было (–0,13 (p > 0,05), –0,09 (p > 0,05)).

Сравнение содержания субпопуляций лимфоцитов по группам показало, что пациенты с MCI с реактивацией латентного токсоплазмоза имели изменения, которые могут указывать на супрессию клеточного иммунитета. Так, у них отмечалось уменьшение содержания T-клеток (CD3+ лимфоцитов) по сравнению с показателями пациентов с preMCI (p = 0,031). Уровень терминально дифференцированных T-хелперов (CD3+CD4+CD57+ лимфоцитов) был у них снижен более чем 2 раза по сравнению как с пациентами с MCI без реактивации T. gondii, так и с пациентами preMCI (p = 0,003; p = 0,033). Кроме того, по сравнению с пациентами с MCI без реактивации T. gondii содержание терминально дифференцированных цитотоксических T-клеток (CD3+CD8+CD57+ лимфоцитов) было у них более чем в 2 раза ниже (p = 0,049).

Кроме того, у пациентов с MCI с реактивацией токсоплазмоза было выявлено более высокое содержание NK-клеток (CD3–CD16+CD56+) и значительно (более чем в 2 раза) повышенное содержание активированных HLA-DR+ NK-клеток (CD3–CD16+CD56+) по сравнению с показателями пациентов с preMCI (p = 0,013; p = 0,044) (табл. 3).

 

Таблица 3. Параметры клеточного иммунитета и уровень хемокинов у пациентов с MCI в зависимости от наличия реактивации токсоплазмоза и в группе сравнения (preMCI)

Table 3. Cell immunity and chemokine levels in patients with MCI with and without active T. gondii infection and in the comparison group (preMCI)

 

Медиана (Q25; Q75) | Median (Q25; Q75)

 

MCI, реактивация токсоплазмоза

MCI, toxoplasmosis reactivation, n = 14

MCI, нет реактивации токсоплазмоза

MCI, no toxoplasmosis reactivation, n = 88

Группа сравнения

Comparison group

n = 23

CD3+ T-клетки, %

CD3+ T cells, %

67,4 (62,2; 70,4)

pk = 0,032*

p2 = 0,031***

70,45 (64,6; 75,2)

74,0 (68,4; 76,2)

CD3+CD4+ T-хелперы, %

CD3+CD4+ T helper cells, %

41,1 (37,7; 48,2)

43,4 (37,2; 48,0)

45,5 (39,5; 52,3)

CD3+CD8+ цитотоксические T-клетки, %

CD3+CD8+ cytotoxic T cells, %

18,4 (13,4; 27,1)

22,3 (16,7; 27,6)

22,1 (17,6; 27,3)

CD3–CD16+CD56+ NK-клетки, %

CD3–CD16+CD56+ NK cells, %

21,1 (16,1; 24,2)

pk = 0,012*

p2 = 0,013***

17,9 (12,5; 23,5)

12,8 (10,8; 17,6)

CD3+CD16+CD56+ NKT-клетки, %

CD3+CD16+CD56+ NKT cells, %

5,7 (3,6; 9,8)

7,7 (4,3; 11,7)

6,8 (3,9; 10,9)

CD3–CD19+ B-клетки, %

CD3–CD19+ B cells, %

10,2 (7,6; 12,8)

10,3 (7,5; 13,0)

10,1 (8,5; 13,5)

CD3+CD4+CD57+ T-хелперы, %

CD3+CD4+CD57+ T helper cells, %

1,0 (0,5;1,5)

pk = 0,004*

p1 = 0,003**

p2 = 0,033***

2,5 (1,2; 4,5)

2,3 (1,4; 4,2)

CD3+CD8+CD57+ цитотоксические T-клетки, %

CD3+CD8+CD57+ cytotoxic T cells, %

4,0 (2,8; 8,9)

pk = 0,046*

p1 = 0,049**

9,0 (4,9; 12,8)

9,1 (5,7; 13,5)

CD3+CD4+HLA-DR+ активированные T-хелперы, %

CD3+CD4+ HLA-DR+ activated T helper cells, %

2,7 (1,5; 3,2)

3,0 (1,9; 4,8)

2,5 (2,0; 3,1)

CD3+CD8+HLA-DR+ активированные цитотоксические T-клетки, %

CD3+CD8+ HLA-DR+ activated cytotoxic T cells, %

2,7 (1,4; 5,8)

3,7 (2,0; 6,7)

3,0 (2,0; 4,4)

CD3–CD16+CD56+HLA-DR+ активированные NK-клетки, %

CD3–CD16+CD56+HLA-DR+ activated NK cells, %

1,0 (0,3; 1,8)

pk = 0,031*

p2 = 0,044***

0,7 (0,2; 1,6)

0,4 (0,2; 0,6)

MIP-1b (CCL4), пг/мл

MIP-1b (CCL4), pg/ml

28,45 (20,18; 39,11)

36,71 (27,77; 45,83)

34,69 (23,61; 55,65)

MIP-3A (CCL20), пг/мл

MIP-3A (CCL20), pg/ml

9,10 (6,28; 13,71)

9,09 (5,39; 13,03)

8,45 (4,39; 15,74)

Примечание. *pk — достоверные различия между группами по критерию Краскелла–Уоллеса (p < 0,05); **p1 — достоверные различия с пациентами без признаков реактивации латентного токсоплазмоза при post-hoc сравнении по критерию Манна–Уитни (p < 0,05); ***p2 — достоверные различия (p < 0,05) с группой сравнения при post-hoc сравнении по критерию Манна–Уитни.

Note. *pk — significant difference between groups (Kruskal–Wallis test) (p < 0,05); **p1 — significant difference with the patients without serologic markers of active infection according to post-hoc comparison by Mann–Whitney test (p < 0,05); ***p2 — significant difference with the preMCI group according to post-hoc comparison by Mann–Whitney test (p < 0,05).

 

Ранее нами была показана повышенная частота обнаружения вируса EBV в слюне и более высокие уровни ДНК этого вируса у пациентов с MCI по сравнению с лицами без когнитивных расстройств [25]. Мы предположили, что при наличии дисфункции клеточного иммунитета (обусловленной старением, хроническим токсоплазмозом, системным воспалением) у больных может быть повышена частота обнаружения и вирусная нагрузка герпетических инфекций. В данной работе при анализе результатов исследования ДНК герпесвирусов (EBV, HHV-6, CMV) в зависимости от наличия или отсутствия IgA к T. gondii у пациентов с MCI достоверных различий по частоте выявления и уровню вирусной нагрузки выявлено не было.

Представлял интерес анализ взаимосвязей уровня IgG к T. gondii (МЕ/мл) с клиническими параметрами у пациентов с реактивацией токсоплазмоза. Была выявлена отрицательная корреляция средней силы с числом баллов MMSE и MOCA в динамике через 1 год наблюдения (p < 0,05), а также их изменением в динамике через 1 год наблюдения (dMMSE, dMOCA) (p < 0,05), что свидетельствует о менее благоприятной клинической динамике при высоком уровне IgG к T. gondii. При этом у пациентов без признаков реактивации латентного токсоплазмоза, имевших IgG к T. gondii, не было достоверных корреляций с изменением клинических показателей в динамике (табл. 4).

 

Таблица 4. Корреляция уровня IgG к T. gondii (МЕ/мл) с клиническими параметрами у пациентов с MCI в зависимости от наличия реактивации токсоплазмоза

Table 4. Correlations of IgG to T. gondii (IE/ml) with clinical parameters in patients with MCI depending on the presence of toxoplasmosis reactivation

 

Реактивация токсоплазмоза

Toxoplasmosis reactivation (n = 20)

Нет реактивации токсоплазмоза

No toxoplasmosis reactivation (n = 53)

Баллы MOCA в начальной точке

MOCA score at baseline

–0,43*

–0,30*

Баллы MOCA через 6 мес.

MOCA score in 6 months

–0,62*

–0,09

Изменение баллов MOCA за 6 мес.

MOCA score change in 6 months

–0,17

0,17

Баллы MMSE в начальной точке

MMSE score at baseline

0,04

–0,12

Баллы MMSE через 6 мес.

MMSE score in 6 months

–0,53*

–0,03

Изменение баллов MMSE за 6 мес.

MOCA score change in 6 months

–0,54*

–0,06

Примечание. * — достоверные корреляции (p < 0,05).

Note. * — statistically significant correlations (p < 0.05).

 

Обсуждение

Работа была нацелена на изучение частоты реактивации хронического токсоплазмоза, ее связи с параметрами иммунитета и динамикой когнитивных нарушений при умеренных когнитивных расстройствах (MCI). Распространенность латентного токсоплазмоза у лиц 70–77 лет достигает 77%. В связи с возрастным снижением активности адаптивного иммунитета, у них нередко отмечается реактивация T. gondii [45]. Этот патоген, обладающий способностью проникать в ЦНС, персистировать в ней, вызывать и поддерживать хроническое воспаление, входит в число инфекционных факторов, способных влиять на патогенез нейродегенерации. Так, в настоящее время имеются доказательства связи латентного токсоплазмоза с болезнью Альцгеймера [30]. Однако распространенность токсопзазмоза и его реактивации при MCI ранее не изучались.

Инвазия T. gondii чаще всего происходит в результате проглатывания пищи или воды, загрязненной ооцистами, либо употребления недожаренного мяса с тканевыми цистами [12]. При первичном заражении тахизоиты (инвазивная форма паразита) циркулируют в крови и проникают в различные органы. Острая фаза при первичном инвазировании длится несколько недель и, как правило, бессимптомна [1]. Как упоминалось выше, T. gondii способна проникать через ГЭБ и вызывать латентную инфекцию клеток ЦНС, которая характеризуется наличием цист, содержащих брадизоиты T. gondii [7, 8].

К основным серологическим маркерам токсоплазмоза относятся специфические антитела IgA, IgM и IgG к возбудителю [3, 42]. После заражения IgG к T. gondii постоянно циркулируют в крови. Их выявление в сыворотке подтверждает факт инвазии, но не позволяет установить фазу токсоплазмоза. Наличие IgM к T. gondii является основным маркером острого токсоплазмоза, антитела этого изотипа также могут определяться при реактивации хронического токсоплазмоза. В настоящее время обнаружение IgA к T. gondii рассматривается как маркер активной фазы инфекции T. gondii: острого токсоплазмоза, подострого инфекционного процесса или реактивации латентного токсоплазмоза. Полагают, что исчезновение IgA свидетельствует о завершении активного инфекционного процесса, в связи с чем определение антител этого изотипа важно для мониторинга течения токсоплазмоза и ответа на терапию [2, 42]. Так, по данным [33], среди беременных женщин, имевших IgA к T. gondii, у 75,3% обнаруживался острый токсоплазмоз, а среди тех, кто не имел IgA к T. gondii, он был выявлен только в 4,4% случаев. В работе [39] показано, что нарастание в динамике титра антител IgA и IgG, но не IgM, отмечается у мышей с церебральным токсоплазмозом, причем уровень этих антител положительно коррелирует с пролиферативной активностью тахизоитов в мозге, оцененной по содержанию специфичной для тахизоитов мРНК SAG1.

В нашей работе при сравнении частоты обнаружения IgG к T. gondii у пациентов с MCI и лиц с легкими когнитивными нарушениями (preMCI) показана тенденция к более высокой частоте серопозитивности при MCI. Полученные результаты соответствуют литературным данным о распространенности латентного токсоплазмоза среди взрослого населения России [3, 4]. Надо отметить, что IgM к T. gondii ни у кого из обследованных не были обнаружены.

Наше исследование позволило впервые установить, что частота выявления серологического маркера реактивации токсоплазмоза (положительный результат исследования на IgA к T. gondii в сочетании с содержанием IgG к T. gondii более 50 МЕ/мл) при MCI выше, чем у лиц с preMCI. Как упоминалось выше, по данным некоторых авторов распространенность токсоплазмоза увеличивается с возрастом [45]. В нашем исследовании не выявлено взаимосвязи между возрастом и наличием активной инфекции T. gondii.

У пациентов MCI с реактивацией латентного токсоплазмоза содержание IgG к T. gondii было более высоким и имело отрицательную корреляцию с результатами оценки нейропсихологических функций через 1 год (r < -0,5), что указывает на потенциальную роль T. gondii в качестве фактора риска прогрессирования когнитивных нарушений при MCI. Для подтверждения результатов требуются дальнейшие исследования, включая проведение оценки серологических и иммунологических показателей в динамике.

Клеточный иммунный ответ играет ключевую роль в контроле T. gondii. При болезни Альцгеймера и MCI отмечаются нарушения клеточного иммунитета, которые могут иметь связь с клиническим течением заболевания [18, 27, 50]. У пациентов с MCI с реактивацией латентного токсоплазмоза нами выявлены изменения клеточного иммунитета: более низкое содержание CD3+ T-клеток и их субпопуляций: CD3+CD4+CD57+ T-хелперов и CD3+CD8+CD57+ цитотоксических T-клеток. CD57 является маркером терминально дифференцированных лимфоцитов, имеющих укороченные теломеры и утративших способность к делению, в том числе реактивированных T-клеток памяти. Предполагается важная роль CD57+ цитотоксических T-клеток в контроле инфекции T. gondii. Так, при остром токсоплазмозе показано повышение их содержания [16]. CD57+ T-хелперы участвуют в секреции Th1-цитокинов, обеспечивающих активацию адаптивного иммунитета против внутриклеточных патогенов. Снижение их уровня у пациентов, которое отмечалось при отсутствии изменений общего содержания T-хелперов, может указывать на недостаточную функциональную активность T-хелперов и способствовать реактивации токсоплазмоза.

Представляет интерес, что у пациентов с реактивацией латентного токсоплазмоза нами было выявлено увеличение содержания CD3+CD16+ CD56+ NK-клеток, и в частности — активированных HLA-DR+ NK-клеток. NK-клетки играют важную роль в контроле вирусной и внутриклеточной инфекции, в активации адаптивного иммунитета и регуляции активности CD3+CD4+ Т-хелперов. В последние годы появились данные, указывающие на возможную роль изменения их содержания, активности, соотношения их субпопуляций в патогенезе нейродегенерации [24]. Показано, что с возрастом число NK-клеток увеличивается, как и количество терминально дифференцированных NK-клеток со сниженной цитотоксичностью, способствующих поддержанию хронического воспаления. Содержание таких клеток выше у лиц, серопозитивных к цитомегаловирусу, что свидетельствует о возможном влиянии латентных инфекций на функциональную активность NK-клеток в пожилом возрасте, однако роль реактивации латентного токсоплазмоза в этом контексте не изучалась [5]. Нами ранее показаны повышение содержания активированных HLA-DR+ NK-клеток при MCI, а также связь более высокого содержания NK-клеток с менее благоприятной клинической динамикой через 6 месяцев после курса нейрореабилитации [27].

Также в данной работе получены новые данные о связи у больных с реактивацией токсоплазмоза уровня IgG к T. gondii с уровнем провоспалительных хемокинов CCL4 и CCL20, участвующих в патогенезе нейровоспаления. Ранее показано, что T. gondii индуцирует экспрессию транскрипционного фактора NF-κB, что ведет к повышению синтеза медиаторов воспалительного ответа, включая хемокины CCL4 и CCL20 [6, 28, 29, 35]. С учетом этого можно предполагать, что обнаруженные ассоциации отражают иммуновоспалительный ответ на реактивацию токсоплазмоза.

CCL4 — провоспалительный хемокин, способствующий хемотаксису к очагу воспаления NK-клеток (естественных киллеров) и моноцитов. Имеются данные, что он способствует повышению проницаемости ГЭБ и миграции лимфоцитов через эндотелиоциты ГЭБ [15]. Продукция CCL4 индуцируется амилоидом-β в культуре макрофагов человека, и этот хемокин экспрессируется реактивными астроцитами, число которых повышено в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера [47]. Кроме того, экспрессия CCL4 повышена в мозге мышей с амилоидопатией мозга и коррелирует у них с большей выраженностью отложений амилоида-β [40, 48]. Также показано, что у мышей с таупатией ассоциированная с нейродегенерацией субпопуляция микроглии имеет транскрипционный профиль с высоким уровнем мРНК CCL4 [32]. Таким образом, как показано in vivo и in vitro, CCL4 участвует в патогенезе нейровоспаления и нейродегенерации. В то же время связь уровня CCL4 с когнитивными функциями и клинической динамикой при MCI остается недостаточно изученной. Учитывая полученные нами данные, актуально дальнейшее исследование роли этого хемокина в прогрессировании нейродегенерации у пациентов с MCI, имеющих активную инфекцию T. gondii. Повышение его сывороточного уровня может быть связано с избыточной активацией NK-клеток и может способствовать поддержанию нейровоспаления.

Вторым хемокином, сывороточный уровень которого имеет положительную корреляцию с содержанием IgG к T. gondii у пациентов с MCI с реактивацией хронического токсоплазмоза, является CCL20 (MIP-3α). Связывая рецептор CCR6, CCL20 индуцирует хемотаксис T-клеток, в первую очередь T-хелперов подтипа Th17, а также B-клеток и дендритных клеток [19]. Лимфоциты Th17 играют ключевую роль в реализации адаптивного иммунного ответа, а также в патогенезе хронического воспаления, стимулируя оксидативный стресс и продукцию провоспалительных цитокинов фагоцитами [38]. Показано участие CCL20 в активации микроглии и важная роль этого хемокина в развитии нейродегенеративных изменений после травматического повреждения спинного и головного мозга и ишемии головного мозга у грызунов [10]. Имеются данные, что оценка уровня CCL20 и еще 6 белков в плазме крови позволяет предсказать развитие болезни Альцгеймера у лиц старше 60 лет в течение последующих 4, 6 и 8 лет (AUC > 0,7) [49].

Ограничением работы является отсутствие определения серологических маркеров токсоплазмоза в динамике, которое может позволить более полно оценить роль T. gondii в прогрессировании когнитивных нарушений, формировании и поддержании иммунологических расстройств у пациентов с MCI.

Заключение

В данном исследовании впервые показана повышенная частота реактивации латентного токсоплазмоза (позитивный результат определения IgA к T. gondii в сочетании с содержанием IgG к T. gondii более 50 МЕ/мл) при умеренных когнитивных расстройствах (MCI). У пациентов с MCI при реактивации латентного токсоплазмоза выявлены признаки нарушений активации Th1-звена клеточного иммунитета, повышение содержания и активации NK-клеток. Установлено, что высокое содержание IgG к T. gondii у пациентов с реактивацией латентного токсоплазмоза связано с увеличением уровня нейровоспалительных маркеров CCL4 и CCL20, а также с менее благоприятной клинической динамикой в течение 1 года наблюдения. Полученные результаты демонстрируют, что реактивация латентного токсоплазмоза при MCI может являться клинически значимым фактором, а для ее выявления важно определение не только IgG и IgM, но и IgA к T. gondii.

×

About the authors

Irina K. Malashenkova

National Research Center “Kurchatov Institute”; Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine; Psychiatric Hospital No. 1 named after N.A. Alexeev of the Department of Health of Moscow

Author for correspondence.
Email: malashenkova.irina@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3604-9098
SPIN-code: 4205-6010

PhD (Medicine), Leading Researcher, Laboratory of Cell Biology, Molecular Medicine and Immunology, Senior Researcher, Laboratory of Clinical Immunology, Senior Researcher, Department of Epidemiology and Prophylaxis of Mental Disorders

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Sergey A. Krynskiy

National Research Center “Kurchatov Institute”; Psychiatric Hospital No. 1 named after N.A. Alexeev of the Department of Health of Moscow

Email: srgkr002@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4328-865X
SPIN-code: 4465-0413

PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Cell Biology, Molecular Medicine and Immunology, Junior Researcher, Department of Mental Disorders in Neurodegenerative Diseases of the Brain

Russian Federation, Moscow; Moscow

Nikita A. Khailov

National Research Center “Kurchatov Institute”

Email: nik_khailov@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3693-285X
SPIN-code: 7926-9505

PhD (Medicine), Senior Researcher, Resource Center for Molecular and Cellular Biology

Russian Federation, Moscow

Andrey Y. Ratushnyy

State Scientific Center of the Russian Federation — Institute of Medical and Biological Problems of the Russian Academy of Sciences

Email: Ratushkin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3913-6584
SPIN-code: 7200-8919

PhD (Biology), Researcher

Russian Federation, Moscow

Daniil P. Ogurtsov

National Research Center “Kurchatov Institute”; Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine

Email: ogurtsovdp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0257-4713
SPIN-code: 7288-1161

PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Cell Biology, Molecular Medicine and Immunology, Researcher, Laboratory of Clinical Immunology

Russian Federation, Moscow; Moscow

Ksenia A. Chernyakova

National Research Center “Kurchatov Institute”

Email: ksyu2018.03@mail.ru

Research Laboratory Assistant, Laboratory of Cell Biology, Molecular Medicine and Immunology

Russian Federation, Moscow

Olesya V. Anufrieva

National Research Center “Kurchatov Institute”; I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

Email: benrimasalmin@bk.ru

Research Laboratory Assistant, Laboratory of Cell Biology, Molecular Medicine and Immunology, Student

Russian Federation, Moscow; Moscow

Dmitry B. Goncharov

N.F. Gamaleya Federal Research Center for Epidemiology and Microbiology

Email: goncharov_toxo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0250-4902
SPIN-code: 2486-2330

PhD (Biology), Head of the Laboratory of Protozoal Infections

Russian Federation, Moscow

Evgeniya V. Abbazova

N.F. Gamaleya Federal Research Center for Epidemiology and Microbiology

Email: janifer@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-6328-8142
SPIN-code: 2953-9764

PhD (Medicine), Researcher, Laboratory of Protozoal Infections

Russian Federation, Moscow

Marina S. Baranets

N.F. Gamaleya Federal Research Center for Epidemiology and Microbiology

Email: shizotorex@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3466-3588
SPIN-code: 1222-0286

PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Protozoal Infections

Russian Federation, Moscow

Alisa V. Andryushchenko

Psychiatric Hospital No. 1 named after N.A. Alexeev of the Department of Health of Moscow; Lomonosov Moscow State University

Email: alissia.va@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7702-6343
SPIN-code: 8864-3341

DSc (Medicine), Associate Professor, Head of the Department of Mental Disorders in Neurodegenerative Diseases, Professor of the Department of Mental Health, Faculty of Psychology

Russian Federation, Moscow; Moscow

Victor B. Savilov

Psychiatric Hospital No. 1 named after N.A. Alexeev of the Department of Health of Moscow

Email: vsavilov@mail.ru
SPIN-code: 9025-0496

Head of the Medical Rehabilitation Department “Memory Clinic”

Russian Federation, Moscow

Georgy P. Kostyuk

Psychiatric Hospital No. 1 named after N.A. Alexeev of the Department of Health of Moscow

Email: kgr@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4320-3644
SPIN-code: 3424-4544

DSc (Medicine), Professor, Chief Physician

Russian Federation, Moscow

Nikolay A. Didkovsky

Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine

Email: didkovskinic1@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6567-5998
SPIN-code: 6146-5134

