Altered leukocyte blood count in COVID-19 pandemic period

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Relevance. A potential for zoonotic transmission of highly pathogenic coronavirus strains to humans was of little concern to health care providers, which came as a surprise and led to a coronavirus pandemic in 2020 spring. In 2023 fall, there was higher number of humans infected with coronavirus infection. In 2024, influenza outbreaks characterized by wave-like temperature changes are observed, which may indicate the emergence of a new virus strain. Currently, it is of interest to study the effects related to novel coronavirus infection on human immune system. To date, the immune responses for individual parameters from leukocyte blood formula have been studied, but insufficient attention has been paid to the cumulative impact, due to the fact that many parameters behave ambiguously and it has not been possible to determine the cumulative impact on the immunogram. The aim of the study is to investigate models describing the dynamics in immunogram changes during the pandemic in adolescents living in Perm Krai. The objectives were to analyze differential equations describing a change in immunogram parameters; to summarize study results on impaired immunity due to exposure to coronavirus infection. Results. Differential equations were analyzed and the extremum and age patient parameters with the greatest deviation from the reference interval were determined. Conclusion. Despite the fact that individual elements of flow cytophotometric analysis are oscillatory in nature with large impulses, the generalization of flow cytophotometric analysis indices showed an interesting pattern characterized by a smooth change towards increasing deviation in older adolescence for all studied parameters. Flow cytophotometric analysis indices being within the reference range had the same modality towards negative trend with increasing age only differed by the fact that in the disease state the deviation was twice as large. Without disease, the excess of flow cytophotometric analysis indicators had a positive trend with increasing age, and the decrease of flow cytophotometric analysis indicators from the reference interval had a negative trend. In the disease state with decreased immunoglobulins, when flow cytophotometric analysis exceeded the reference interval, there was a convex deviation in the negative direction with increasing age. When decreasing from the reference interval, a convex curve with a positive trend is observed. Upon elevated immunoglobulins exceeding the reference interval flow cytophotometric analysis has a convex positive trend, whereas for at lowering the reference interval flow cytophotometric analysis also has a convex positive trend exceeding 5 times.

Full Text

Введение

В настоящее время стали появляться новые инфекции, вызванные зоонозной передачей высокопатогенных штаммов вирусов. Особую проблему вызвал коронавирус. Коронавирусы (CoV) представляют собой группу одноцепочечных РНК-вирусов, инфицирующих различных позвоночных. Впервые они были обнаружены у человека в 1960-х гг. [8] и в основном вызывали легкие респираторные заболевания. Однако к ним относятся первый вирус атипичного тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-1) в 2002 г. и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) в 2012 г., которые характеризуются высокой смертностью от респираторных заболеваний. В декабре 2019 г. в провинции Wuhan (Ухань) КНР произошла мутация коронавируса SARS-CoV-1 и появился новый бетакоронавирус, получивший название SARS-CoV-2. Вопросы, связанные с лечением, профилактикой и вакцинацией населения, являются очень актуальными, в связи с чем было уделено большое внимание иммунному ответу. Оценке Т-клеточного иммунитета у переболевших COVID-19 и иммунного ответа после вакцинации посвящены исследования [5, 7]. Многочисленные исследования посвящены изучению иммунитета у детей во время пандемии [3, 4]. Также представляло интерес воздействие новой коронавирусной инфекции на пациентов, имеющих побочные заболевания. Иммунотерапевтические подходы к лечению и состояние липидтранспортной системы рассмотрены в работах [1, 9].

Материалы и методы

Материалом исследования служили иммунограммы пациентов в возрасте до 18 лет, проживающие в Пермском крае. План проведения эксперимента показан на рис. 1 и состоял в следующем: иммунограммы детей и подростков были предварительно сгруппированы на три возрастные интервала: до 3 лет, от 4 до 9 лет и до 17 лет. Далее в зависимости от иммуноглобулинов иммунограммы разделены на больных (С2) и здоровых детей (С1). В состоянии С1 изучалось отклонение параметров проточной цитофотометрии (ПЦФМ) крови пациентов от референтного интервала в обе стороны, а также находящихся в референтном интервале. Отличие измерений в состоянии С2 состояло в предварительной сортировке иммунограмм по отклонению иммуноглобулинов, таким образом формировались 2 массива, учитывающие повышение или понижение от референтного интервала. Исследования были проведены на базе медицинского учреждения «Философия красоты и здоровья». Построение иммунограмм выполнено на приборе Ilab Taurus. Было проанализровано около 300 иммунограмм. Материалом для данных исследований являлись результаты, полученные в ранних публикациях [6, 10].

 

Рисунок 1. План проведения эксперимента

 

Результаты

Состояние иммунной системы человека может охарактеризовать иммунограмма. Иммунограмма обычно содержит три поля: массив иммуноглобулинов, поле иммунного статуса и поле показателей проточного цитофотометрического анализа. Рассмотрим подходы математического моделирования при описании системы модулей иммунограммы [6, 11].

Показатель иммуноглобулинов ΔΘ(ИГ) характеризуется отклонением параметров трех иммуноглобулинов ИГA, ИГG и ИГM:

ΔΘИГ =ΘИГAΔИГА+ΘИГMΔИГM+ΘИГGΔИГG. (1)

Суммарный показатель отклонения лейкоцитарной формулы крови ΔN(t) от возраста пациента (t) описан параметрами проточной цитофотометрии:

ΔNt =n1tΔt+n2tΔt+n3tΔt+n4tΔt+n5tΔt,                              (2)

где n1 — Лейкоциты, n2 — Лимфоциты, n3 — NK-клетки (CD16+CD56+), n4 — Т-хелперы, n5 — Индекс иммунорегуляции (CD4+/CD8+).

Суммарное отклонение показателя фагоцитозов ΔF(t) описывается параметрами иммунного статуса:

ΔFt =f1tΔt+f2tΔt+f3tΔt,                                                         (3)

где f1 — Абсолютное значение фагоцитоза; f2 — Фагоцитарное число; f3 — Фагоцитарный индекс.

В целом показатель иммунограммы ΔФ(И) можно оценить по аддитивной функций отклонения параметров иммунограммы [8, 10]:

ΔФИ =ФNРИФNФNРИ+ФΘРИФΘФΘРИ+ФFРИФFФFРИ, (4)

где РИ — показатели реферетного интервала.

В данном исследовании рассмотрены характерные параметры (2) цитофотометрического анализа плазмы крови пациентов.

В ранних исследованиях были получены зависимости полиномов отклонений Лейкоцитов, Лимфоцитов, NK-клеток, Т-хелперов, Индекса иммунорегуляции и других от возраста пациента и состояния болезни [6, 10]. В данной работе представлял интерес обобщенный показатель ПЦФМ.

На первом этапе проведено исследование для всех параметров ПЦФМ, находящихся в референтном интервале и получены суммарные показатели (состояние С1) (табл. 1).

 

Таблица 1. Зависимости показателей при нахождении ПЦФМ и иммуноглобулинов в референтном интервале (РИ) (состояние С1)

Table 1. A relation between indices for flow cytophotometric analysis and immunoglobulin level within reference interval (RI) (state C1)

Показатель

Indicator

Аппроксимационная функция

Approximation function

n1(t)

n1tΔt= -18,18t2 + 77,91t + 13,19 

n2(t)

n2tΔt= 40,37ln(t+ 51,44

n3(t)

n3tΔt= -12,79ln(t) + 93,33

n4(t)

n4tΔt= 69,74ln(t+ 16,62

n5(t)

n5tΔt=  -32,29t2 + 14,81t - 93,76

Суммарный показатель

Total Score

ΔNt =50,47t2+92,72t+97,32lnt+80,82  

 

Зависимости показателей ПЦФМ в состоянии С1 при превышении от референтного интервала (↑РИ) представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Зависимости показателей ПЦФМ в состоянии С1 при превышении референтного интервала (↑РИ)

Table 2. A relation for flow cytophotometric analysis indicators at C1 state exceeding reference interval (↑RI)

Показатель

Indicator

Аппроксимационная функция

Approximation function

n1(t)

n1tΔt= 18,35t2 - 80,29t + 89,02

n2(t)

n2tΔt= 24,81t2 - 122,6t + 147,78

n3(t)

n3tΔt= -2,76ln(t+ 6,07

n4(t)

n4tΔt= 364,2e-1,61t

n5(t)

n5tΔt=  38,21t2 - 188,49t + 231,52

Суммарный показатель

Total Score

ΔNt= 30,9t2145,59t+364,2e-1,61t2,76ln(t)+473

 

Зависимости показателей ПЦФМ в состоянии С1 при занижении от референтного интервала (↓РИ) представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Зависимости показателей ПЦФМ крови в состоянии С1 при ↓РИ*

Table 3. A relation between blood flow cytophotometric analysis indicators in at C1 state for ↓RI*

Показатель

Indicator

Аппроксимационная функция

Approximation function

n1

n1tΔt=1,665t - 1,6033 

n2

n2tΔt=  1,665t + 2,7167

n3

n3tΔt= -4,625t2 + 26,835t - 22,21

n4

n4tΔt= -22,405t2 + 91,285t - 68,88

n5

n5tΔt= 36,517ln(t+ 0,1667

Суммарный показатель

Total Score

ΔNt= - 27,03t2+36,517ln(t+121,45t 89,81

Примечание. *↓РИ — при понижении показателей от референтного интервала.

Note. *↓RI — when indicators decrease below reference interval.

 

Рассмотрим также показатели иммунограммы ПЦФМ в состоянии С2.

В табл. 4, 5 и 6 показаны результаты исследований, полученных при занижении иммуноглобулинов от реферетного интервала.

Зависимости показателей ПЦФМ, находящиеся в референтном интервале при состоянии С2, представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Зависимости показателей ПЦФМ в РИ при состоянии С2

Table 4. A relation between flow cytophotometric analysis indicators at C2 state within RI

Показатель

Indicator

Зависимость

Dependence

ИГA, ИГM IgA, IgM

Status*

n1

n1t= 10,53t2 - 31,57t + 21,05

РИ/RI

n2

n2t=  -16,45t2 + 74,34t - 32,89

n3

n3t= -50t2 + 200t - 150

n4

n4t=  -27,96t2 + 121,38t - 80,92

n5

n5t= -26,65t2 + 117,44t - 78,29

Суммарный показатель

Total Score

ΔNt =110,53t2+481,59t321  

Примечание. *РИ — референтный интервал.

Note. *RI — reference interval.

 

Результаты, полученные при превышении/понижении ПЦФМ от референтного интервала в состоянии С2 показаны в табл. 5 и 6.

 

Таблица 5. Зависимости ↑РИ показателей ПЦФМ при состоянии С2

Table 5. A relation between ↑RI flow cytophotometric analysis indicators at C2 state

Показатель

Indicator

Зависимость

Dependence

ИГA, ИГM IgA, IgM

Status*

n1

n1t= -43,75t2 + 168,75t - 112,5

↑РИ/RI

n2

n2t= 0

n3

n3t= 0

n4

n4t= 0

n5

n5t=  0

Суммарный показатель

Total Score

n1t= -43,75t2 + 168,75t - 112,5

Примечание. *РИ — референтный интервал, ↑РИ — при превышении показателей от референтного интервала.

Note. *RI — reference interval, ↑RI — values exceeding reference interval.

 

Таблица 6. Зависимости показателей ПЦФМ лейкоцитарной формулы крови при состоянии болезни (отклонение иммуноглобулинов ИГA, ИГM от референтного интервала)

Table 6. A relation between flow cytophotometric analysis indicators of leukocyte blood formula in disease (deviation of immunoglobulins IgA, IgM from reference interval)

Показатель

Indicator

Зависимость

Dependence

ИГA, ИГM IgA, IgM

Status*

n1

n1t= 0

↓РИ/RI

n2

n2t=  18,42t2 - 55,26t + 36,84

n3

n3t= 34,21t2 - 102,63t + 68,42

n4

n4t=  -27,96t2 + 121,38t - 80,92

n5

n5t= -26,65t2 + 117,44t - 78,29

Суммарный показатель

Total Score

ΔNt =1,98t2+80,74t54  

Примечание. *РИ — референтный интервал, ↓РИ — при занижении показателей от референтного интервала.

Note. *RI — reference interval, ↓RI — in case of indicators below reference interval.

 

Результаты, показанные в табл. 7, 8 и 9 однотипны с табл. 4, 5 и 6 с одним отличием, касающегося отклонения иммуноглобинов в сторону превышения референтного интервала.

Графические зависимости показателей ПЦФМ в состоянии С2 показаны на рис. 3.

 

Таблица 7. Зависимости показателей лейкоцитарной формулы крови при состоянии болезни (превышение показателей иммуноглобулинов ИГA, ИГM от референтного интервала)

Table 7. A relation between leukocyte blood formula indices in disease (IgA, IgM immunoglobulin indices above reference interval)

Показатель/Indicator

Зависимость/Dependence

ИГA, ИГM IgA, IgM

Status*

n1

n1t= -43,75t + 133,33 

РИ/RI

n2

n2t= -37,5t + 116,67

n3

n3t= -50t2 + 200t - 150

n4

n4t=0

n5

n5t= -37,5t2 + 137,5t - 75

Суммарный показатель

Total Score

ΔNt =87,5t2+336,99t30

Примечание. *РИ — референтный интервал.

Note. *RI — reference interval.

 

Таблица 8. Зависимости показателей лейкоцитарной формулы крови при состоянии болезни (отклонение иммуноглобулинов ИГA, ИГM от референтного интервала)

Table 8. A relation between leukocyte blood formula indices in disease states (deviation of immunoglobulins IgA, IgM from reference interval)

Показатель/Indicator

Зависимость/Dependence

ИГA, ИГM IgA, IgM

Status*

n1

n1t=0

↑РИ/RI

n2

n2t= 0

n3

n3t= 0

n4

n4t= 18,42t2 - 55,26t + 36,84

n5

n5t= 45,72t2 - 199,68t + 216,45

Суммарный показатель

Total Score

ΔNt =64,14t2254,94t+253,29

Примечание. *РИ — референтный интервал, ↑РИ — при превышении показателей от референтного интервала.

Note. *RI — reference interval, ↑RI — indicators exceed the reference interval.

 

Таблица 9. Зависимости показателей лейкоцитарной формулы крови при состоянии болезни (отклонение иммуноглобулинов ИГA, ИГM от референтного интервала)

Table 9. A relation between leukocyte blood formula indices in disease states (deviated immunoglobulins IgA, IgM from the reference interval)

Показатель/Indicator

Зависимость/Dependence

ИГA, ИГM IgA, IgM

Status*

n1

n1t= 0

↓РИ/RI

n2

n2t= 10,52t2 - 31,57t + 21,05

n3

n3t=  15,79t2 - 47,37t + 31,58

n4

n4t= 0

n5

n5t= 0

Суммарный показатель

Total Score

ΔNt =26,31t278,94t+52,6

Примечание. *РИ — референтный интервал, ↓РИ — при занижении показателей от референтного интервала.

Note. *RI — reference interval, ↓RI — values below reference interval.

 

Рисунок 2. Зависимости отклонения суммарных показателей ПЦФМ (dN(t) × 10–3) в состоянии С1 от возраста пациентов (t) и отклонения от реферетного интервала (РИ)

 

Рисунок 3. Зависимости отклонения суммарных показателей ПЦФМ (dN(t)) в состоянии С2 от возраста пациентов (t), отклонения от реферетного интервала (РИ) при пониженных (ИГA, ИГM↓)/повышенных (ИГA, ИГM↑) уровнях иммуноглобулинов

 

Обсуждение

Почти все графики суммарных показателей проточной цитофотометрии имеют небольшой экстремум у детей в возрасте 2–3 лет. Несмотря на то что отдельные параметры ПЦФМ имели колебательный характер, для всех графиков характерно плавное изменение с увеличением отклонения у подростков.

Показатели ПЦФМ, находящиеся в референтном интервале имели одинаковое направление в сторону отрицательного отклонения с увеличением возраста с тем отличием, что в состоянии болезни отклонение было в 2 раза больше.

В состоянии отсутствия заболевания превышение показателей ПЦФМ имело положительную тенденцию с увеличением возраста, а понижение показателей ПЦФМ от реферетного интервала имело отрицательную тенденцию.

В состоянии заболевания при пониженных иммуноглобулинах при превышении референтного интервала ПЦФМ наблюдается выпуклое отклонение в отрицательную сторону при увеличении возраста. При понижении от референтного интервала наблюдается выпуклая кривая с положительным отклонением.

При повышенных иммуноглобулинах при превышении референтного интервала ПЦФМ имеет выгнутое положительное отклонение, при понижении референтного интервала ПЦФМ также имеет выгнутое положительное отклонение в 5 раз больше.

Выводы

Обобщение показателей ПЦФМ при коронавирусной инфекции у детей и подростков, несмотря на некоторые отличия, имеет тенденцию к увеличению отклонения к старшему подростковому возрасту, на что нужно обратить внимание при дальней диагностике последствий инфекции.

×

About the authors

Sergey N. Kostarev

Perm State Agrarian-Technological University named after academician D.N. Prianishnikov; Perm National Research Polytechnic University; Perm Institute of the FPS of Russia

Author for correspondence.
Email: iums@dom.raid.ru

DSc (Technology), Professor of the Department ITAS; Professor of the Department of Life Safety; Professor of the Department of Animal Science

Россия, Perm; Perm; Perm

T. G. Sereda

Perm State Agrarian-Technological University named after academician D.N. Prianishnikov

