Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI1795010.15789/2220-7619-BPC-17950ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleBlood plasma сytokine levels in patients with chronic viral hepatitis B stage-dependent liver fibrosisОценка уровня цитокинов в плазме крови больных хроническим вирусным гепатитом В при различных стадиях фиброза печениBatsunovOleg K.БацуновОлег Константинович
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology, Senior Laboratory Assistant, Department of Immunology

лаборатории молекулярной иммунологии, старший лаборант кафедры иммунологии

batsunov@gmail.comArsentievaN. A.АрсентьеваН. А.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology, Associate Professor, Department of Immunology

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии, доцент кафедры иммунологии

batsunov@gmail.comLiubimovaN. E.ЛюбимоваН. Е.
Russian Federation

Infectiologist, Department of Epidemiology

к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

batsunov@gmail.comDuongD. T.ЗыонгД. Ч.
Russian Federation

infectious disease doctor of the Department of epidemiology

врач-инфекционист отдела эпидемиологии

batsunov@gmail.comBasinaV. V.БасинаВ. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Infectious Diseases Adults and Epidemiology

к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии

batsunov@gmail.comEsaulenkoE. V.ЭсауленкоЕ. В.
Russian Federation

DSc (Medicine), Professor, Head of the Viral Hepatitis Laboratory, Head of the Department of Infectious Diseases Adults and Epidemiology

д.м.н., профессор, зав. лабораторией вирусных гепатитов, зав. кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии

batsunov@gmail.comTotolianA. A.ТотолянА. А.
Russian Federation

RAS Full Member, DSc (Medicine), Professor, Director, Head of the Department of Immunology

академик РАН, д.м.н., профессор, директор, зав. кафедрой иммунологии

batsunov@gmail.comSt. Petersburg Pasteur InstituteФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени ПастераPavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения РФSt. Petersburg State Pediatric Medical UniversityФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет1007202506112025154Russian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет7037182206202508072025Copyright ©; 2025, Batsunov O.K., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Duong D., Basina V.V., Esaulenko E.V., Totolian A.A.Copyright ©; 2025, Бацунов О.К., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Зыонг Д., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А.2025Batsunov O.K., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Duong D., Basina V.V., Esaulenko E.V., Totolian A.A.Бацунов О.К., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Зыонг Д., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/17950

Introduction. Hepatitis B is an infectious inflammatory liver disease resulting from hepatitis B virus infection. According to the WHO estimates, 254 million people with chronic hepatitis B (CHB) were recorded worldwide in 2022. CHB is accompanied by developing liver fibrosis, which leads to impaired liver function. The progression of liver fibrosis involves multilayered cellular interactions between hepatic stellate cells, resident macrophages, and specialized immune cells. this cell interplay is regulated by humoral factors, among which cytokines play a key role. Due to this, the analysis of peripheral blood cytokines in CHB patients allows assessment of immune process activity in the liver, fibrosis progression intensity, and therapeutic effectiveness. The aim of our work was to evaluate blood plasma cytokine spectrum in CHB patients related to liver fibrosis staging.

Materials and methods. The study included 53 patients diagnosed with chronic viral hepatitis B, subdivided into three groups based on liver fibrosis stage. Blood plasma samples were collected from all study subjects. Concentration for 42 cytokines was assessed by xMAP multiplexing technology. The results underwent statistical processing using nonparametric statistical methods.

Results. Compared to apparently healthy group, CHB patients showed: significantly elevated concentrations for IL-6, IL-27, CCL11/Eotaxin, CXCL9/MIG, CXCL-10/IP-10, M-CSF; significantly decreased levels for IL-2, IL-4, IL-12(p70), IL-13, IL-17A, IFN2α, sCD40L, CCL3/MIP-1α, CCL7/MCP-3, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CX3CL1/ Fractalkine, EGF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB, VEGF-A. Based on different liver fibrosis stages, significant differences in cytokine levels were found between patient groups for: IL-6, IL-10, IL-12(p70), IL-27, sCD40L, CXCL9/MIG, CXCL-10/IP-10, M-CSF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB. Correlation analysis revealed a positive relationship between liver fibrosis severity and levels for IL-6, IL-27, TNFα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, and M-CSF, and a negative relationship between the severity of liver fibrosis and levels for IL-12(p70), IFN2α, sCD40L, CX3CL1/Fractalkine, EGF, PDGF-AA and PDGF-AB/BB. Thus, blood plasma cytokine spectrum in CHB patients was evaluated, identifying factors involved in CHB immunopathogenesis, including those playing a significant role for developing liver fibrosis.

Введение. Гепатит B — инфекционное воспалительное заболевание печени, развивающееся в результате инфицирования вирусом гепатита В. По оценкам ВОЗ, к 2022 г. в мире насчитывалось 254 млн человек, живущих с хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ). Хроническое течение заболевания характеризуется формированием фиброза печени, который приводит к нарушению ее функционирования. Развитие фиброза печени сопровождается формированием комплекса клеточных взаимодействий между звездчатыми клетками печени, резидентными макрофагами и специализированными иммунными клетками. Регуляторами этих взаимодействий выступают различные гуморальные факторы, среди которых одна из ключевых ролей принадлежит цитокинам. Благодаря этому, анализ цитокинов в периферической крови при хроническом гепатите В дает возможность оценить активность иммунных процессов в печени, интенсивность формирования фиброза и эффективность проводимой терапии. Целью нашей работы стала комплексная оценка широкого спектра цитокинов в плазме крови больных ХВГВ в зависимости от стадии фиброза печени.

Материалы и методы. В исследование было включено 53 пациента с диагнозом хронический вирусный гепатит В. Пациенты были разделены на три группы в зависимости от стадии фиброза печени. Материалом исследования служила плазма крови. Методом мультиплексного анализа по технологии xMAP определяли концентрации 42 цитокинов. Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием методов непараметрической статистики.

Результаты. У больных ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц обнаружены достоверно повышенные концентрации цитокинов IL-6, IL-27, CCL11/Eotaxin, CXCL9/MIG, CXCL-10/IP-10 и M-CSF. У больных ХВГВ по сравнению с группой условно здоровых лиц обнаружены пониженные концентрации цитокинов IL-2, IL-4, IL-12(p70), IL-13, IL-17A, IFN2α, sCD40L, CCL3/MIP-1α, CCL7/MCP-3, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CX3CL1/Fractalkine, EGF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB и VEGF-A. Выявлены достоверные различия в группах пациентов с различными стадиями фиброза печени в содержании цитокинов IL-6, IL-10, IL-12(p70), IL-27, sCD40L, CXCL9/MIG, CXCL-10/IP-10, M-CSF, PDGF-AA и PDGF-AB/BB. Корреляционный анализ выявил положительную связь между тяжестью фиброза печени и содержанием цитокинов IL-6, IL-27, TNFα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, а также M-CSF и отрицательную — между тяжестью фиброза печени и содержанием цитокинов IL-12(p70), IFN2α, sCD40L, CX3CL1/Fractalkine, EGF, PDGF-AA и PDGF-AB/BB. Таким образом, была проведена оценка широкого спектра цитокинов в плазме крови больных ХВГВ и выявлены факторы, вовлеченные в иммунопатогенез ХВГВ, в том числе, значимые для формирования фиброза печени.

chronic viral hepatitis Bliver fibrosisimmunopathogenesiscytokineschemokinesgrowth factorsхронический вирусный гепатит Вфиброз печенииммунопатогенезцитокиныхемокиныфакторы ростаАрсентьева Н. А., Бацунов О. К., Любимова Н. Е., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А. Профиль цитокинов плазмы крови больных хроническим вирусным гепатитом С // Медицинская иммунология. 2024. Т. 26, № 6. С. 1235–1248. [Arsentieva N.A., Batsunov O.K., Lyubimova N.E., Basina V.V., Esaulenko E.V., Totolian A.A. Cytokine profiling of plasma in patients with viral hepatitis C. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2024, vol. 26, no. 6, pp. 1235–1248. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-CPO-3117Бацунов О.К., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Эсауленко Е.В., Семенов А.В., Тотолян А.А. Содержание некоторых цитокинов и хемокинов в крови пациентов с хроническим гепатитом В на ранних стадиях фиброза печени // Медицинская иммунология. 2020. Т. 22, № 6. С. 291–300. [Batsunov O.K., Arsentieva N.A., Lyubimova N.E., Esaulenko E.V., Semenov A.V., Totolian A.A. Content of certain cytokines and chemokines in blood ofpatients with chronic hepatitis B in the early stages of liver fibrosis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2020, vol. 22, no. 2, pp. 291–300. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-COC-1964Всемирная организация здравоохранения. Гепатит B. [World Health Organization. Hepatitis B. (In Russ.)] URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-bЕфремова Н.А., Грешнякова В.А., Горячева Л.Г., Современные представления о патогенетических механизмах фиброза печени // Журнал инфектологии. 2023. Т. 15, № 1. С. 16–24. [Efremova N.A., Greshnyakova V.A., Goryacheva L.G. Modern concepts on pathogenetic mechanisms of liver fibrosis. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2023, vol. 15, no. 1, pp. 16–24. (In Russ.)] doi: 10.22625/2072-6732-2023-15-1-16-24Ивкова А.Н., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Фиброз печени: от теории к практике // Лечебное дело. 2003. № 1. С. 60–70. [Ivkova A.N., Nikitin I.G., Storojakov G.I. Liver fibrosis: from theory to practice. Lechebnoe delo = Lechebnoe delo, 2003, no. 1, pp. 60–70. (In Russ.)]Острый и хронический вирусный гепатит в России. [Acute and chronic viral hepatitis in Russia. (In Russ.)] URL: https://tass.ru/infographics/9925Семенов А.В., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Тюленев С.В., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А. Роль цитокинов и хемокинов в лабораторной диагностике хронического вирусного гепатита С // Клиническая лабораторная диагностика. 2015. Т. 60, № 8. С. 45–51. [Semenov A.V., Arsentieva N.A., Lubimova N.E., Tulienev S.V., Basina V.V., Esaulenko E.V., Totolyan A.A. The role of cytokines and hemokines in laboratory diagnostic of chronic viral hepatitis C. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics, 2015, vol. 60, no. 8, pp. 45–51. (In Russ.)]Эсауленко Е.В., Басина В.В., Новак К.Е., Иброхимова А.Д., Прийма Е.Н., Скворода В.В. Хронические вирусные гепатиты: осложнения и исходы. СПб.: Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, 2024. 60 с. [Esaulenko E.V., Basina V.V., Novak K.E., Ibrohimova A.D., Priyma E.N., Skvoroda V.V. Chronic viral hepatitis: complications and outcomes. St. Petersburg: Saint Petersburg State Pediatric Medical University, 2024. 60 p. (In Russ.)]Эсауленко Е.В., Лялина Л.В., Останкова Ю.В., Трифонова Г.Ф., Беляков Н.А., Иброхимова А.Д., Скворода В.В., Зоткин Н.Н., Кузин С.Н., Клушкина В.В., Кудрявцева Е.Н, Корабельникова М.И. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. СПб.: ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, 2024. 196 с. [Esaulenko E.V., Lyalina L.V., Ostankova U.V., Trifonova G.F., Belyakov N.A., Ibrohimova A.D., Skvoroda V.V., Zotkin N.N., Kuzin S.N., Klushkina V.V., Kudryavtseva E.N., Korabelnikova M.I. Viral hepatitis in the Russian Federation. St. Petersburg: St. Petersburg Pasteur Institute, 2024. 196 p. (In Russ.)]Эсауленко Е.В., Лялина Л.В., Семенов А.В., Трифонова Г.Ф., Бушманова А.Д., Скворода В.В., Иванова Н.В., Чуланов В.П., Пименов Н.Н., Комарова С.В. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: Аналитический обзор, 11 выпуск. СПб.: ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, 2018. 112 с. [Esaulenko E.V., Lyalina L.V., Semenov A.V., Trifonova G.F., Bushmanova A.D., Skvoroda V.V., Ivanova N.V., Chulanov V.P., Pimenov N.N., Komarova S.V. Viral hepatitis in the Russian Federation: Analytical review, iss. 11. St. Petersburg: St. Petersburg Pasteur Institute, 2018. 112 p. (In Russ.)]Эсауленко Е.В., Новак К.Е., Дземова А.А., Лялина Л.В., Цинзерлинг В.А., Федуняк И.П. Вирусные циррозы печени: клинический профиль современного пациента, танатогенез и патоморфология // Инфекционные болезни. 2023. Т. 21, № 1. С. 70–79. [Esaulenko E.V., Novak K.E., Dzemova A.A., Lyalina L.V., Tsinzerling V.A., Fedunyak I.P. Virus-related liver cirrhosis: clinical profile of a patient, thanatogenesis, and pathomorphology. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases, 2023, vol. 21, no. 1, pp. 70–79. (In Russ.)] doi: 10.20953/1729-9225-2023-1-70-78Alvarez R.H., Kantarjian H.M., Cortes J.E. Biology of platelet-derived growth factor and its involvement in disease. Mayo Clin. Proc., 2006, vol. 81, no. 9, pp. 1241–1257. doi: 10.4065/81.9.1241Amsden H., Kourko O., Roth M., Gee K. Antiviral Activities of Interleukin-27: A Partner for Interferons? Front. Immunol., 2022, vol. 13: 902853. doi: 10.3389/fimmu.2022.902853Andres-Martin F., James C., Catalfamo M. IL-27 expression regulation and its effects on adaptive immunity against viruses. Front. Immunol., 2024, vol. 15: 1395921. doi: 10.3389/fimmu.2024.1395921Angiolillo A.L., Sgadari C., Taub D.D., Liao F., Farber J.M., Maheshwari S., Kleinman H.K., Reaman G.H., Tosato G. Human interferon-inducible protein 10 is a potent inhibitor of angiogenesis in vivo. J. Exp. Med., 1995, vol. 182, no. 1, pp. 155–162. doi: 10.1084/jem.182.1.155Aoyama T., Inokuchi S., Brenner D.A., Seki E. CX3CL1-CX3CR1 interaction prevents carbon tetrachloride-induced liver inflammation and fibrosis in mice. Hepatology, 2010, vol. 52, no. 4, pp. 1390–1400. doi: 10.1002/hep.23795Arsentieva N.A., Korobova Z.R., Batsunov O.K., Lyubimova N.E., Basina V.V., Esaulenko E.V., Totolian A.A. CX3CL1/Fractalkine: A Potential Biomarker for Liver Fibrosis in Chronic HBV Infection. Curr. Issues. Mol. Biol., 2024, vol. 46, no. 9, pp. 9948–9957. doi: 10.3390/cimb46090593Asrani S.K., Devarbhavi H., Eaton J., Kamath P.S. Burden of liver diseases in the world. J. Hepatol., 2019, vol. 70, no. 1, pp. 151–171. doi: 10.1016/j.jhep.2018.09.014Bai Q., An J., Wu X., Wu X., You H., Ma H., Liu T., Gao N., Jia J. HBV promotes the proliferation of hepatic stellate cells via the PDGF-B/PDGFR-β signaling pathway in vitro. Int. J. Mol. Med., 2012, vol. 30, no. 6, pp. 1443–1450. doi: 10.3892/ijmm.2012.1148Batten M., Ramamoorthi N., Kljavin N.M., Ma C.S., Cox J.H., Dengler H.S., Danilenko D.M., Caplazi P., Wong M., Fulcher D.A., Cook M.C., King C., Tangye S.G., de Sauvage F.J., Ghilardi N. IL-27 supports germinal center function by enhancing IL-21 production and the function of T follicular helper cells. J. Exp. Med., 2010, vol. 207, no. 13, pp. 2895–2906. doi: 10.1084/jem.20100064Bazan J.F., Bacon K.B., Hardiman G., Wang W., Soo K., Rossi D., Greaves D.R., Zlotnik A., Schall T.J. A new class of membrane-bound chemokine with a CX3C motif. Nature, 1997, vol. 385, no. 6617, pp. 640–644. doi: 10.1038/385640a0Berlanga-Acosta J., Gavilondo-Cowley J., López-Saura P., González-López T., Castro-Santana M.D., López-Mola E., Guillén-Nieto G., Herrera-Martinez L. Epidermal growth factor in clinical practice — a review of its biological actions, clinical indications and safety implications. Int. Wound J., 2009, vol. 6, no. 5, pp. 331–346. doi: 10.1111/j.1742-481X.2009.00622.xBender H., Wiesinger M.Y., Nordhoff C., Schoenherr C., Haan C., Ludwig S., Weiskirchen R., Kato N., Heinrich P.C., Haan S. Interleukin-27 Displays Interferon-Gamma-Like Functions in Human Hepatoma Cells and Hepatocytes. Hepatology, 2009, vol. 50, no. 2, pp. 585–591. doi: 10.1002/hep.22988Boersma B., Poinot H., Pommier A. Stimulating the Antitumor Immune Response Using Immunocytokines: A Preclinical and Clinical Overview. Pharmaceutics, 2024, vol. 16, no. 8: 974. doi: 10.3390/pharmaceutics16080974Booth V., Keizer D.W., Kamphuis M.B., Clark-Lewis I., Sykes B.D. The CXCR3 binding chemokine IP-10/CXCL10: structure and receptor interactions. Biochemistry, 2002, vol. 41, no. 33, pp. 10418–10425. doi: 10.1021/bi026020qBuonomo E.L., Mei S., Guinn S.R., Leo I.R., Peluso M.J., Nolan M.A., Schildberg F.A., Zhao L., Lian C., Xu S., Misdraji J., Kharchenko P.V., Sharpe A.H. Liver stromal cells restrict macrophage maturation and stromal IL-6 limits the differentiation of cirrhosis-linked macrophages. J. Hepatol., 2022, vol. 76, no. 5, pp. 1127–1137. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.036Cao S., Pan Y., Tang J., Terker A.S., Arroyo Ornelas J.P., Jin G.N., Wang Y., Niu A., Fan X., Wang S., Harris R.C., Zhang M.Z. EGFR-mediated activation of adipose tissue macrophages promotes obesity and insulin resistance. Nat. Commun., 2022, vol. 13, no. 1: 4684. doi: 10.1038/s41467-022-32348-3Chen J., Zeng F., Forrester S.J., Eguchi S., Zhang M.Z., Harris R.C. Expression and Function of the Epidermal Growth Factor Receptor in Physiology and Disease. Physiol. Rev., 2016, vol. 96, no. 3, pp. 1025–1069. doi: 10.1152/physrev.00030.2015Chen X., Yang Y., Sun S., Liu Q., Yang Y., Jiang L. CX3C chemokine: Hallmarks of fibrosis and ageing. Pharmacol. Res., 2024, no. 208: 107348. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107348Del Giudice M., Gangestad S.W. Rethinking. IL-6 and CRP: why they are more than inflammatory biomarkers, and why it matters. Brain Behav. Immun., 2018, vol. 70, pp. 61–75. doi: 10.1016/j.bbi.2018.02.013Dembiński A., Warzecha Z., Konturek P.C., Ceranowicz P., Stachura J., Tomaszewska R., Konturek S.J. Epidermal growth factor accelerates pancreatic recovery after caerulein-induced pancreatitis. Eur. J. Pharmacol., 2000, vol. 398, no. 1, pp. 159–168. doi: 10.1016/s0014-2999(00)00301-0Dufour J.H., Dziejman M., Liu M.T., Leung J.H., Lane T.E., Luster A.D. IFN-gamma-inducible protein 10 (IP-10; CXCL10)-deficient mice reveal a role for IP-10 in effector T cell generation and trafficking. J. Immunol., 2002, vol. 168, no. 7, pp. 3195–3204. doi: 10.4049/jimmunol.168.7.3195Elpek G.O. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of liver fibrosis: an update. World J. Gastroenterol., 2014, vol. 20, no. 23, pp. 7260–7276. doi: 10.3748/wjg.v20.i23.7260Girdler N.M., McGurk M., Aqual S., Prince M. The effect of epidermal growth factor mouthwash on cytotoxic-induced oral ulceration. A phase I clinical trial. Am. J. Clin. Oncol., 1995, vol. 18, no. 5, pp. 403–406. doi: 10.1097/00000421-199510000-00009Guzzo C., Jung M., Graveline A., Banfield B.W., Gee K. IL-27 Increases BST-2 Expression in Human Monocytes and T Cells Independently of Type I IFN. Sci. Rep., 2012, vol. 2: 974. doi: 10.1038/srep00974Gubler U., Chua A.O., Schoenhaut D.S., Dwyer C.M., McComas W., Motyka R., Nabavi N., Wolitzky A.G., Quinn P.M., Familletti P.C. Coexpression of Two Distinct Genes Is Required to Generate Secreted Bioactive Cytotoxic Lymphocyte Maturation Factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, vol. 88, no. 10, pp. 4143–4147. doi: 10.1073/pnas.88.10.4143Hassan G.S., Salti S., Mourad W. Novel Functions of Integrins as Receptors of CD154: Their Role in Inflammation and Apoptosis. Cells, 2022, vol. 11, no. 11: 1747. doi: 10.3390/cells11111747Iredale J.P. Models of liver fibrosis: Exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ. J. Clin. Investig., 2007, vol. 117, no. 3, pp. 539–548. doi: 10.1172/JCI30542Kindstedt E., Holm C.K., Sulniute R., Martinez-Carrasco I., Lundmark R., Lundberg P. CCL11, a novel mediator of inflammatory bone resorption. Sci. Rep., 2017, vol. 7, no. 1: 5334. doi: 10.1038/s41598-017-05654-wKocabayoglu P., Lade A., Lee Y.A., Dragomir A.C., Sun X., Fiel M.I., Thung S., Aloman C., Soriano P., Hoshida Y., Friedman S.L. β-PDGF receptor expressed by hepatic stellate cells regulates fibrosis in murine liver injury, but not carcinogenesis. J. Hepatol., 2015, vol. 63, no. 1, pp. 141–147. doi: 10.1016/j.jhep.2015.01.03Kong M., Dong W., Kang A., Kuai Y., Xu T., Fan Z., Shi L., Sun D., Lu Y., Li Z., Xu Y. Regulatory role and translational potential of CCL11 in liver fibrosis. Hepatology, 2023, vol. 78, no. 1, pp. 120–135. doi: 10.1097/HEP.0000000000000287Konturek J.W., Brzozowski T., Konturek S.J. Epidermal growth factor in protection, repair, and healing of gastroduodenal mucosa. J. Clin. Gastroenterol., 1991, vol. 13, no. 1, pp. 88–97. doi: 10.1097/00004836-199112001-00015Kourko O., Seaver K., Odoardi N., Basta S., Gee K. IL-27, IL-30, and IL-35: A Cytokine Triumvirate in Cancer. Front. Oncol., 2019, vol. 9: 969. doi: 10.3389/fonc.2019.00969Krenkel O., Tacke F. Liver macrophages in tissue homeostasis and disease. Nat. Rev. Immunol., 2017, vol. 17, no. 5, pp. 306–321. doi: 10.1038/nri.2017.11Lederman S., Yellin M.J., Cleary A.M., Pernis A., Inghirami G., Cohn L.E., Covey L.R., Lee J.J., Rothman P., Chess L. T-BAM/CD40-L on helper T lymphocytes augments lymphokine-induced B cell Ig isotype switch recombination and rescues B cells from programmed cell death. J. Immunol., 1994, vol. 152, no. 5, pp. 2163–2171. doi: 10.4049/jimmunol.152.5.2163Lederman S., Yellin M.J., Krichevsky A., Belko J., Lee J.J., Chess L. Identification of a novel surface protein on activated CD4+ T cells that induces contact-dependent B cell differentiation (help). J. Exp. Med., 1992, vol. 175, no. 4, pp. 1091–1101. doi: 10.1084/jem.175.4.1091Lee F.Y., Lu R.H., Tsai Y.T., Lin H.C., Hou M.C., Li C.P., Liao T.M., Lin L.F., Wang S.S., Lee S.D. Plasma interleukin-6 levels in patients with cirrhosis. Relationship to endotoxemia, tumor necrosis factor-alpha, and hyperdynamic circulation. Scand. J. Gastroenterol., 1996, vol. 31, no. 5, pp. 500–505. doi: 10.3109/00365529609006772Li M.H., Lu Y., Zhang L., Wang X.Y., Ran C.P., Hao H.X., Zhang D., Qu X.J., Shen G., Wu S.L., Cao W.H., Qi T.L., Liu R.Y., Hu L.P., Chang M., Hua W.H., Liu S.A., Wan G., Xie Y. Association of Cytokines with Alanine Aminotransferase, Hepatitis B Virus Surface Antigen and Hepatitis B Envelope Antigen Levels in Chronic Hepatitis B. Chin. Med. J. (Engl), 2018, vol. 131, no. 15, pp. 1813–1818. doi: 10.4103/0366-6999.237394Liu L., Cao Z., Chen J., Li R., Cao Y., Zhu C., Wu K., Wu J., Liu F., Zhu Y. Influenza a Virus Induces Interleukin-27 Through Cyclooxygenase-2 and Protein Kinase a Signaling. J. Biol. Chem., 2012, vol. 287, no. 15, pp. 11899–11910. doi: 10.1074/jbc.M111.308064Llovet, J.M., Zucman-Rossi, J., Pikarsky, E., Sangro, B., Schwartz, M., Sherman, M., Gores, G. Hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Dis. Primers, 2016, vol. 2, pp. 16–18. doi: 10.1038/nrdp.2016.18Mackenzie F., Ruhrberg C. Diverse roles for VEGF-A in the nervous system. Development, 2012, vol. 139, no. 8, pp. 1371–1380. doi: 10.1242/dev.072348Murugaiyan G., Mittal A., Lopez-Diego R., Maier L.M., Anderson D.E., Weiner H.L. IL-27 is a key regulator of IL-10 and IL-17 production by human CD4+ T cells. J. Immunol., 2009, vol. 183, no. 4, pp. 2435–2443. doi: 10.4049/jimmunol.0900568Orofiamma L.A., Vural D., Antonescu C.N. Control of cell metabolism by the epidermal growth factor receptor. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res., 2022, vol. 1869, no. 12: 119359. doi: 10.1016/j.bbamcr.2022.119359Pellicoro A., Ramachandran P., Iredale J.P., Fallowfield J.A. Liver fibrosis and repair: immune regulation of wound healing in a solid organ. Nat. Rev. Immunol., 2014, vol. 14, no. 3, pp. 181–194. doi: 10.1038/nri3623Pflanz S., Timans J.C., Cheung J., Rosales R., Kanzler H., Gilbert J., Hibbert L., Churakova T., Travis M., Vaisberg E., Blumenschein W.M., Mattson J.D., Wagner J.L., To W., Zurawski S., McClanahan T.K., Gorman D.M., Bazan J.F., de Waal Malefyt R., Rennick D., Kastelein R.A. IL-27, a heterodimeric cytokine composed of EBI3 and p28 protein, induces proliferation of naive CD4+ T cells. Immunity, 2002, vol. 16, no. 6, pp. 779–790. doi: 10.1016/s1074-7613(02)00324-2Pierce G.F., Mustoe T.A., Altrock B.W., Deuel T.F., Thomason A. Role of platelet-derived growth factor in wound healing. J. Cell Biochem., 1991, vol. 45, no. 4, pp. 319–326. doi: 10.1002/jcb.240450403Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups. Lancet, 1997, vol. 349, no. 9055, pp. 825–832. doi: 10.1016/s0140-6736(96)07642-8Pratumchai I., Zak J., Huang Z., Min B., Oldstone M.B.A., Teijaro J.R. B cell-derived IL-27 promotes control of persistent LCMV infection. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2022, vol. 119, no. 3: e2116741119. doi: 10.1073/pnas.2116741119Preisser L., Miot C., Le Guillou-Guillemette H., Beaumont E., Foucher E.D., Garo E., Blanchard S., Frémaux I., Croué A., Fouchard I., Lunel-Fabiani F., Boursier J., Roingeard P., Calès P., Delneste Y., Jeannin P. IL-34 and macrophage colony-stimulating factor are overexpressed in hepatitis C virus fibrosis and induce profibrotic macrophages that promote collagen synthesis by hepatic stellate cells. Hepatology, 2014, vol. 60, no. 6, pp. 1879–1890. doi: 10.1002/hep.27328Radmanić L., Zidovec-Lepej S. The Role of Stem Cell Factor, Epidermal Growth Factor and Angiopoietin-2 in HBV, HCV, HCC and NAFLD. Life (Basel), 2022, vol. 12, no. 12: 2072. doi: 10.3390/life12122072Remmler J., Schneider C., Treuner-Kaueroff T., Bartels M., Seehofer D., Scholz M., Berg T., Kaiser T. Increased level of interleukin 6 associates with increased 90-day and 1-year mortality in patients with end-stage liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2018, vol. 16, no. 5, pp. 730–737. doi: 10.1016/j.cgh.2017.09.017Ribeiro C.R.A., Beghini D.G., Lemos A.S., Martinelli K.G., de Mello V.D.M., de Almeida N.A.A., Lewis-Ximenez L.L., de Paula V.S. Cytokines profile in patients with acute and chronic hepatitis B infection. Microbiol. Immunol., 2022, vol. 66, no. 1, pp. 31–39. doi: 10.1111/1348-0421.12947Roehlen N., Crouchet E., Baumert T.F. Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives. Cells, 2020, vol. 9, no. 4: 875. doi: 10.3390/cells9040875Rose-John S. The soluble interleukin 6 receptor: advanced therapeutic options in inflammation. Clin. Pharmacol. Ther., 2017, vol. 102, no. 4, pp. 591–598. doi: 10.1002/cpt.782Rubinstein A., Kudryavtsev I., Arsentieva N., Korobova Z.R., Isakov D., Totolian A.A. CXCR3-Expressing T Cells in Infections and Autoimmunity. Front. Biosci. (Landmark Ed.), 2024, vol. 29, no. 8: 301. doi: 10.31083/j.fbl2908301Sauter K.A., Pridans C., Sehgal A., Tsai Y.T., Bradford B.M., Raza S., Moffat L., Gow D.J., Beard P.M., Mabbott N.A., Smith L.B., Hume D.A. Pleiotropic effects of extended blockade of CSF1R signaling in adult mice. J. Leukoc. Biol., 2014, vol. 96, no. 2, pp. 265–274. doi: 10.1189/jlb.2A0114-006RSchoenborn J.R., Wilson C.B. Regulation of Interferon-γ during innate and adaptive immune responses. Adv. Immunol., 2007, vol. 96, pp. 141–201. doi: 10.1016/s0065-2776(07)96002-2Schumacher N., Yan K., Gandraß M., Müller M., Krisp C., Häsler R., Carambia A., Nofer J.R., Bernardes J.P., Khouja M., Thomsen I., Chalupsky K., Bolik J., Hölscher C., Wunderlich T., Herkel J., Rosenstiel P., Schramm C., Schlüter H., Renné T., Mittrücker H.W., Rose-John S., Schmidt-Arras D. Cellautonomous hepatocyte-specific GP130 signaling is sufficient to trigger a robust innate immune response in mice. J. Hepatol., 2021, vol. 74, no. 2, pp. 407–418. doi: 10.1016/j.jhep.2020.09.021Seki E., Schwabe R.F. Hepatic inflammation and fibrosis: functional links and key pathways. Hepatology, 2015, vol. 61, no. 3, pp. 1066–1079. doi: 10.1002/hep.27332Shoji H., Yoshio S., Mano Y., Kumagai E., Sugiyama M., Korenaga M., Arai T., Itokawa N., Atsukawa M., Aikata H., Hyogo H., Chayama K., Ohashi T., Ito K., Yoneda M., Nozaki Y., Kawaguchi T., Torimura T., Abe M., Hiasa Y., Fukai M., Kamiyama T., Taketomi A., Mizokami M., Kanto T. Interleukin-34 as a fibroblast-derived marker of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Sci. Rep., 2016, no. 6: 28814. doi: 10.1038/srep28814Stockmann C., Doedens A., Weidemann A., Zhang N., Takeda N., Greenberg J.I., Cheresh D.A., Johnson R.S. Deletion of vascular endothelial growth factor in myeloid cells accelerates tumorigenesis. Nature, 2008, vol. 456, no. 7223, pp. 814–818. doi: 10.1038/nature07445Tokunaga R., Zhang W., Naseem M., Puccini A., Berger M.D., Soni S., McSkane M., Baba H., Lenz H.J. CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 axis for immune activation — a target for novel cancer therapy. Cancer Treat. Rev., 2018, vol. 63, pp. 40–47. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.11.007Wang C., Wang J., Zhu Z., Hu J., Lin Y. Spotlight on pro-inflammatory chemokines: regulators of cellular communication in cognitive impairment. Front. Immunol., 2024, no. 15: 1421076. doi: 10.3389/fimmu.2024.1421076Wang M.J., Zhang H.L., Chen F., Guo X.J., Liu Q.G., Hou J. The double-edged effects of IL-6 in liver regeneration, aging, inflammation, and diseases. Hematol. Oncol., 2024, vol. 13, no. 1: 62. doi: 10.1186/s40164-024-00527-1Wang Y.Q., Cao W.J., Gao Y.F., Ye J., Zou G.Z. Serum interleukin-34 level can be an indicator of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B virus infection. World J. Gastroenterol., 2018, vol. 24, no. 12, pp. 1312–1320. doi: 10.3748/wjg.v24.i12.1312Warzecha Z., Kownacki P., Ceranowicz P., Dembinski M., Cieszkowski J., Dembinski A. Ghrelin accelerates the healing of oral ulcers in non-sialoadenectomized and sialoadenectomized rats. J. Physiol. Pharmacol., 2013, vol. 64, no. 5, pp. 657–668.Weston C.J., Zimmermann H.W., Adams D.H. The role of myeloid-derived cells in the progression of liver disease. Front. Immunol., 2019, vol. 10: 893. doi: 10.3389/fimmu.2019.00893Xiang C., Li H., Tang W. Targeting CSF-1R represents an effective strategy in modulating inflammatory diseases. Pharmacol. Res., 2023, no. 187: 106566. doi: 10.1016/j.phrs.2022.106566Yakut M., Özkan H., Karakaya M.F., Erdal H. Diagnostic and prognostic role of serum interleukin-6 in malignant transformation of liver cirrhosis. Euroasian. J. Hepatogastroenterol., 2018, vol. 8, no. 1, pp. 23–30. doi: 10.5005/jp-journals-10018-1253Zhou, W.C., Zhang, Q.B., Qiao, L. Pathogenesis of liver cirrhosis. World J. Gastroenterol., 2014, vol. 20, no. 23, pp. 7312–7324. doi: 10.3748/wjg.v20.i23.7312