DSc (Medicine), Professor, Head of Laboratory of Clinical Immunology

Russian Federation, Moscow

References

  1. Гончаров Д.Б. Токсоплазмоз: роль в инфекционной патологии человека и методы диагностики // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2005. № 4. С. 52–58. [Goncharov D.B. Toxoplasmosis: the role in human infectious pathology and method of diagnostics. Meditsinskaia parazitologiia i parazitarnye bolezni = Medical Parasitology and Parasitic Diseases, 2005, no. 4, pp. 52–88. (In Russ.)]
  2. Гончаров Д.Б., Аббазова Е.В., Ковалева В.А., Маракуша Б.И., Титова И.В. Стратегия диагностики токсоплазмоза в различных группах населения // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2021. № 1. С. 29–36. [Goncharov D.B., Abbazova E.V., Kovaleva V.A., Maracusha B.I., Titova I.V. Strategy for the diagnostics of toxoplasmosis in different population groups. Meditsinskaia parazitologiia i parazitarnye bolezni = Medical Parasitology and Parasitic Diseases, 2021, no. 1, pp. 29–36. (In Russ.)] doi: 10.33092/0025-8326mp2021.1.29-36
  3. Пузырева Л.В., Балабохина М.В., Сафонов А.Д. Токсоплазмоз: современные представления, диагностика и профилактика // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2016. Т. 30, № 30. С. 81–86. [Puzyryova L.V., Balabokhina M.V., Safonov A.D. Toxoplasmosis: modern representations, diagnostics and prevention. Dal’nevostochnyj zhurnal infektsionnoy patologii = Far Eastern Journal of Infectious Pathology, 2016, vol. 30, no. 30, pp. 81–86. (In Russ.)]
  4. Хрянин А.А., Решетников О.В., Кувшинова И.Н. Токсоплазмоз: эпидемиология, диагностика и лечение // Антибиотики и химиотерапия. 2015. Т. 60, № 5–6. С. 16. [Khryanin A.A., Reshetnikov O.V., Kuvshinova I.N. Toxoplasmosis: epidemiology, diagnosis, treatment. Antibiotiki i Khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy, 2015, vol. 60, no. 5–6, p. 16. (In Russ.)]
  5. Barnes S., Schilizzi O., Audsley K.M., Newnes H.V., Foley B. Deciphering the Immunological Phenomenon of Adaptive Natural Killer (NK) Cells and Cytomegalovirus (CMV). Int. J. Mol. Sci., 2020, vol. 21, no. 22: 8864. doi: 10.3390/ijms21228864
  6. Bennouna S., Bliss S.K., Curiel T.J., Denkers E.Y. Cross-talk in the innate immune system: Neutrophils instruct recruitment and activation of dendritic cells during microbial infection. J. Immunol., 2003, vol. 171, no. 11, pp. 6052–6058. doi: 10.4049/jimmunol.171.11.6052
  7. Bouscaren N., Pilleron S., Mbelesso P., Ndamba-Bandzouzi B., Dartigues J.F., Clément J.P. Prevalence of toxoplasmosis and its association with dementia in older adults in central Africa: A result from the EPIDEMCA programme. Trop. Med. Int. Health, 2018, vol. 23, no. 12, pp. 1304–1313. doi: 10.1111/tmi.13151
  8. Da Silva R.C., Langoni H. Toxoplasma gondii: Host-parasite interaction and behavior manipulation. Parasitol. Res., 2009, vol. 105, no. 4, pp. 893–898. doi: 10.1007/s00436-009-1526-6
  9. Daher D., Shaghlil A., Sobh E., Hamie M., Hassan M.E., Moumneh M.B., Itani S., El Hajj R., Tawk L., El Sabban M., El Hajj H. Comprehensive Overview of Toxoplasma gondii-Induced and Associated Diseases. Pathogens, 2021, vol. 10, no. 11: 1351. doi: 10.3390/pathogens10111351
  10. Das M., Tang X., Han J.Y., Mayilsamy K., Foran E., Biswal M.R., Tzekov R., Mohapatra S.S., Mohapatra S. CCL20-CCR6 axis modulated traumatic brain injury-induced visual pathologies. J. Neuroinflammation, 2019, vol. 16: 115. doi: 10.1186/s12974-019-1499-z
  11. Drewry L.L., Sibley L.D. The hitchhiker’s guide to parasite dissemination. Cell Microbiol., 2019, vol. 21, no. 11: e13070. doi: 10.1111/cmi.13070
  12. Dubey J.P. Advances in the life cycle of Toxoplasma gondii. Int. J. Parasitol., 1998, vol. 28, no. 7, pp. 1019–1024. doi: 10.1016/s0020-7519(98)00023-x
  13. Eberhard J.N., Shallberg L.A., Winn A. Immune targeting and host-protective effects of the latent stage of Toxoplasma gondii. Nat. Microbiol., 2025, vol. 10, pp. 992–1005. doi: 10.1038/s41564-025-01967-z
  14. El Saftawy E.A., Amin N.M., Sabry R.M., El-Anwar N., Shash R.Y., Elsebaie E.H., Wassef R.M. Can Toxoplasma gondii pave the road for dementia? J. Parasitol. Res., 2020, vol. 2020: 8859857. doi: 10.1155/2020/8859857
  15. Estevao C., Bowers C.E., Luo D., Sarker M., Hoeh A.E., Frudd K., Turowski P., Greenwood J. CCL4 induces inflammatory signalling and barrier disruption in the neurovascular endothelium. Brain Behav. Immun. Health, 2021, vol. 18: 100370. doi: 10.1016/j.bbih.2021.100370
  16. García-Muñoz R., Rodríguez-Otero P., Galar A., Merino J., Beunza J.J., Páramo J.A., Lecumberri R. Expansion of CD8+CD57+ T cells in an immunocompetent patient with acute toxoplasmosis. Adv. Hematol., 2009, vol. 2009: 173439. doi: 10.1155/2009/173439
  17. Gigley J.P., Fox B.A., Bzik D.J. Cell-mediated immunity to Toxoplasma gondii develops primarily by local Th1 host immune responses in the absence of parasite replication. J. Immunol., 2009, vol. 182, no. 2, pp. 1069–1078. doi: 10.4049/jimmunol.182.2.1069
  18. Heneka M.T., Gauthier S., Chandekar S.A., Hviid Hahn-Pedersen J., Bentsen M.A., Zetterberg H. Neuroinflammatory fluid biomarkers in patients with Alzheimer’s disease: a systematic literature review. Mol. Psychiatry, 2025, vol. 30, no. 6, pp. 2783–2798. doi: 10.1038/s41380-025-02939-9
  19. Hu J., Yang Z., Li X., Lu H. C-C motif chemokine ligand 20 regulates neuroinflammation following spinal cord injury via Th17 cell recruitment. J. Neuroinflammation, 2016, vol. 13: 162. doi: 10.1186/s12974-016-0630-7
  20. Kamila P., Kar K., Chowdhury S., Chakraborty P., Dutta R., Sowmiya S., Singh S.A., Prajapati B.G. Effect of neuroinflammation on the progression of Alzheimer’s disease and its significant ramifications for novel anti-inflammatory treatments. IBRO Neurosci. Rep., 2025, vol. 18, pp. 771–782. doi: 10.1016/j.ibneur.2025.05.005
  21. Kazemi Arababadi M., Abdollahi S.H., Ramezani M., Zare-Bidaki M. A Review of Immunological and Neuropsychobehavioral Effects of Latent Toxoplasmosis on Humans. Parasite Immunol., 2024, vol. 46, no. 7: e13060. doi: 10.1111/pim.13060
  22. Khan I.A., Hwang S., Moretto M. Toxoplasma gondii: CD8 T Cells Cry for CD4 Help. Front. Cell Infect. Microbiol., 2019, vol. 9: 136. doi: 10.3389/fcimb.2019.00136
  23. Khan I.A., Moretto M. Immune responses to Toxoplasma gondii. Curr. Opin. Immunol., 2022, vol. 77: 102226. doi: 10.1016/j.coi.2022.102226
  24. Kostic M., Zivkovic N., Cvetanovic A., Basic J., Stojanovic I. Natural Killer Cells in Alzheimer’s Disease: From Foe to Friend. Eur. J. Neurosci., 2025, vol. 61, no. 7: e70096. doi: 10.1111/ejn.70096
  25. Krynskiy S.A., Malashenkova I.K., Ogurtsov D.P., Khailov N.A., Chekulaeva E.I., Shipulina O.Y., Ponomareva E.V., Gavrilova S.I., Didkovsky N.A., Velichkovsky B.M. Herpesvirus infections and immunological disturbances in patients with different stages of Alzheimer’s disease. Probl. Virol., 2021, vol. 66, no. 2, pp. 129–139. doi: 10.36233/0507-4088-32
  26. Mahmoudvand H., Sheibani V., Shojaee S., Mirbadie S.R., Keshavarz H., Esmaeelpour K., Keyhani A.R., Ziaali N. Toxoplasma gondii Infection Potentiates Cognitive Impairments of Alzheimer’s Disease in the BALB/c Mice. J. Parasitol., 2016, vol. 102, no. 6, pp. 629–635. doi: 10.1645/16-28
  27. Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Khailov N.A., Filippova E.A., Moskvina S.N., Ushakov V.L., Orlov V.A., Andryushchenko A.V., Osipova N.G., Syunyakov T.S., Savilov V.B., Karpenko O.A., Kurmyshev M.V., Kostyuk G.P., Didkovsky N.A. Immunological and neuroanatomical markers for the dynamics of predementia cognitive disorders during neurorehabilitation. Neurosci. Behav. Physiol., 2024, vol. 54, pp. 1333–1342. doi: 10.1007/s11055-024-01732-5
  28. Miranda F.J.B., Rocha B.C., Pereira M.C.A., Pereira L.M.N., de Souza E.H.M., Marino A.P., Costa P.A.C., Vasconcelos-Santos D.V., Antonelli L.R.V., Gazzinelli R.T. Toxoplasma gondii-induced neutrophil extracellular traps amplify the innate and adaptive response. mBio, 2021, vol. 12, no. 5: e01307-21. doi: 10.1128/mBio.01307-21
  29. Molestina R.E., Payne T.M., Coppens I., Sinai A.P. Activation of NF-κB by Toxoplasma gondii correlates with increased expression of antiapoptotic genes and localization of phosphorylated IκB to the parasitophorous vacuole membrane. J. Cell Sci., 2003, vol. 116, no. 21, pp. 4359–4371. doi: 10.1242/jcs.00683
  30. Nayeri Chegeni T., Sarvi S., Moosazadeh M., Sharif M., Aghayan S.A., Amouei A., Hosseininejad Z., Daryani A. Is Toxoplasma gondii a potential risk factor for Alzheimer’s disease? A systematic review and meta-analysis. Microb. Pathog., 2019, vol. 137: 103751. doi: 10.1016/j.micpath.2019.103751
  31. Nayeri T., Sarvi S., Sharif M., Daryani A. Toxoplasma gondii: A possible etiologic agent for Alzheimer’s disease. Heliyon, 2021, vol. 7, no. 6: e07151. doi: 10.1016/j.heliyon.2021.e07151
  32. Ng P.Y., Zhang C., Li H., Baker D.J. Senescent microglia represent a subset of disease-associated microglia in P301S mice. J. Alzheimers Dis., 2023, vol. 95, no. 2, pp. 493–507. doi: 10.3233/JAD-230109
  33. Olariu T.R., Blackburn B.G., Press C., Talucod J., Remington J.S., Montoya J.G. Role of Toxoplasma IgA as part of a reference panel for the diagnosis of acute toxoplasmosis during pregnancy. J. Clin. Microbiol., 2019, vol. 57, no. 2: e01357-18. doi: 10.1128/JCM.01357-18
  34. Ortiz-Guerrero G., Gonzalez-Reyes R.E., de-la-Torre A., Medina-Rincón G., Nava-Mesa M.O. Pathophysiological mechanisms of cognitive impairment and neurodegeneration by Toxoplasma gondii infection. Brain Sci., 2020, vol. 10, no. 6: 369. doi: 10.3390/brainsci10060369
  35. Paraboni M.L.R., Commodaro A.G., Campi-Azevedo A.C., Brito-de-Sousa J.P., Gonçalves I.L., da Costa D.F., Ribeiro K.S., Garcia J.L., Silveira C., Martins-Filho O.A., Teixeira-Carvalho A., Belfort R.Jr. Seroprevalence and systemic immune biomarkers associated with Toxoplasma gondii infection in blood donors from Southern Brazil. Immunobiology, 2022, vol. 227, no. 6: 152294. doi: 10.1016/j.imbio.2022.152294
  36. Piekut T., Hurła M., Banaszek N., Szejn P., Dorszewska J., Kozubski W., Prendecki M. Infectious agents and Alzheimer’s disease. J. Integr. Neurosci., 2022, vol. 21, no. 2: 73. doi: 10.31083/j.jin2102073
  37. Serrano-Pozo A., Frosch M.P., Masliah E., Hyman B.T. Neuropathological alterations in Alzheimer disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 2011, vol. 1, no. 1: a006189. doi: 10.1101/cshperspect.a006189
  38. Shi Y., Wei B., Li L., Wang B., Sun M. Th17 cells and inflammation in neurological disorders: Possible mechanisms of action. Front Immunol., 2022, vol. 13: 932152. doi: 10.3389/fimmu.2022.932152
  39. Singh J., Graniello C., Ni Y., Payne L., Sa Q., Hester J., Shelton B.J., Suzuki Y. Toxoplasma IgG and IgA, but not IgM, antibody titers increase in sera of immunocompetent mice in association with proliferation of tachyzoites in the brain during the chronic stage of infection. Microbes Infect., 2010, vol. 12, no. 14–15, pp. 1252–1257. doi: 10.1016/j.micinf.2010.07.016
  40. Smits H.A., Rijsmus A., van Loon J.H., Wat J.W., Verhoef J., Boven L.A., Nottet H.S. Amyloid-beta-induced chemokine production in primary human macrophages and astrocytes. J. Neuroimmunol., 2002, vol. 127, no. 1–2, pp. 160–168. doi: 10.1016/s0165-5728(02)00112-1
  41. Toader C., Tataru C.P., Munteanu O., Serban M., Covache-Busuioc R.A., Ciurea A.V., Enyedi M. Decoding Neurodegeneration: A Review of Molecular Mechanisms and Therapeutic Advances in Alzheimer’s, Parkinson’s, and ALS. Int. J. Mol. Sci., 2024, vol. 25, no. 23: 12613. doi: 10.3390/ijms252312613
  42. Villard O., Cimon B., L’Ollivier C., Fricker-Hidalgo H., Godineau N., Houze S., Paris L., Pelloux H., Villena I., Candolfi E. Serological diagnosis of Toxoplasma gondii infection: recommendations from the French National Reference Center for Toxoplasmosis. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 2016, vol. 84, no. 1, pp. 22–33. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2015.09.009
  43. Wang C., Zong S., Cui X., Wang X., Wu S., Wang L., Liu Y., Lu Z. The effects of microglia-associated neuroinflammation on Alzheimer’s disease. Front. Immunol., 2023, vol. 14: 1117172. doi: 10.3389/fimmu.2023.1117172
  44. Wang Y., Zhao X., Li Z., Wang W., Jiang Y., Zhang H., Liu X., Ren Y., Xu X., Hu X. Decidual natural killer cells dysfunction is caused by IDO downregulation in dMDSCs with Toxoplasma gondii infection. Commun. Biol., 2024, vol. 7, no. 1: 669. doi: 10.1038/s42003-024-06365-5
  45. Wilking H., Thamm M., Stark K., Aebischer T., Seeber F. Prevalence, incidence estimations, and risk factors of Toxoplasma gondii infection in Germany: A representative, cross-sectional, serological study. Sci. Rep., 2016, vol. 6: 22551. doi: 10.1038/srep22551
  46. World Health Organization. Dementia. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/dementia
  47. Xia M.Q., Qin S.X., Wu L.J., Mackay C.R., Hyman B.T. Immunohistochemical study of the beta-chemokine receptors CCR3 and CCR5 and their ligands in normal and Alzheimer’s disease brains. Am. J. Pathol., 1998, vol. 153, no. 1, pp. 31–37. doi: 10.1016/s0002-9440(10)65542-3
  48. Zhu M., Allard J.S., Zhang Y., Perez E., Spangler E.L., Becker K.G., Rapp P.R. Age-related brain expression and regulation of the chemokine CCL4/MIP-1β in APP/PS1 double-transgenic mice. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2014, vol. 73, no. 4, pp. 362–374. doi: 10.1097/NEN.0000000000000060
  49. Zhuang T., Yang Y., Ren H., Zhang H., Gao C., Chen S., Shen J., Ji M., Cui Y. Novel plasma protein biomarkers: A time-dependent predictive model for Alzheimer’s disease. Arch. Gerontol. Geriatr., 2025, vol. 129: 105650. doi: 10.1016/j.archger.2024.105650
  50. Zorkina Ya.A., Abramova O.V., Ushakova V.M., Andreyuk D.S., Andryuschenko N., Pavlov K.A., Savilov V.B., Solovieva K.P., Kurmyshev M.V., Syunyakov T.S., Karpenko O.A., Andryushchenko A.V., Gurina O.I., Kostyuk G.P., Morozova A.Yu. Inflammatory biomarkers and lipid metabolism parameters in women with mild cognitive impairment and dementia. Women and Health, 2023, vol. 63, no. 4, pp. 285–295. doi: 10.1080/03630242.2023.2185750

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure. Frequency of latent toxoplasmosis reactivation in patients with mild cognitive impairment (MCI) (n = 130) and in the comparison group (preMCI) (n = 81)

Download (63KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Khailov N.A., Ratushnyy A.Y., Ogurtsov D.P., Chernyakova K.A., Anufrieva O.V., Goncharov D.B., Abbazova E.V., Baranets M.S., Andryushchenko A.V., Savilov V.B., Kostyuk G.P., Didkovsky N.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.