Email: iums@dom.raid.ru

DSc (Technology), Professor of the Department of Life Safety

Россия, Perm

References

  1. Абакушина Е.В. Иммунотерапевтические подходы в лечении COVID-19 // Гены и клетки. 2020. Т. 15, № 4. С. 19–26. [Abakushina E.V. Immunotherapeutic approaches in the treatment of COVID-19. Geny i kletki = Genes & Cells, 2020, vol. 15, no. 4, pp. 19–26. (In Russ.)] doi: 10.23868/202012003
  2. Абдуллаева К.А. Состояние иммунологического статуса больных постковидной пневмонией // Экономика и социум. 2022. № 11(102)-1. С. 376–379. [Abdullaeva K.A. State of the immunological status of patients with post-COVID pneumonia. Ekonomika i sotsium = Economy and Society, 2022, no. 11(102)-1, pp. 376–379. (In Russ.)]
  3. Доценко Т.М., Бугашева Н.В., Парахина О.Н. Здоровье детей, иммунитет, иммунопрофилактика в условиях экологического неблагополучия // Главврач. 2019. № 12. С. 52–56. [Dotsenko T.M., Bugasheva N.V., Parakhina O.N. Children’s health, immunity, immunoprophylaxis in conditions of environmental disadvantage. Glavvrach = Glavvrach, 2019, no. 12, pp. 52–56. (In Russ.)] doi: 10.33920/med-03-1911-05
  4. Есенбекова Э.Ж., Жиемуратова Г.К., Жаксылыкова Г.Б. Особенности иммунного ответа у детей на новую коронавирусную инфекцию // Новый день в медицине. 2022. № 9 (47). С. 74–78. [Esenbekova E.J., Zhiemuratova G.K., Zhaksylykova G.B. Features of the immune response in children to a new coronavirus infection. Novyi den’ v meditsine = New Day in Medicine, 2022, no. 9 (47), pp. 74–78. (In Russ.)]
  5. Инвияева Е.В., Вторушина В.В., Драпкина Ю.С., Кречетова Л.В., Долгушина Н.В., Хайдуков С.В. Клеточный и гуморальный иммунный ответ после введения комбинированной векторной вакцины Гам-Ковид-Вак // Инфекция и иммунитет. 2022. Т. 12, № 6. C. 1051–1060. [Inviyaeva E.V., Vtorushina V.V., Drapkina J.S., Krechetova L.V., Dolgushina N.V., Khaidukov S.V. Post-Gam-Covid-Vac combined vector vaccine cellular and humoral immune response. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2022, vol. 12, no. 6, pp. 1051–1060. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-PCV-1975
  6. Костарев С.Н., Файзрахманов Р.А., Татарникова Н.А., Новикова О.В., Середа Т.Г. Системный анализ и математическое моделирование инфекционной безопасности заболевания, вызываемого штаммами коронавируса COVID-19 // Известия Юго-Западного государственного университета. Серия: Управление, вычислительная техника, информатика. Медицинское приборостроение. 2023. Т. 13, № 2. С. 76–94. [Kostarev S.N., Fayzrakhmanov R.A., Tatarnikova N.А., Novikova O.V., Sereda T.G. System analysis and mathematical modeling of infection safety human caused by COVID-19 coronavirus strains. Izvestiya Yugo-Zapadnogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Upravlenie, vychislitel’naya tekhnika, informatika. Meditsinskoe priborostroenie = Proceedings of the Southwest State University. Series: IT Management, Computer Science, Computer Engineering. Medical Equipment Engineering, 2023, vol. 13, no. 2, pp. 76–94. (In Russ.)] doi: 10.21869/2223-1536-2023-13-2-76-94
  7. Платонова Т.А., Скляр М.С., Голубкова А.А., Семененко Т.А., Карбовничая Е.А., Чернышев М.А., Воробьев А.В., Смирнова С.С. Оценка специфического Т-клеточного иммунитета у переболевших и вакцинированных против COVID-19 // Журнал инфектологии. 2022. Т. 14, № 1. С. 96–104. [Platonova T.A., Sklyar M.S., Golubkova A.A., Semenenko T.A., Karbovnichaya E.A., Chernyshev M.A., Vorobyov A.V., Smirnova S.S. Assessment of specific T-cell immunity in patients who have been ill and vaccinated against COVID-19. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2022, vol. 14, no. 1, pp. 96–104. (In Russ.)] doi: 10.22625/2072-6732-2022-14-1-96-104
  8. Щелканов М.Ю., Попова А.Ю., Дедков В.Г., Акимкин В.Г., Малеев В.В. История изучения и современная классификация коронавирусов (Nidovirales: Coronaviridae) // Инфекция и иммунитет. 2020. Т. 10, № 2. С. 221–246. [Shchelkanov M.Yu., Popova A.Yu., Dedkov V.G., Akimkin V.G., Maleev V.V. History of investigation and current classification of coronaviruses (Nidovirales: Coronaviridae). Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2020, vol. 10, no. 2, pp. 221–246. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-HOI-1412
  9. Юпатов Г.И., Доценко М.Л. Противовирусный иммунитет и состояние липидтранспортной системы / Медицинская панорама. 2002. № 8. С. 22. [Yupatov G.I., Dotsenko M.L. Antiviral immunity and the state of the lipid transport system. Meditsinskaya panorama = Medical Review, 2002, no. 8, p. 22. (In Russ.)]
  10. Kostarev S., Komyagina O., Fayzrakhmanov R., Kurushin D., Tatarnikova N., Novikova Kochetova O., Sereda T. Impact of the new coronavirus infection on the immune system of children and adolescents in the region of the Russian Federation. Int. J. Environ. Res. Public Health., 2022, vol. 19, no. 20: 13669. doi: 10.3390/ijerph192013669
  11. Sereda T.G., Kostarev S.N., Kochinov Y.A., Kochinova T.V. Building a tool model for the study of the ecosystem “Coronavirus - vector – human – environment”. IOP Conf. Ser.: Earth Environ. Sci., 2020, vol. 548: 042030.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
2. Figure 1. Experimental design

Download (329KB)
3. Figure 2. A relation between deviation modality for total flow cytophotometric analysis (dN(t) × 10–3) indices at C1 state and patient age (t) and deviation from reference interval (RI)

Download (382KB)
4. Figure 3. A relation between deviation modality for total flow cytophotometric analysis indices at C2 state and patient age (t), deviation from the reference interval (RI) at decreased (IgA, IgM↓)/increased (IgA, IgM↑) immunoglobulin levels

Download (711KB)

Copyright (c) 2024 Kostarev S.N., Sereda T.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies