Blood plasma сytokine levels in patients with chronic viral hepatitis B stage-dependent liver fibrosis

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Abstract.

Introduction. Hepatitis B is an infectious inflammatory liver disease resulting from hepatitis B virus infection. According to the WHO estimates, 254 million people with chronic hepatitis B (CHB) were recorded worldwide in 2022. CHB is accompanied by developing liver fibrosis, which leads to impaired liver function. The progression of liver fibrosis involves multilayered cellular interactions between hepatic stellate cells, resident macrophages, and specialized immune cells. this cell interplay is regulated by humoral factors, among which cytokines play a key role. Due to this, the analysis of peripheral blood cytokines in CHB patients allows assessment of immune process activity in the liver, fibrosis progression intensity, and therapeutic effectiveness. The aim of our work was to evaluate blood plasma cytokine spectrum in CHB patients related to liver fibrosis staging.

Materials and methods. The study included 53 patients diagnosed with chronic viral hepatitis B, subdivided into three groups based on liver fibrosis stage. Blood plasma samples were collected from all study subjects. Concentration for 42 cytokines was assessed by xMAP multiplexing technology. The results underwent statistical processing using nonparametric statistical methods.

Results. Compared to apparently healthy group, CHB patients showed: significantly elevated concentrations for IL-6, IL-27, CCL11/Eotaxin, CXCL9/MIG, CXCL-10/IP-10, M-CSF; significantly decreased levels for IL-2, IL-4, IL-12(p70), IL-13, IL-17A, IFN2α, sCD40L, CCL3/MIP-1α, CCL7/MCP-3, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CX3CL1/ Fractalkine, EGF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB, VEGF-A. Based on different liver fibrosis stages, significant differences in cytokine levels were found between patient groups for: IL-6, IL-10, IL-12(p70), IL-27, sCD40L, CXCL9/MIG, CXCL-10/IP-10, M-CSF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB. Correlation analysis revealed a positive relationship between liver fibrosis severity and levels for IL-6, IL-27, TNFα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, and M-CSF, and a negative relationship between the severity of liver fibrosis and levels for IL-12(p70), IFN2α, sCD40L, CX3CL1/Fractalkine, EGF, PDGF-AA and PDGF-AB/BB. Thus, blood plasma cytokine spectrum in CHB patients was evaluated, identifying factors involved in CHB immunopathogenesis, including those playing a significant role for developing liver fibrosis.

Full Text

Введение

Гепатит В – инфекционное воспалительное заболевание печени, развивающееся в результате инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ), который отличается чрезвычайно высокой устойчивостью к факторам окружающей среды. Заболевание может быть острым либо хроническим; вероятность развития хронической формы снижается с увеличением возраста пациентов. По оценкам ВОЗ, к 2022 г. в мире насчитывалось 254 млн человек, живущих с хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ), при этом ежегодно происходит около 1,2 млн новых случаев инфицирования [3]. Благодаря системе вакцинации, в России заболеваемость острым гепатитом B значительно снизилась, однако количество граждан с хронической формой заболевания по некоторым оценкам может достигать более 8 млн человек [6, 8, 9, 10]. Хроническое течение гепатита В характеризуется формированием фиброза печени — патологического процесса при котором нормальная ткань печени замещается соединительной. При этом нарастание степени фиброза негативно влияет на функцию печени, что определяет ухудшение качества жизни, является основной причиной клинических осложнений и смертности, а также развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно в терминальной стадии процесса, называемой циррозом печени [18, 50, 63].

При развитии фиброза печени в ткани происходит накопление внеклеточного матрикса, сопровождающееся апоптозом гепатоцитов, воспалением и патологическим ангиогенезом, что приводит к разрушению структуры печени и нарушению ее функционирования. Ключевую роль в этом процессе играют звездчатые клетки печени (ЗКП), также называемые клетками Ито, которые в норме являются жирозапасающими клетками, но после активации переходят в форму миофибробластов, продуцирующих коллаген [4, 5, 11, 33, 38, 63, 80]. При этом основным фактором активации для них выступает повреждение ткани печени, особенно гепатоцитов и сопутствующая этому повреждению активация резидентных макрофагов. В печени они представлены двумя отличающимися популяциями: клетками Купфера и макрофагами, которые образуются из мигрировавших из кровотока моноцитов [74, 77]. Обе группы макрофагов при активации защитных механизмов выделяют широкий спектр цитокинов, многие из которых также служат фактором привлечения в очаг поражения специализированных иммунных клеток. В случае вирусной инфекции к таким клеткам будут относится CD4 и CD8 Т-лимфоциты, которые при инфильтрации ткани печени также будут выделять присущий им спектр цитокинов и других активирующих и ингибирующих факторов. Таким образом, в случае поражения печени ВГВ, в ее ткани формируются сложные комплексы клеточных взаимодействий, обусловленные значительным количеством различных гуморальных регулирующих факторов, к которым относятся цитокины, способные в заметных количествах выходить в кровоток [4, 44, 54, 69]. Благодаря этому, анализ цитокинов в периферической крови дает возможность оценить активность иммунных процессов в печени, в том числе интенсивность формирования фиброза [7, 48]. Ранее нами была показана значимость этих параметров для хронического вирусного гепатита С и на ранних стадиях ХВГВ [1, 2].

При этом следует учитывать, что для хронических вирусных инфекций можно условно выделить три этапа развития — начальный, средний и терминальный, на которых активность иммунных и защитных клеточных процессов отличается. В случае ХВГВ эти этапы можно также условно связать со степенью разрушения печени, которая отражается в оценке степени развития фиброза печени по шкале METAVIR, в которой выделяют пять стадий фиброза (F0–4), где F0 соответствует отсутствию фиброза, a F4 — циррозу печени [57]. Таким образом, начальному уровню развития ХВГВ будет соответствовать стадии F0–1, среднему — F2–3 и терминальному — F4.

Исследование и сравнение профиля цитокинов на этих этапах развития заболевания позволит глубже изучить иммунопатогенез ХВГВ, а также оценить потенциальную значимость цитокинов в качестве биомаркеров поражения печени, развития фиброза, а также эффективности проводимой терапии.

Целью нашей работы стала комплексная оценка широкого спектра цитокинов в плазме крови больных ХВГВ при различных стадиях фиброза печени.

Материалы и методы

Пациенты. В исследование было включено 53 пациента (41,5% мужчин, 58,5% женщин), проходивших стационарное лечение в СПб ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница имени С.П. Боткина» с диагнозом «Хронический вирусный гепатит В». Постановку диагноза, клинический осмотр больных, УЗИ органов брюшной полости, клинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови и эластометрию печени осуществляли врачи указанного медицинского учреждения. Диагноз ХВГВ был подтвержден обнаружением в периферической крови пациентов постоянного присутствия HbsAg более шести месяцев, а также других серологических маркеров ВГВ — антител анти-HBs IgG, анти-HBCor IgG и анти-HBeIgG, антигена HBeAg и выявлением ДНК вируса методом ПЦР. Распределение больных по стадиям заболевания проводилось на основании оценки выраженности фиброза в соответствии со стандартизированной системой «METAVIR». Пациенты разделены на три группы: F0–1 — отсутствие/слабо выраженный фиброз (n = 28), F2–3 — умеренный (n = 6) и F4 — тяжелый/цирроз (n = 19). Контрольную группу составили условно здоровые лица (n = 32), у которых отсутствовали любые клинико-лабораторные и морфологические признаки поражения печени, а также соматические заболевания.

Материалом исследования служила периферическая кровь. Образцы крови забирали в вакуумные пробирки с антикоагулянтом K2ЭДТА, центрифугировали при 350g в течение 10 минут для отделения плазмы. Плазму отбирали в криопробирки, замораживали и хранили при –80°С до проведения анализа.

Все исследования были выполнены в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных и медицинских исследований с участием человека» (с поправками 2008 г.) и нормативными документами «Правила клинической практики в Российской Федерации» (утвержденные Приказом Минздрава РФ № 226 от 19.06.2003 г.) и «Правила надлежащей клинической практики в Российской Федерации» (утвержденные Приказом Минздрава РФ № 200н от 01.04.2016 г.). На проведение данного исследования было получено согласие Этического комитета ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера», протоколы № 25 от 03.12.2014 и № 32 от 01.12.2016. От всех пациентов перед включением в исследование было получено добровольное информированное согласие.

Анализ цитокинов. В плазме крови определяли концентрации следующих цитокинов: интерлейкинов, интерферонов и факторов некроза опухоли (IL-1α, IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17A, IL-17-E/IL-25, IL-17F, IL-18, IL-27, IFNα, IFNγ, TNFα, TNFβ, sCD40L); хемокинов (CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/Eotaxin, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CX3CL1/Fractalkine) и ростовых факторов (EGF, FGF-2, Flt-3L, G-CSF, M-CSF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB, TGFα, VEGF-A). Исследование проводили методом мультиплексного анализа по технологии xMAP (Luminex, США) с использованием наборов с магнитными частицами Milliplex HCYTA-60K-PX48 (Merck-Millipore) согласно инструкции фирмы-производителя. Регистрацию и анализ данных проводили на приборе «Luminex MAGРIX» (Luminex, США).

Исследование проведено с использованием оборудования ЦКП «Цитокины и биомаркеры» ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера.

Статистическая обработка. Статистическую обработку данных проводили в программе GraphPad Prizm 6 (Dotmatics, США). Поскольку полученные данные не подчинялись нормальному распределению, для анализа выборок использовали методы непараметрической статистики. Для межгрупповых сравнений применяли критерий Краскела–Уоллиса, для корреляционного анализа определяли коэффициент корреляции Спирмена. Достоверными считали различия между группами при р < 0,05. Результаты представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного размаха (Q25–Q75).

Результаты

Оценка концентрации интерлейкинов, интерферонов и факторов некроза опухоли у больных ХВГВ с различными стадиями фиброза печени

На рис. 1 представлены результаты определения концентрации цитокинов в плазме крови больных ХВГВ с различными стадиями фиброза печени, для которых выявлены достоверные отличия от показателей условно здоровых лиц и/или между группами больных.

 

Рисунок 1. Концентрации цитокинов: IL-1α, IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12(p40), IL-12(p70), IL-13, IL-15, IL-17A, IL-17-E/IL-25, IL-17F, IL-18, IL-27, IFN2α, IFNγ, TNFα, TNFβ, sCD40L в плазме крови больных ХВГВ с различными стадиями фиброза печени: F0–1 (n = 28), F2–3 (n = 6), F4 (n = 19)

Figure 1. Concentrations of cytokines: IL-1α, IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17A, IL-17-E/IL-25, IL-17F, IL-18, IL-27, IFN2α, IFNγ, TNFα, TNFβ, sCD40L in the blood plasma of patients with chronic hepatitis B with different stages of liver fibrosis: F0–1 (n = 28), F2–3 (n = 6), F4 (n = 19)
Примечание. Зеленая горизонтальная полоса обозначает межквартильный интервал (Q25–Q75) для условно здоровых лиц (n = 32). Красным цветом выделены группы, которые продемонстрировали статистически значимые различия по сравнению с условно здоровыми лицами. Для межгрупповых сравнений применяли критерий Краскела–Уоллиса.
Note. The green horizontal bar indicates the interquartile range (Q25–Q75) for conditionally healthy individuals (n = 32). The groups
that demonstrated statistically significant differences compared to conditionally healthy individuals are highlighted in red.
The Kruskal–Wallis test was used for intergroup comparisons.

 

В плазме крови пациентов с ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц выявлены достоверно повышенные концентрации цитокинов: IL-6 — для группы с фиброзом F4; IL-27 — для групп с фиброзом F0–1, F2–3 и F4. В крови пациентов с ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц выявлены достоверно пониженные концентрации цитокинов: sCD40L — для групп с фиброзом F2–3 и F4; IFN2α и IL-2 — для групп с фиброзом F4; IL-4, IL-12(p70) и IL-17A — для групп с фиброзом F0–1 и F4; IL-13 — для групп с фиброзом F0–1.

Анализ цитокинов при различных стадиях фиброза печени выявил достоверно повышенные концентрации IL-6, IL-27 в группе F4, IL-10 в группе F2–3 и пониженные концентрации sCD40L и IL-12(p70) в группе F4 по сравнению с группой F0–1.

Оценка концентрации хемокинов у больных ХВГВ с различными стадиями фиброза печени

На рис. 2 представлены результаты определения концентрации хемокинов в плазме крови больных ХВГВ с различными стадиями фиброза печени, для которых выявлены достоверные отличия от показателей условно здоровых лиц и/или между группами больных.

 

Рисунок 2. Концентрации хемокинов CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/Eotaxin, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CX3CL1/Fractalkine в плазме крови больных ХВГВ с различными стадиями фиброза печени: F0–1 (n = 28), F2–3 (n = 6), F4 (n = 19)

Figure 2. Concentrations of chemokines CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/Eotaxin, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CX3CL1/Fractalkine in the blood plasma of patients with chronic hepatitis B with different stages of liver fibrosis: F0–1 (n = 28), F2–3 (n = 6), F4 (n = 19)
Примечание. Зеленая горизонтальная полоса обозначает межквартильный интервал (Q25–Q75) для условно здоровых лиц (n = 32). Красным цветом выделены группы, которые продемонстрировали статистически значимые различия по сравнению с условно здоровыми лицами. Для межгрупповых сравнений применяли критерий Краскела–Уоллиса.
Note. The green horizontal bar indicates the interquartile range (Q25–Q75) for conditionally healthy individuals (n = 32). The groups
that demonstrated statistically significant differences compared to conditionally healthy individuals are highlighted in red.
The Kruskal–Wallis test was used for intergroup comparisons.

 

В плазме крови пациентов с ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц выявлены достоверно повышенные концентрации хемокинов: CCL11/Eotaxin — для групп с фиброзом F0–1 и F4; CXCL10/IP-10 и CXCL9/MIG — для групп с фиброзом F0–1, F2–3 и F4. В крови пациентов с ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц выявлены достоверно пониженные концентрации хемокинов: CXCL1/GROα и CX3CL1/Fractalkine — для групп с фиброзом F0–1 и F4; CCL7/MCP-3, CCL3/MIP-1α и CXCL8/IL-8 — для групп с фиброзом F0–1.

Анализ хемокинов при различных стадиях фиброза печени выявил достоверно повышенные концентрации CXCL9/MIG в группе F4 и CXCL10/IP-10 в группах F2–3 и F4 по сравнению с группой F0–1.

Оценка концентрации ростовых факторов у больных ХВГВ с различными стадиями фиброза печени

На рис. 3 представлены результаты определения концентрации ростовых факторов в плазме крови больных ХВГВ с различными стадиями фиброза печени, для которых выявлены достоверные отличия от показателей условно здоровых лиц и/или между группами больных.

 

Рисунок 3. Концентрации ростовых факторов: EGF, FGF-2, Flt-3L, G-CSF, M-CSF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB, TGFα, VEGF-A в плазме крови больных ХВГВ с различными стадиями фиброза печени: F0–1 (n = 28), F2–3 (n = 6), F4 (n = 19)

Figure 3. Concentrations of growth factors: EGF, FGF-2, Flt-3L, G-CSF, M-CSF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB, TGFα, VEGF-A in the blood plasma of patients with chronic hepatitis B with different stages of liver fibrosis: F0–1 (n = 28), F2–3 (n = 6), F4 (n = 19)
Примечание. Зеленая горизонтальная полоса обозначает межквартильный интервал (Q25–Q75) для условно здоровых лиц (n = 32). Красным цветом выделены группы, которые продемонстрировали статистически значимые различия по сравнению с условно здоровыми лицами. Для межгрупповых сравнений применяли критерий Краскела–Уоллиса.
Note. The green horizontal bar indicates the interquartile range (Q25–Q75) for conditionally healthy individuals (n = 32). The groups
that demonstrated statistically significant differences compared to conditionally healthy individuals are highlighted in red.
The Kruskal–Wallis test was used for intergroup comparisons.

 

В плазме крови пациентов с ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц выявлены достоверно повышенные концентрации ростового фактора M-CSF — для групп с фиброзом F2–3 и F4. В крови пациентов с ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц выявлены достоверно пониженные концентрации ростовых факторов: EGF, PDGF-AA и PDGF-AB/BB — для групп с фиброзом F0–1, F2–3 и F4; VEGF-A — для групп с фиброзом F0–1 и F4.

Анализ ростовых факторов при различных стадиях фиброза печени выявил достоверно повышенные концентрации M-CSF в группе F4 и достоверно пониженные концентрации PDGF-AA и PDGF-AB/BB в группе F4 по сравнению с группой F0–1.

Анализ связи между стадией фиброза печени и содержанием цитокинов в плазме крови у больных ХВГВ

Результаты сравнения концентрации цитокинов в плазме крови больных ХВГВ с различными стадиями фиброза печени и условно здоровых лиц представлены в табл. 1, результаты проведения корреляционного анализа между концентрациями цитокинов и стадиями фиброза печени у больных ХВГВ представлены в табл. 2.

 

Таблица 1. Сравнение содержания цитокинов в плазме крови у больных ХВГВ с различными степенями фиброза F0–1 (n = 28), F2–3 (n = 6), F4 (n = 19) и у условно здоровых лиц

Table 1. Comparison of cytokine content in blood plasma in patients with chronic hepatitis B with different degrees of fibrosis F0–1 (n = 28), F2–3 (n = 6), F4 (n = 19) and in conditionally healthy individuals (CHI)

ХВГВ

CVHB

F2–3/F0–1

F4/F0–1

F4/F2–3

F0–1/УЗД

F0–1/CHI

F2–3/УЗД

F2–3/CHI

F4/УЗД

F4/CHI

IL-1α

   

↓

  

IL-1β

     

↓

IL-2

     

↓↓

IL-4

   

↓↓

 

↓↓

IL-5

   

↓

  

IL-6

↑

↑↑↑

↑

 

↑

↑↑↑

IL-10

↑↑

↑

  

↑

 

IL-12(p40)

     

↑

IL-12(p70)

 

↓↓

 

↓↓

 

↓↓↓

IL-13

   

↓↓

 

↓

IL-17A

 

↓

 

↓↓

 

↓↓

IL-27

 

↑↑↑

 

↑↑

↑↑

↑↑↑

IFN2α

 

↓

↓

↓

 

↓↓↓

IFNγ

      

TNFα

↑

↑

  

↑

 

sCD40L

 

↓↓

  

↓↓

↓↓↓

CCL2/MCP-1

     

↑

CCL3/MIP-1α

   

↓↓

 

↓

CCL7/MCP-3

   

↓↓

  

CCL11/Eotaxin

   

↑↑

↑

↑↑↑

CCL22/MDC

   

↑

  

CXCL1/GROα

   

↓↓

 

↓↓

CXCL8/IL-8

 

↑

 

↓↓

  

CXCL9/MIG

 

↑↑

 

↑↑↑

↑↑↑

↑↑↑

CXCL10/IP-10

↑↑

↑↑

 

↑↑

↑↑↑

↑↑↑

CX3CL1/Fractalkine

 

↓

 

↓↓

 

↓↓

EGF

 

↓

 

↓↓↓

↓↓

↓↓↓

FGF-2

     

↓

M-CSF

 

↑↑

  

↑↑

↑↑↑

PDGF-AA

 

↓↓

 

↓↓

↓↓

↓↓↓

PDGF-AB/BB

↓

↓↓↓

 

↓↓

↓↓↓

↓↓↓

VEGF-A

   

↓↓

 

↓↓

Примечание. Для межгрупповых сравнений применяли критерий Краскела–Уоллиса. Направление стрелок указывает повышение, либо понижение уровня в первой группе, по сравнению со второй. Отличие с достоверностью P < 0,05 обозначено одной стрелкой, P < 0,01 — двумя, P < 0,0001 — тремя. В таблице отсутствуют цитокины, для которых не обнаружено достоверных отличий по указанному критерию — IL-1RA, IL-7, IL-9, IL-15, IL-17E/IL-25, IL-17F, IL-18, TNFβ, CCL4/MIP-1β, Flt-3L, G-CSF, TGFα.

Note. The Kruskal–Wallis test was used for intergroup comparisons. The direction of the arrows indicates an increase or decrease in the level in the first group compared to the second. The difference with reliability P < 0.05 is indicated by one arrow, P < 0.01 — by two, P < 0.0001 — by three. The table does not include cytokines for which no reliable differences were found according to the specified criterion — IL-1RA, IL-7, IL-9, IL-15, IL-17E/IL-25, IL-17F, IL-18, TNFβ, CCL4/MIP-1β, Flt-3L, G-CSF, TGFα.

 

Таблица 2. Коэффициенты корреляции между концентрациями цитокинов и стадиями фиброза печени при ХВГВ

Table 2. Valuesof the correlation coefficient between cytokine concentrations and the severity of liver fibrosis in chronic hepatitis B

 

r

P

Интерлейкины, интерфероны и факторы некроза опухоли

Interleukins, interferons and tumor necrosis factors

IL-6

0,65

< 0,0001

IL-10

0,30

0,029

IL-12(p70)

–0,44

0,001

IL-27

0,59

< 0,0001

IFN2α

–0,31

0,024

TNFα

0,34

0,014

sCD40L

–0,40

0,003

Хемокины

Chemokines

CXCL8/IL-8

0,29

0,039

CXCL9/MIG

0,40

0,003

CXCL10/IP-10

0,42

0,002

CX3CL1/Fractalkine

–0,29

0,038

Факторы роста

Growth factors

EGF

–0,34

0,012

M-CSF

0,45

0,0007

PDGF-AA

–0,48

0,0002

PDGF-AB/BB

–0,54

< 0,0001

Примечание. В таблице отсутствуют цитокины, для которых не обнаружено достоверных отличий по указанному критерию — IL-1α, IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-12(p40), IL-13, IL-15, IL-17A, IL-17E/IL-25, IL-17F, IL-18, IFNγ, TNFβ, CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/Eotaxin, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, FGF-2, Flt-3L, G-CSF, TGFα, VEGF-A.

Note. The table does not include cytokines for which no reliable differences were found according to the specified criterion — IL-1α, IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-12(p40), IL-13, IL-15, IL-17A, IL-17E/IL-25, IL-17F, IL-18, IFNγ, TNFβ, CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/Eotaxin, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, FGF-2, Flt-3L, G-CSF, TGFα, VEGF-A.

 

Корреляционный анализ содержания цитокинов в периферической крови и стадий фиброза печени выявил положительную связь для TNFα, IL-6, IL-10, IL-27 и отрицательную — для IL-12(p70), IFN2α и sCD40L; для хемокинов положительную — для CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG и CXCL10/IP-10 и отрицательную — для CX3CL1/Fractalkine; для ростовых факторов положительную — для M-CSF и отрицательную — для EGF, PDGF-AA и PDGF-AB/BB. Эти результаты демонстрируют изменение концентрации некоторых цитокинов по мере прогрессирования фиброза печени у пациентов с ХВГВ.

Обсуждение

В результате проделанной работы определены концентрации и проведен последующий анализ широкого спектра цитокинов — интерлейкинов, интерферонов, факторов некроза опухоли, хемокинов и ростовых факторов в плазме крови больных ХВГВ с различными стадиями фиброза печени.

Интерлейкины, интерфероны и факторы некроза опухоли

В настоящем исследовании показано, что в плазме крови пациентов с ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц повышены концентрации IL-6, IL-27 и понижены — sCD40L, IL-12(p70) и IL-17A, при прогрессировании фиброза печени концентрации IL-6 и IL-27 — возрастают, а концентрации IL-12(р70) и sCD40L — снижаются.

IL-6 представляет собой цитокин с широким спектром эффектов, активирующий пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, синтез белков острой фазы, принимающий участие в процессах регенерации, старения и канцерогенеза [74]. Во время воспаления уровень IL-6 может значительно повышаться для индукции синтеза белков острой фазы в печени [30, 64, 68]. В нашем исследовании показано, что концентрация цитокина IL-6 в плазме крови пациентов с ХВГВ при начальных стадиях фиброза печени не отличается от показателей условно здоровых лиц, а у больных с циррозом печени достоверно выше, чем у здоровых доноров и пациентов со стадиями фиброза F0–1. Более того, установлена положительная корреляция высокой степени достоверности между концентрацией IL-6 и стадией фиброза печени у пациентов с ХВГВ, что может отражать смещение процессов от специфической противовирусной защиты в сторону воспалительных реакций, инициированных поврежденными и погибшими клетками, появляющимися вследствие нарушения структуры и функции печени в процессе формирования фиброза. Полученные результаты согласуются с данными литературы, где отмечено, что экспрессия IL-6 коррелирует со степенью повреждения печени, а его уровень в плазме крови наиболее значительно увеличивается у пациентов с циррозом печени [47, 61, 79]. Кроме того, Buonomo E.L. и соавт. обнаружили, что на ранних стадиях заболеваний печени локальный уровень IL-6 может быть даже снижен [26].

Такую же зависимость от стадии фиброза печени при ХВГВ продемонстрировал цитокин IL-27. У пациентов при всех стадиях фиброза выявлена его повышенная концентрация по сравнению с группой условно здоровых лиц. Гетеродимерный цитокин IL-27 состоит из двух субъединиц, IL 27p28 и EBI3 [55]. Он синтезируется антигенпредставляющими клетками, в частности макрофагами, В-клетками и дендритными клетками. IL-27 взаимодействует с собственным специфическим гетеродимерным рецептором IL-27R, состоящим из субъединиц WSX-1 и гликопротеина gp130, последний также входит в состав гетеродимерного рецептора для IL-6, благодаря чему два этих цитокина имеют пересекающиеся функции и относятся к одной группе (суперсемейство IL-6) [43]. Основной провоспалительный эффект IL-27 связан с активацией индукции интерферонов всех трех типов в ответ на активацию Toll-подобных рецепторов, а также с тем, что его влияние на клетки-мишени во многом подобно влиянию интерферона [23, 35]. Предположительно, подобное перекрытие функций позволяет иммунной системе осуществлять эффективную противовирусную защиту в случае ингибирования IFN-зависимых механизмов под влиянием вируса [49]. Второй значительный провоспалительный эффект IL-27 чаще проявляется на поздней стадии инфекции и при хронических заболеваниях и связан с поддерживающим влиянием IL-27, выделенного В-клетками, на вирусспецифические CD4-клетки, особенно на T-фолликулярные хелперы [14, 20, 58]. Этот механизм связан с возможным нарастанием гуморального ответа, в ущерб клеточному [13]. В обследованной группе пациентов с ХВГВ концентрации IFN2α и IFNγ значительно ниже, чем у здоровых доноров, а концентрации IL-27, достоверно выше при всех стадиях фиброза печени. Это может быть связано как с нарушением работы интерферон-зависимых механизмов иммунной защиты и развитием компенсаторных реакций с участием IL-27, так и смещения иммунной защиты в сторону гуморального иммунного ответа в случае длительного течения ХВГВ.

Противовоспалительные эффекты IL-27 связаны с его воздействием на регуляторные Т-лимфоциты, однако это влияние неоднородно — с одной стороны их активность может ингибироваться посредством активации механизмов STAT1 и STAT3, с другой стороны возможна активация Т-регуляторных клеток 1-го типа, производящих противовоспалительный цитокин IL-10 [52]. Поскольку для IL-10 не показано достоверных отличий от значений условно здоровых лиц, можно предположить преобладание ингибирующего влияния IL-27 на активность регуляторных Т-клеток при ХВГВ.

Цитокин IL-12 является гликопротеином, состоящим из двух субъединиц. Биологическую активность имеют полная молекула IL-12(р70) и субъединица IL-12(р40), которая способна связываться с рецептором без его активации, то есть возможно имеет ингибирующий эффект [36]. Для молекулы IL-12(р70) установлено, что она является ключевым цитокином в развитии лимфоцитов Th1-типа, а следовательно — клеточных вариантов иммунного ответа [24]. В нашем исследовании показано снижение концентрации IL-12(р70) при нарастании стадии фиброза печени у пациентов с ХВГВ, что подтверждается наличием достоверной отрицательной корреляции между этими параметрами. Кроме того, концентрации этого цитокина в группах с фиброзом F0–1 и F4 достоверно ниже, чем в контрольной. Для IL-12(р40) не выявлено достоверных отличий от значений в контрольной группе, но обнаружена слабая положительная корреляция с развитием фиброза. Эти данные могут свидетельствовать о возможном угнетении под действием ВГВ защитных механизмов связанных с IL-12, среди которых наиболее вероятным является цитотоксический клеточный иммунный ответ — наиболее эффективный при вирусной инфекции.

sCD40L — это растворимая форма костимулирующей молекулы CD40L, экспрессирующейся на многих иммунных клетках, в первую очередь на активированных Т-лимфоцитах [46]. С помощью CD40L эти клетки через молекулу CD40 способны передавать активационный костимулирующий сигнал как антигенпрезентирующим клеткам, так и В-лимфоцитам, способствуя их созреванию [45]. Также CD40L на различных иммунных клетках и тромбоцитах способна индуцировать экспрессию молекул адгезии, цитокина IL-8 и хемокина CCL2/MCP-1 в клетках эндотелия. Растворимая форма CD40L образуется совместно с мембранной формой, но не имеет такого активирующего воздействия. Это может указывать на ингибирующее влияние sCD40L на клетки, несущие CD40 и на участие sCD40L в формировании петли отрицательной обратной связи, предотвращающей излишнюю активацию, вызываемую молекулой CD40L [37]. Понижение концентрации sCD40L у пациентов с ХВГВ по сравнению с условно здоровыми лицами и отрицательная корреляция его концентрации с развитием фиброза печени может свидетельствовать о снижении активности костимулирующих процессов, основанных на взаимодействии молекул CD40-CD40L в ходе развития фиброза печени, опосредованного ХВГВ.

Хемокины

В настоящем исследовании показано, что в плазме крови пациентов с ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц повышены концентрации CCL11/Eotaxin, CXCL9/MIG и CXCL10/IP-10, при прогрессировании фиброза печени концентрации CCL11/Eotaxin, CXCL9/MIG и CXCL10/IP-10 — возрастают, а концентрация CX3CL1/Fractalkine — снижается.

CCL11/Eotaxin — хемокин из семейства СС-хемокинов, отличающийся способностью активировать хемотаксис эозинофилов посредством связывания с хемокиновыми рецепторами CCR2, CCR3 и CCR5, с наибольшим сродством к CCR3. Согласно современным исследованиям, этот хемокин может быть синтезирован широким спектром клеток, к которым относятся эндотелиальные и эпителиальные клетки, Т- и В-клетки, эозинофилы, фибробласты и макрофаги. При этом CCL11/Eotaxin способен воздействовать на любые клетки, несущие рецептор CCR3, особенно на активированные Т-клетки, в которых помимо активации хемотаксиса, он в присутствии IL-2 и IL-4 способен увеличивать экспрессию молекул адгезии [39]. Синтез CCL11/Eotaxin также может быть активирован цитокинами Th2-клеток — IL-4, IL-10, IL-13 [73]. Для этих цитокинов не обнаружено достоверно повышенных концентраций в группе пациентов по сравнению с группой условно здоровых лиц, что может указывать на иной путь увеличения экспрессии CCL11/Eotaxin у пациентов с ХВГВ. В экспериментах с культурой ЗКП и на мышиных моделях, было показано, что CCL11/Eotaxin является одним из ключевых факторов перехода ЗКП в форму миофибробластов, а среди индукторов его экспрессии в печени, присутствуют TGF-β и PDGF [41]. Однако в нашем исследовании концентрации CCL11/Eotaxin не продемонстрировали достоверной корреляции с прогрессированием фиброза, но были повышены по сравнению с группой условно здоровых лиц.

Хемокины CXCL9/MIG и CXCL10/IP-10 относятся к группе CXC-хемокинов, взаимодействующие с общим рецептором CXCR3, синтез которых индуцируют интерфероны [25]. Эти белки индуцируют хемотаксис цитотоксических и хелперных Т-лимфоцитов, естественных киллеров (NK), NKT-клеток, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток, участвуют в поляризации хелперных Т-лимфоцитов в тип Th1 и влияют на адгезию лимфоцитов к эндотелиальным клеткам, то есть способствуют инфильтрации лейкоцитов в пораженную ткань [15, 32, 67]. Для CXCL9/MIG главным индуктором выступает IFNγ, в то время как на синтез CXCL10/IP-10 также влияют интерфероны I типа [65, 72]. В обследованной группе концентрации CXCL9/MIG и CXCL10/IP-10 повышены по сравнению с группой условно здоровых лиц, однако концентрации цитокинов IFN2α и IFNγ не показали подобного повышения. Мы наблюдали подобную картину ранее при исследовании пациентов с ХВГВ и начальными стадиями фиброза печени [2]. Наблюдаемое нарушение взаимосвязи экспрессии интерферонов и индуцируемых ими хемокинов может объясняться тем, что синтез интерферонов первого типа, к которым относится IFN2α, происходит в значительной степени локально в ткани печени, инфицированной ВГВ, в то время как хемокины CXCL9/MIG и CXCL10/IP-10 выходят в кровоток, создавая там градиент концентрации для привлечения различных лейкоцитов в очаг инфицирования. При этом, низкий уровень IFNγ, возможно, является одной из причин хронизации острого гепатита В и затем сохраняется при ХВГВ [62]. Недостаток IFNγ, одного из ключевых цитокинов противовирусного ответа, может сопровождаться развитием альтернативных путей противовирусной активации, к которым относится, например, синтез большого количества IL-27, чье действие сходно с действием интерферонов и описано выше. Результатом такой компенсации будет возможное наличие высоких концентраций CXCL9/MIG и CXCL10/IP-10 на фоне низкого содержания IFNγ.

Хемокин CX3CL1/Fractalkine состоит из нескольких доменов и в настоящее время известен в двух формах. Растворимый фракталкин является сильным хемоаттрактантом для Т-клеток и моноцитов, а связанный с мембраной клеток — фактором адгезии лейкоцитов и эндотелиальных клеток. Он экспрессируется различными клетками, в том числе и эндотелиальными, а значит в печени может синтезироваться холангиоцитами. По некоторым данным этот хемокин участвует во взаимодействии холангиоцитов и моноцитов и способствует пополнению пула моноцитарных макрофагов в печени [21]. При повреждениях ткани печени синтез CX3CL1/Fractalkine активируется цитокинами IL-1β, TNFα и TGF-β. В свою очередь, растворимый CX3CL1/Fractalkine активирует экспрессию CX3CR1 и других активирующих молекул, которые способствуют превращению ЗКП в миофибробласты [29]. При этом дефицит экспрессии CX3CR1 приводит к снижению экспрессии и противовоспалительных факторов — IL-10 и аргиназы-1 [16]. В ходе текущего исследования у пациентов с ХВГВ выявлена отрицательная корреляция концентрации CX3CL1/Fractalkine и стадии фиброза печени, его концентрация ниже концентрации у условно здоровых лиц, что подтверждают полученные нами ранее результаты [17].

Ростовые факторы

В настоящем исследовании показано, что в плазме крови пациентов с ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц повышена концентрация M-CSF и понижены — EGF, PDGF-AA, PDGF-AA/BB и VEGF-A, при прогрессировании фиброза печени концентрация M-CSF — возрастает, а концентрации EGF, PDGF-AA и PDGF-AA/BB — снижаются.

EGF — один из важнейших ростовых факторов, не только регулирующий рост и пролиферацию клеток, но также влияющий на степень их жизнеспособности, миграцию и специфическую дифференцировку. При этом он является членом большого семейства EGF, в котором присутствуют и другие медиаторы со сходным либо отличающимся от EGF эффектом воздействия, как например TGF-α и способные взаимодействовать с рецептором EGFR [28, 60]. Активный синтез EGF описан для тканей, участвующих в регенерации и поддержании целостности слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта [31, 34, 42, 76]. В процессах регенерации тканей печени и формировании фиброза важны такие эффекты EGF, как: активация миграции эпителиальных клеток и фибробластов к местам повреждения ткани; стимуляция заживления ран путем индукции активации и пролиферации миофибробластов; стимуляция реэпителизации и ангиогенеза; влияние на пролиферацию гепатоцитов [27, 53]. Сложность и многообразие эффектов EGF также обусловлено способностью активированного рецептора EGFR взаимодействовать с другими рецепторными комплексами, например, с PDGFR-β [22]. В группе обследованных пациентов, значения концентраций EGF достоверно ниже, чем в группе контрольных доноров, а также есть отрицательная корреляция с нарастанием стадии фиброза печени, при этом концентрации фактора TGFα у пациентов не отличается от показателей контрольной группы. Эти данные могут свидетельствовать о повышенном ингибировании EGF, выходящего из поврежденной печени в кровоток, либо, возможно, о перекрестном ингибировании EGF и PDGF в самой ткани печени.

M-CSF — это макрофагальный ростовой фактор, который индуцирует дифференцировку гемопоэтических стволовых клеток в макрофаги или другие родственные типы клеток. Известно, что нейтрализация рецептора M-CSF у мышей приводит к обеднению популяций резидентных макрофагов во всем организме, в том числе и клеток Купфера в печени [66]. Это может указывать на то, что в печени M-CSF выступает фактором поддержания постоянства популяции этих клеток. При различных повреждениях печени, в том числе при вирусных гепатитах В и С отмечается повышение его уровня [1, 59, 70, 75, 78], такие же данные получены в текущем исследовании. Также обнаружена положительная корреляция высокой степени достоверности между концентрацией M-CSF и стадией фиброза у пациентов. При ХВГВ такое повышение может быть связано с необходимостью восполнять истощающийся по мере разрушения печени пул клеток Купфера в ходе развития заболевания.

PDGF — это фактор роста тромбоцитов, который влияет на рост и пролиферацию различных клеток, в том числе фибробластов. Он может состоять из двух субъединиц A (PDGF-AA), двух субъединиц B (PDGF-BB) или по одной каждой из них (PDGF-AB) [12]. PDGF способен индуцировать хемотаксис, пролиферацию и активацию фибробластов в случае повреждения ткани и ускорять образование внеклеточного матрикса и коллагена [56]. В процессе формирования фиброза печени высокая концентрация PDGF является одним из наиболее значимых факторов перехода ЗКП в активированную форму. При этом PDGF-BB показал наибольший среди прочих типов этого фактора эффект в эксперименте с клетками in vitro, наиболее эффективно увеличивая концентрацию мРНК для всех факторов активации внутри ЗКП, однако при этом их экспрессия увеличивалась не так значительно. Этот факт может свидетельствовать о необходимости дополнительных активационных сигналов, кроме воздействия PDGF-BB, для реализации его активирующего потенциала [19, 40]. В нашем исследовании форма АА и совместно определяемые формы АB и ВВ этого фактора продемонстрировали достоверное снижение концентрации при прогрессировании фиброза печени.

VEGF-A – это димерный гликопротеин, член семейства VEGF и считающийся наиболее значимым фактором роста кровеносных сосудов. При этом механизмы активации ангиогенеза в настоящий момент изучены не до конца, но основным активатором этого процесса у взрослых считается гипоксия тканей. Влияние VEGF-A среди других белков семейства наиболее разнообразно. Помимо активации миграции и пролиферации эндотелиальных клеток, он также стимулирует миграцию моноцитов, влияет на проницаемость сосудов и активность некоторых интегринов, а также участвует в активации матриксных металлопротеаз [51, 71]. Все это указывает на возможную роль данного цитокина в процессе формирования фиброза печени не только в качестве ангиогенного фактора, но и в качестве хемоаттрактанта для моноцитов, а также прямого участника процессов накопления и расщепления коллагена. В текущем исследовании концентрации VEGF-A в плазме крови пациентов с ХВГВ достоверно ниже, чем в контрольной группе. Это может объясняться высокой активностью ингибирования факторов сосудистого роста в кровотоке при их усиленном синтезе в поврежденном органе, для достижения высокого уровня локализации ангиогенеза.

Заключение

В случае поражения печени при ХВГВ, в ее ткани формируются сложные комплексы клеточных взаимодействий, обусловленные в том числе значительным количеством различных гуморальных регулирующих факторов, к которым относятся такие группы цитокинов, как интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли, хемокины и ростовые факторы. Они участвуют в патогенезе ХВГВ и развитии фиброза печени, а их анализ может помочь в оценке интенсивности этих процессов. В настоящем исследовании проведен анализ широкого спектра цитокинов в плазме крови больных ХВГВ на разных стадиях фиброза печени, а также поиск корреляционных взаимосвязей между ними. У больных ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц обнаружены достоверно повышенные концентрации цитокинов IL-6, IL-27, CCL11/Eotaxin, CXCL9/MIG, CXCL-10/IP-10 и M-CSF. У больных ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц обнаружены пониженные концентрации цитокинов IL-2, IL-4, IL-12(p70), IL-13, IL-17A, IFN2α, sCD40L, CCL3/MIP-1α, CCL7/MCP-3, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CX3CL1/Fractalkine, EGF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB и VEGF-A. Выявлены достоверные различия в группах пациентов с различными стадиями фиброза печени в содержании цитокинов IL-6, IL-10, IL-12(p70), IL-27, sCD40L, CXCL9/MIG, CXCL-10/IP-10, M-CSF, PDGF-AA и PDGF-AB/BB. Корреляционный анализ выявил положительную связь между тяжестью фиброза печени и содержанием цитокинов IL-6, IL-27, TNFα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, а также M-CSF и отрицательную — между тяжестью фиброза печени и содержанием цитокинов IL-12(p70), IFN2α, sCD40L, CX3CL1/Fractalkine, EGF, PDGF-AA и PDGF-AB/BB. Таким образом, была проведена оценка широкого спектра цитокинов в плазме крови больных ХВГВ и выявлены факторы, вовлеченные в иммунопатогенез ХВГВ, в том числе, значимые для формирования фиброза печени.

×

About the authors

Oleg K. Batsunov

St. Petersburg Pasteur Institute; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: batsunov@gmail.com

Junior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology, Senior Laboratory Assistant, Department of Immunology

Россия, 197101, St. Petersburg, Mira str., 14; St. Petersburg

N. A. Arsentieva

St. Petersburg Pasteur Institute; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: batsunov@gmail.com

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology, Associate Professor, Department of Immunology

Россия, St. Petersburg; St. Petersburg

N. E. Liubimova

St. Petersburg Pasteur Institute

Email: batsunov@gmail.com

Infectiologist, Department of Epidemiology

Россия, St. Petersburg

D. T. Duong

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: batsunov@gmail.com

infectious disease doctor of the Department of epidemiology

Россия, St. Petersburg

V. V. Basina

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: batsunov@gmail.com

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Infectious Diseases Adults and Epidemiology

Россия, Saint-Petersburg

E. V. Esaulenko

St. Petersburg Pasteur Institute; St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: batsunov@gmail.com

DSc (Medicine), Professor, Head of the Viral Hepatitis Laboratory, Head of the Department of Infectious Diseases Adults and Epidemiology

Россия, St. Petersburg; St. Petersburg

A. A. Totolian

St. Petersburg Pasteur Institute; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: batsunov@gmail.com

RAS Full Member, DSc (Medicine), Professor, Director, Head of the Department of Immunology

Россия, St. Petersburg; St. Petersburg

References

  1. Арсентьева Н. А., Бацунов О. К., Любимова Н. Е., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А. Профиль цитокинов плазмы крови больных хроническим вирусным гепатитом С // Медицинская иммунология. 2024. Т. 26, № 6. С. 1235–1248. [Arsentieva N.A., Batsunov O.K., Lyubimova N.E., Basina V.V., Esaulenko E.V., Totolian A.A. Cytokine profiling of plasma in patients with viral hepatitis C. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2024, vol. 26, no. 6, pp. 1235–1248. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-CPO-3117
  2. Бацунов О.К., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Эсауленко Е.В., Семенов А.В., Тотолян А.А. Содержание некоторых цитокинов и хемокинов в крови пациентов с хроническим гепатитом В на ранних стадиях фиброза печени // Медицинская иммунология. 2020. Т. 22, № 6. С. 291–300. [Batsunov O.K., Arsentieva N.A., Lyubimova N.E., Esaulenko E.V., Semenov A.V., Totolian A.A. Content of certain cytokines and chemokines in blood ofpatients with chronic hepatitis B in the early stages of liver fibrosis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2020, vol. 22, no. 2, pp. 291–300. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-COC-1964
  3. Всемирная организация здравоохранения. Гепатит B. [World Health Organization. Hepatitis B. (In Russ.)] URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b
  4. Ефремова Н.А., Грешнякова В.А., Горячева Л.Г., Современные представления о патогенетических механизмах фиброза печени // Журнал инфектологии. 2023. Т. 15, № 1. С. 16–24. [Efremova N.A., Greshnyakova V.A., Goryacheva L.G. Modern concepts on pathogenetic mechanisms of liver fibrosis. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2023, vol. 15, no. 1, pp. 16–24. (In Russ.)] doi: 10.22625/2072-6732-2023-15-1-16-24
  5. Ивкова А.Н., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Фиброз печени: от теории к практике // Лечебное дело. 2003. № 1. С. 60–70. [Ivkova A.N., Nikitin I.G., Storojakov G.I. Liver fibrosis: from theory to practice. Lechebnoe delo = Lechebnoe delo, 2003, no. 1, pp. 60–70. (In Russ.)]
  6. Острый и хронический вирусный гепатит в России. [Acute and chronic viral hepatitis in Russia. (In Russ.)] URL: https://tass.ru/infographics/9925
  7. Семенов А.В., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Тюленев С.В., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А. Роль цитокинов и хемокинов в лабораторной диагностике хронического вирусного гепатита С // Клиническая лабораторная диагностика. 2015. Т. 60, № 8. С. 45–51. [Semenov A.V., Arsentieva N.A., Lubimova N.E., Tulienev S.V., Basina V.V., Esaulenko E.V., Totolyan A.A. The role of cytokines and hemokines in laboratory diagnostic of chronic viral hepatitis C. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics, 2015, vol. 60, no. 8, pp. 45–51. (In Russ.)]
  8. Эсауленко Е.В., Басина В.В., Новак К.Е., Иброхимова А.Д., Прийма Е.Н., Скворода В.В. Хронические вирусные гепатиты: осложнения и исходы. СПб.: Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, 2024. 60 с. [Esaulenko E.V., Basina V.V., Novak K.E., Ibrohimova A.D., Priyma E.N., Skvoroda V.V. Chronic viral hepatitis: complications and outcomes. St. Petersburg: Saint Petersburg State Pediatric Medical University, 2024. 60 p. (In Russ.)]
  9. Эсауленко Е.В., Лялина Л.В., Останкова Ю.В., Трифонова Г.Ф., Беляков Н.А., Иброхимова А.Д., Скворода В.В., Зоткин Н.Н., Кузин С.Н., Клушкина В.В., Кудрявцева Е.Н, Корабельникова М.И. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. СПб.: ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, 2024. 196 с. [Esaulenko E.V., Lyalina L.V., Ostankova U.V., Trifonova G.F., Belyakov N.A., Ibrohimova A.D., Skvoroda V.V., Zotkin N.N., Kuzin S.N., Klushkina V.V., Kudryavtseva E.N., Korabelnikova M.I. Viral hepatitis in the Russian Federation. St. Petersburg: St. Petersburg Pasteur Institute, 2024. 196 p. (In Russ.)]
  10. Эсауленко Е.В., Лялина Л.В., Семенов А.В., Трифонова Г.Ф., Бушманова А.Д., Скворода В.В., Иванова Н.В., Чуланов В.П., Пименов Н.Н., Комарова С.В. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: Аналитический обзор, 11 выпуск. СПб.: ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, 2018. 112 с. [Esaulenko E.V., Lyalina L.V., Semenov A.V., Trifonova G.F., Bushmanova A.D., Skvoroda V.V., Ivanova N.V., Chulanov V.P., Pimenov N.N., Komarova S.V. Viral hepatitis in the Russian Federation: Analytical review, iss. 11. St. Petersburg: St. Petersburg Pasteur Institute, 2018. 112 p. (In Russ.)]
  11. Эсауленко Е.В., Новак К.Е., Дземова А.А., Лялина Л.В., Цинзерлинг В.А., Федуняк И.П. Вирусные циррозы печени: клинический профиль современного пациента, танатогенез и патоморфология // Инфекционные болезни. 2023. Т. 21, № 1. С. 70–79. [Esaulenko E.V., Novak K.E., Dzemova A.A., Lyalina L.V., Tsinzerling V.A., Fedunyak I.P. Virus-related liver cirrhosis: clinical profile of a patient, thanatogenesis, and pathomorphology. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases, 2023, vol. 21, no. 1, pp. 70–79. (In Russ.)] doi: 10.20953/1729-9225-2023-1-70-78
  12. Alvarez R.H., Kantarjian H.M., Cortes J.E. Biology of platelet-derived growth factor and its involvement in disease. Mayo Clin. Proc., 2006, vol. 81, no. 9, pp. 1241–1257. doi: 10.4065/81.9.1241
  13. Amsden H., Kourko O., Roth M., Gee K. Antiviral Activities of Interleukin-27: A Partner for Interferons? Front. Immunol., 2022, vol. 13: 902853. doi: 10.3389/fimmu.2022.902853
  14. Andres-Martin F., James C., Catalfamo M. IL-27 expression regulation and its effects on adaptive immunity against viruses. Front. Immunol., 2024, vol. 15: 1395921. doi: 10.3389/fimmu.2024.1395921
  15. Angiolillo A.L., Sgadari C., Taub D.D., Liao F., Farber J.M., Maheshwari S., Kleinman H.K., Reaman G.H., Tosato G. Human interferon-inducible protein 10 is a potent inhibitor of angiogenesis in vivo. J. Exp. Med., 1995, vol. 182, no. 1, pp. 155–162. doi: 10.1084/jem.182.1.155
  16. Aoyama T., Inokuchi S., Brenner D.A., Seki E. CX3CL1-CX3CR1 interaction prevents carbon tetrachloride-induced liver inflammation and fibrosis in mice. Hepatology, 2010, vol. 52, no. 4, pp. 1390–1400. doi: 10.1002/hep.23795
  17. Arsentieva N.A., Korobova Z.R., Batsunov O.K., Lyubimova N.E., Basina V.V., Esaulenko E.V., Totolian A.A. CX3CL1/Fractalkine: A Potential Biomarker for Liver Fibrosis in Chronic HBV Infection. Curr. Issues. Mol. Biol., 2024, vol. 46, no. 9, pp. 9948–9957. doi: 10.3390/cimb46090593
  18. Asrani S.K., Devarbhavi H., Eaton J., Kamath P.S. Burden of liver diseases in the world. J. Hepatol., 2019, vol. 70, no. 1, pp. 151–171. doi: 10.1016/j.jhep.2018.09.014
  19. Bai Q., An J., Wu X., Wu X., You H., Ma H., Liu T., Gao N., Jia J. HBV promotes the proliferation of hepatic stellate cells via the PDGF-B/PDGFR-β signaling pathway in vitro. Int. J. Mol. Med., 2012, vol. 30, no. 6, pp. 1443–1450. doi: 10.3892/ijmm.2012.1148
  20. Batten M., Ramamoorthi N., Kljavin N.M., Ma C.S., Cox J.H., Dengler H.S., Danilenko D.M., Caplazi P., Wong M., Fulcher D.A., Cook M.C., King C., Tangye S.G., de Sauvage F.J., Ghilardi N. IL-27 supports germinal center function by enhancing IL-21 production and the function of T follicular helper cells. J. Exp. Med., 2010, vol. 207, no. 13, pp. 2895–2906. doi: 10.1084/jem.20100064
  21. Bazan J.F., Bacon K.B., Hardiman G., Wang W., Soo K., Rossi D., Greaves D.R., Zlotnik A., Schall T.J. A new class of membrane-bound chemokine with a CX3C motif. Nature, 1997, vol. 385, no. 6617, pp. 640–644. doi: 10.1038/385640a0
  22. Berlanga-Acosta J., Gavilondo-Cowley J., López-Saura P., González-López T., Castro-Santana M.D., López-Mola E., Guillén-Nieto G., Herrera-Martinez L. Epidermal growth factor in clinical practice — a review of its biological actions, clinical indications and safety implications. Int. Wound J., 2009, vol. 6, no. 5, pp. 331–346. doi: 10.1111/j.1742-481X.2009.00622.x
  23. Bender H., Wiesinger M.Y., Nordhoff C., Schoenherr C., Haan C., Ludwig S., Weiskirchen R., Kato N., Heinrich P.C., Haan S. Interleukin-27 Displays Interferon-Gamma-Like Functions in Human Hepatoma Cells and Hepatocytes. Hepatology, 2009, vol. 50, no. 2, pp. 585–591. doi: 10.1002/hep.22988
  24. Boersma B., Poinot H., Pommier A. Stimulating the Antitumor Immune Response Using Immunocytokines: A Preclinical and Clinical Overview. Pharmaceutics, 2024, vol. 16, no. 8: 974. doi: 10.3390/pharmaceutics16080974
  25. Booth V., Keizer D.W., Kamphuis M.B., Clark-Lewis I., Sykes B.D. The CXCR3 binding chemokine IP-10/CXCL10: structure and receptor interactions. Biochemistry, 2002, vol. 41, no. 33, pp. 10418–10425. doi: 10.1021/bi026020q
  26. Buonomo E.L., Mei S., Guinn S.R., Leo I.R., Peluso M.J., Nolan M.A., Schildberg F.A., Zhao L., Lian C., Xu S., Misdraji J., Kharchenko P.V., Sharpe A.H. Liver stromal cells restrict macrophage maturation and stromal IL-6 limits the differentiation of cirrhosis-linked macrophages. J. Hepatol., 2022, vol. 76, no. 5, pp. 1127–1137. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.036
  27. Cao S., Pan Y., Tang J., Terker A.S., Arroyo Ornelas J.P., Jin G.N., Wang Y., Niu A., Fan X., Wang S., Harris R.C., Zhang M.Z. EGFR-mediated activation of adipose tissue macrophages promotes obesity and insulin resistance. Nat. Commun., 2022, vol. 13, no. 1: 4684. doi: 10.1038/s41467-022-32348-3
  28. Chen J., Zeng F., Forrester S.J., Eguchi S., Zhang M.Z., Harris R.C. Expression and Function of the Epidermal Growth Factor Receptor in Physiology and Disease. Physiol. Rev., 2016, vol. 96, no. 3, pp. 1025–1069. doi: 10.1152/physrev.00030.2015
  29. Chen X., Yang Y., Sun S., Liu Q., Yang Y., Jiang L. CX3C chemokine: Hallmarks of fibrosis and ageing. Pharmacol. Res., 2024, no. 208: 107348. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107348
  30. Del Giudice M., Gangestad S.W. Rethinking. IL-6 and CRP: why they are more than inflammatory biomarkers, and why it matters. Brain Behav. Immun., 2018, vol. 70, pp. 61–75. doi: 10.1016/j.bbi.2018.02.013
  31. Dembiński A., Warzecha Z., Konturek P.C., Ceranowicz P., Stachura J., Tomaszewska R., Konturek S.J. Epidermal growth factor accelerates pancreatic recovery after caerulein-induced pancreatitis. Eur. J. Pharmacol., 2000, vol. 398, no. 1, pp. 159–168. doi: 10.1016/s0014-2999(00)00301-0
  32. Dufour J.H., Dziejman M., Liu M.T., Leung J.H., Lane T.E., Luster A.D. IFN-gamma-inducible protein 10 (IP-10; CXCL10)-deficient mice reveal a role for IP-10 in effector T cell generation and trafficking. J. Immunol., 2002, vol. 168, no. 7, pp. 3195–3204. doi: 10.4049/jimmunol.168.7.3195
  33. Elpek G.O. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of liver fibrosis: an update. World J. Gastroenterol., 2014, vol. 20, no. 23, pp. 7260–7276. doi: 10.3748/wjg.v20.i23.7260
  34. Girdler N.M., McGurk M., Aqual S., Prince M. The effect of epidermal growth factor mouthwash on cytotoxic-induced oral ulceration. A phase I clinical trial. Am. J. Clin. Oncol., 1995, vol. 18, no. 5, pp. 403–406. doi: 10.1097/00000421-199510000-00009
  35. Guzzo C., Jung M., Graveline A., Banfield B.W., Gee K. IL-27 Increases BST-2 Expression in Human Monocytes and T Cells Independently of Type I IFN. Sci. Rep., 2012, vol. 2: 974. doi: 10.1038/srep00974
  36. Gubler U., Chua A.O., Schoenhaut D.S., Dwyer C.M., McComas W., Motyka R., Nabavi N., Wolitzky A.G., Quinn P.M., Familletti P.C. Coexpression of Two Distinct Genes Is Required to Generate Secreted Bioactive Cytotoxic Lymphocyte Maturation Factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, vol. 88, no. 10, pp. 4143–4147. doi: 10.1073/pnas.88.10.4143
  37. Hassan G.S., Salti S., Mourad W. Novel Functions of Integrins as Receptors of CD154: Their Role in Inflammation and Apoptosis. Cells, 2022, vol. 11, no. 11: 1747. doi: 10.3390/cells11111747
  38. Iredale J.P. Models of liver fibrosis: Exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ. J. Clin. Investig., 2007, vol. 117, no. 3, pp. 539–548. doi: 10.1172/JCI30542
  39. Kindstedt E., Holm C.K., Sulniute R., Martinez-Carrasco I., Lundmark R., Lundberg P. CCL11, a novel mediator of inflammatory bone resorption. Sci. Rep., 2017, vol. 7, no. 1: 5334. doi: 10.1038/s41598-017-05654-w
  40. Kocabayoglu P., Lade A., Lee Y.A., Dragomir A.C., Sun X., Fiel M.I., Thung S., Aloman C., Soriano P., Hoshida Y., Friedman S.L. β-PDGF receptor expressed by hepatic stellate cells regulates fibrosis in murine liver injury, but not carcinogenesis. J. Hepatol., 2015, vol. 63, no. 1, pp. 141–147. doi: 10.1016/j.jhep.2015.01.03
  41. Kong M., Dong W., Kang A., Kuai Y., Xu T., Fan Z., Shi L., Sun D., Lu Y., Li Z., Xu Y. Regulatory role and translational potential of CCL11 in liver fibrosis. Hepatology, 2023, vol. 78, no. 1, pp. 120–135. doi: 10.1097/HEP.0000000000000287
  42. Konturek J.W., Brzozowski T., Konturek S.J. Epidermal growth factor in protection, repair, and healing of gastroduodenal mucosa. J. Clin. Gastroenterol., 1991, vol. 13, no. 1, pp. 88–97. doi: 10.1097/00004836-199112001-00015
  43. Kourko O., Seaver K., Odoardi N., Basta S., Gee K. IL-27, IL-30, and IL-35: A Cytokine Triumvirate in Cancer. Front. Oncol., 2019, vol. 9: 969. doi: 10.3389/fonc.2019.00969
  44. Krenkel O., Tacke F. Liver macrophages in tissue homeostasis and disease. Nat. Rev. Immunol., 2017, vol. 17, no. 5, pp. 306–321. doi: 10.1038/nri.2017.11
  45. Lederman S., Yellin M.J., Cleary A.M., Pernis A., Inghirami G., Cohn L.E., Covey L.R., Lee J.J., Rothman P., Chess L. T-BAM/CD40-L on helper T lymphocytes augments lymphokine-induced B cell Ig isotype switch recombination and rescues B cells from programmed cell death. J. Immunol., 1994, vol. 152, no. 5, pp. 2163–2171. doi: 10.4049/jimmunol.152.5.2163
  46. Lederman S., Yellin M.J., Krichevsky A., Belko J., Lee J.J., Chess L. Identification of a novel surface protein on activated CD4+ T cells that induces contact-dependent B cell differentiation (help). J. Exp. Med., 1992, vol. 175, no. 4, pp. 1091–1101. doi: 10.1084/jem.175.4.1091
  47. Lee F.Y., Lu R.H., Tsai Y.T., Lin H.C., Hou M.C., Li C.P., Liao T.M., Lin L.F., Wang S.S., Lee S.D. Plasma interleukin-6 levels in patients with cirrhosis. Relationship to endotoxemia, tumor necrosis factor-alpha, and hyperdynamic circulation. Scand. J. Gastroenterol., 1996, vol. 31, no. 5, pp. 500–505. doi: 10.3109/00365529609006772
  48. Li M.H., Lu Y., Zhang L., Wang X.Y., Ran C.P., Hao H.X., Zhang D., Qu X.J., Shen G., Wu S.L., Cao W.H., Qi T.L., Liu R.Y., Hu L.P., Chang M., Hua W.H., Liu S.A., Wan G., Xie Y. Association of Cytokines with Alanine Aminotransferase, Hepatitis B Virus Surface Antigen and Hepatitis B Envelope Antigen Levels in Chronic Hepatitis B. Chin. Med. J. (Engl), 2018, vol. 131, no. 15, pp. 1813–1818. doi: 10.4103/0366-6999.237394
  49. Liu L., Cao Z., Chen J., Li R., Cao Y., Zhu C., Wu K., Wu J., Liu F., Zhu Y. Influenza a Virus Induces Interleukin-27 Through Cyclooxygenase-2 and Protein Kinase a Signaling. J. Biol. Chem., 2012, vol. 287, no. 15, pp. 11899–11910. doi: 10.1074/jbc.M111.308064
  50. Llovet, J.M., Zucman-Rossi, J., Pikarsky, E., Sangro, B., Schwartz, M., Sherman, M., Gores, G. Hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Dis. Primers, 2016, vol. 2, pp. 16–18. doi: 10.1038/nrdp.2016.18
  51. Mackenzie F., Ruhrberg C. Diverse roles for VEGF-A in the nervous system. Development, 2012, vol. 139, no. 8, pp. 1371–1380. doi: 10.1242/dev.072348
  52. Murugaiyan G., Mittal A., Lopez-Diego R., Maier L.M., Anderson D.E., Weiner H.L. IL-27 is a key regulator of IL-10 and IL-17 production by human CD4+ T cells. J. Immunol., 2009, vol. 183, no. 4, pp. 2435–2443. doi: 10.4049/jimmunol.0900568
  53. Orofiamma L.A., Vural D., Antonescu C.N. Control of cell metabolism by the epidermal growth factor receptor. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res., 2022, vol. 1869, no. 12: 119359. doi: 10.1016/j.bbamcr.2022.119359
  54. Pellicoro A., Ramachandran P., Iredale J.P., Fallowfield J.A. Liver fibrosis and repair: immune regulation of wound healing in a solid organ. Nat. Rev. Immunol., 2014, vol. 14, no. 3, pp. 181–194. doi: 10.1038/nri3623
  55. Pflanz S., Timans J.C., Cheung J., Rosales R., Kanzler H., Gilbert J., Hibbert L., Churakova T., Travis M., Vaisberg E., Blumenschein W.M., Mattson J.D., Wagner J.L., To W., Zurawski S., McClanahan T.K., Gorman D.M., Bazan J.F., de Waal Malefyt R., Rennick D., Kastelein R.A. IL-27, a heterodimeric cytokine composed of EBI3 and p28 protein, induces proliferation of naive CD4+ T cells. Immunity, 2002, vol. 16, no. 6, pp. 779–790. doi: 10.1016/s1074-7613(02)00324-2
  56. Pierce G.F., Mustoe T.A., Altrock B.W., Deuel T.F., Thomason A. Role of platelet-derived growth factor in wound healing. J. Cell Biochem., 1991, vol. 45, no. 4, pp. 319–326. doi: 10.1002/jcb.240450403
  57. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups. Lancet, 1997, vol. 349, no. 9055, pp. 825–832. doi: 10.1016/s0140-6736(96)07642-8
  58. Pratumchai I., Zak J., Huang Z., Min B., Oldstone M.B.A., Teijaro J.R. B cell-derived IL-27 promotes control of persistent LCMV infection. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2022, vol. 119, no. 3: e2116741119. doi: 10.1073/pnas.2116741119
  59. Preisser L., Miot C., Le Guillou-Guillemette H., Beaumont E., Foucher E.D., Garo E., Blanchard S., Frémaux I., Croué A., Fouchard I., Lunel-Fabiani F., Boursier J., Roingeard P., Calès P., Delneste Y., Jeannin P. IL-34 and macrophage colony-stimulating factor are overexpressed in hepatitis C virus fibrosis and induce profibrotic macrophages that promote collagen synthesis by hepatic stellate cells. Hepatology, 2014, vol. 60, no. 6, pp. 1879–1890. doi: 10.1002/hep.27328
  60. Radmanić L., Zidovec-Lepej S. The Role of Stem Cell Factor, Epidermal Growth Factor and Angiopoietin-2 in HBV, HCV, HCC and NAFLD. Life (Basel), 2022, vol. 12, no. 12: 2072. doi: 10.3390/life12122072
  61. Remmler J., Schneider C., Treuner-Kaueroff T., Bartels M., Seehofer D., Scholz M., Berg T., Kaiser T. Increased level of interleukin 6 associates with increased 90-day and 1-year mortality in patients with end-stage liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2018, vol. 16, no. 5, pp. 730–737. doi: 10.1016/j.cgh.2017.09.017
  62. Ribeiro C.R.A., Beghini D.G., Lemos A.S., Martinelli K.G., de Mello V.D.M., de Almeida N.A.A., Lewis-Ximenez L.L., de Paula V.S. Cytokines profile in patients with acute and chronic hepatitis B infection. Microbiol. Immunol., 2022, vol. 66, no. 1, pp. 31–39. doi: 10.1111/1348-0421.12947
  63. Roehlen N., Crouchet E., Baumert T.F. Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives. Cells, 2020, vol. 9, no. 4: 875. doi: 10.3390/cells9040875
  64. Rose-John S. The soluble interleukin 6 receptor: advanced therapeutic options in inflammation. Clin. Pharmacol. Ther., 2017, vol. 102, no. 4, pp. 591–598. doi: 10.1002/cpt.782
  65. Rubinstein A., Kudryavtsev I., Arsentieva N., Korobova Z.R., Isakov D., Totolian A.A. CXCR3-Expressing T Cells in Infections and Autoimmunity. Front. Biosci. (Landmark Ed.), 2024, vol. 29, no. 8: 301. doi: 10.31083/j.fbl2908301
  66. Sauter K.A., Pridans C., Sehgal A., Tsai Y.T., Bradford B.M., Raza S., Moffat L., Gow D.J., Beard P.M., Mabbott N.A., Smith L.B., Hume D.A. Pleiotropic effects of extended blockade of CSF1R signaling in adult mice. J. Leukoc. Biol., 2014, vol. 96, no. 2, pp. 265–274. doi: 10.1189/jlb.2A0114-006R
  67. Schoenborn J.R., Wilson C.B. Regulation of Interferon-γ during innate and adaptive immune responses. Adv. Immunol., 2007, vol. 96, pp. 141–201. doi: 10.1016/s0065-2776(07)96002-2
  68. Schumacher N., Yan K., Gandraß M., Müller M., Krisp C., Häsler R., Carambia A., Nofer J.R., Bernardes J.P., Khouja M., Thomsen I., Chalupsky K., Bolik J., Hölscher C., Wunderlich T., Herkel J., Rosenstiel P., Schramm C., Schlüter H., Renné T., Mittrücker H.W., Rose-John S., Schmidt-Arras D. Cellautonomous hepatocyte-specific GP130 signaling is sufficient to trigger a robust innate immune response in mice. J. Hepatol., 2021, vol. 74, no. 2, pp. 407–418. doi: 10.1016/j.jhep.2020.09.021
  69. Seki E., Schwabe R.F. Hepatic inflammation and fibrosis: functional links and key pathways. Hepatology, 2015, vol. 61, no. 3, pp. 1066–1079. doi: 10.1002/hep.27332
  70. Shoji H., Yoshio S., Mano Y., Kumagai E., Sugiyama M., Korenaga M., Arai T., Itokawa N., Atsukawa M., Aikata H., Hyogo H., Chayama K., Ohashi T., Ito K., Yoneda M., Nozaki Y., Kawaguchi T., Torimura T., Abe M., Hiasa Y., Fukai M., Kamiyama T., Taketomi A., Mizokami M., Kanto T. Interleukin-34 as a fibroblast-derived marker of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Sci. Rep., 2016, no. 6: 28814. doi: 10.1038/srep28814
  71. Stockmann C., Doedens A., Weidemann A., Zhang N., Takeda N., Greenberg J.I., Cheresh D.A., Johnson R.S. Deletion of vascular endothelial growth factor in myeloid cells accelerates tumorigenesis. Nature, 2008, vol. 456, no. 7223, pp. 814–818. doi: 10.1038/nature07445
  72. Tokunaga R., Zhang W., Naseem M., Puccini A., Berger M.D., Soni S., McSkane M., Baba H., Lenz H.J. CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 axis for immune activation — a target for novel cancer therapy. Cancer Treat. Rev., 2018, vol. 63, pp. 40–47. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.11.007
  73. Wang C., Wang J., Zhu Z., Hu J., Lin Y. Spotlight on pro-inflammatory chemokines: regulators of cellular communication in cognitive impairment. Front. Immunol., 2024, no. 15: 1421076. doi: 10.3389/fimmu.2024.1421076
  74. Wang M.J., Zhang H.L., Chen F., Guo X.J., Liu Q.G., Hou J. The double-edged effects of IL-6 in liver regeneration, aging, inflammation, and diseases. Hematol. Oncol., 2024, vol. 13, no. 1: 62. doi: 10.1186/s40164-024-00527-1
  75. Wang Y.Q., Cao W.J., Gao Y.F., Ye J., Zou G.Z. Serum interleukin-34 level can be an indicator of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B virus infection. World J. Gastroenterol., 2018, vol. 24, no. 12, pp. 1312–1320. doi: 10.3748/wjg.v24.i12.1312
  76. Warzecha Z., Kownacki P., Ceranowicz P., Dembinski M., Cieszkowski J., Dembinski A. Ghrelin accelerates the healing of oral ulcers in non-sialoadenectomized and sialoadenectomized rats. J. Physiol. Pharmacol., 2013, vol. 64, no. 5, pp. 657–668.
  77. Weston C.J., Zimmermann H.W., Adams D.H. The role of myeloid-derived cells in the progression of liver disease. Front. Immunol., 2019, vol. 10: 893. doi: 10.3389/fimmu.2019.00893
  78. Xiang C., Li H., Tang W. Targeting CSF-1R represents an effective strategy in modulating inflammatory diseases. Pharmacol. Res., 2023, no. 187: 106566. doi: 10.1016/j.phrs.2022.106566
  79. Yakut M., Özkan H., Karakaya M.F., Erdal H. Diagnostic and prognostic role of serum interleukin-6 in malignant transformation of liver cirrhosis. Euroasian. J. Hepatogastroenterol., 2018, vol. 8, no. 1, pp. 23–30. doi: 10.5005/jp-journals-10018-1253
  80. Zhou, W.C., Zhang, Q.B., Qiao, L. Pathogenesis of liver cirrhosis. World J. Gastroenterol., 2014, vol. 20, no. 23, pp. 7312–7324. doi: 10.3748/wjg.v20.i23.7312

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Concentrations of cytokines: IL-1α, IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17A, IL-17-E/IL-25, IL-17F, IL-18, IL-27, IFN2α, IFNγ, TNFα, TNFβ, sCD40L in the blood plasma of patients with chronic hepatitis B with different stages of liver fibrosis: F0–1 (n = 28), F2–3 (n = 6), F4 (n = 19) Note. The green horizontal bar indicates the interquartile range (Q25–Q75) for conditionally healthy individuals (n = 32). The groups that demonstrated statistically significant differences compared to conditionally healthy individuals are highlighted in red. The Kruskal–Wallis test was used for intergroup comparisons.

Download (723KB)
Indexing metadata
3. Figure 2. Concentrations of chemokines CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/Eotaxin, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CX3CL1/Fractalkine in the blood plasma of patients with chronic hepatitis B with different stages of liver fibrosis: F0–1 (n = 28), F2–3 (n = 6), F4 (n = 19) Note. The green horizontal bar indicates the interquartile range (Q25–Q75) for conditionally healthy individuals (n = 32). The groups that demonstrated statistically significant differences compared to conditionally healthy individuals are highlighted in red. The Kruskal–Wallis test was used for intergroup comparisons.

Download (508KB)
Indexing metadata
4. Figure 3. Concentrations of growth factors: EGF, FGF-2, Flt-3L, G-CSF, M-CSF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB, TGFα, VEGF-A in the blood plasma of patients with chronic hepatitis B with different stages of liver fibrosis: F0–1 (n = 28), F2–3 (n = 6), F4 (n = 19) Note. The green horizontal bar indicates the interquartile range (Q25–Q75) for conditionally healthy individuals (n = 32). The groups that demonstrated statistically significant differences compared to conditionally healthy individuals are highlighted in red. The Kruskal–Wallis test was used for intergroup comparisons.

Download (394KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Batsunov O.K., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Duong D., Basina V.V., Esaulenko E.V., Totolian A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies