УЧАСТИЕ ЛИМФОЦИТОВ CD8 В ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОМ ИММУННОМ ОТВЕТЕ У МЫШЕЙ С РАЗНЫМ УРОВНЕМ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ВОСПРИИМЧИВОСТИ К ИНФЕКЦИИ



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Резюме

Роль Т-лимфоцитов CD8+ в иммунном ответе на туберкулезную инфекцию (ТБ) остается не до конца понятной, несмотря на десятки лет работы над этой проблемой. Почти ничего не известно о влиянии на их участие в ответе на инфекцию уровня генетической восприимчивости хозяина к ТБ. В нашей лаборатории выведены конгенные по MHC-II линии мышей с разным уровнем генетической чувствительности к ТБ, обусловленным исключительно количественными и качественными отличиями в составе популяции Т-клеток CD4 и не несущие грубых дефектов в иммунной системе. В данной работе мы исследовали, как влияет избирательное отсутствие клеток CD8+ на уровень протекции у этих животных. Для этого была получена новая двойная конгенная линия мышей В6.I-9.3-β2M-/-, которая не имеет Т-клеток CD8 из-за нокаут-мутации в гене, кодирующем β2-микроглобулин, и отличается от родительской линии В6 по аллелю гена Н2-А МНС класса II. Мы провели сравнительный анализ течения ТБ и иммунного ответа на инфекцию, используя четыре линии мышей – исходную пару В6 и B6.I-9.3 и лишенную Т-клеток CD8 пару В6-β2M-/- и В6.I-9.3-β2M-/-. Дефицит Т-клеток CD8 не влиял на размножение микобактерий в легких в течение первых четырех недель после заражения, но через 90 дней в легких мышей В6β2М-/- популяция микобактерий вырастала достоверно сильнее, чем у мышей В6. Срок выживания мышей обеих линий с дефицитом клеток CD8 оказался гораздо короче, чем мышей дикого типа. В целом, негативное влияние отсутствия клеток CD8 сильнее проявлялось на фоне аллеля MHC-II, обеспечивающего более эффективный защитный ответ на инфекцию. Кроме того, при отсутствии клеток CD8+ на четвертой неделе после заражения достоверно снижалась доля TNF-положительных клеток CD4 у мышей обеих линий, несущих мутацию β2M-/-, указывая на ранее не описанную вспомогательную роль клеток CD8 в синтезе TNF клетками CD4. Полученные данные обсуждаются в контексте динамических взаимодействий между популяциями Т-лимфоцитов при хронической туберкулезной инфекции.

Об авторах

Надежда Николаевна Логунова

ФГБНУ «ЦНИИТ», Москва, Россия

Email: nadezda2004@yahoo.com

к. м.н., с. н. с.;

Россия

Марина Афанасьевна Капина

ФГБНУ «ЦНИИТ», Москва, Россия

Email: makapina@mail.ru

к. б. н., с. н. с.

Россия

Ирина Андреевна Линге

ФГБНУ «ЦНИИТ», Москва, Россия

Email: iralinge@gmail.com

к. б. н., в. н. с.

Россия

Елена Валерьевна Кондратьева

ФГБНУ «ЦНИИТ», Москва, Россия

Email: alyonakondratyeva74@gmail.com

к. б. н., с. н. с.

Россия

Александр Соломонович Апт

ФГБНУ «ЦНИИТ», Москва, Россия

Автор, ответственный за переписку.
Email: alexapt0151@gmail.com

д. б. н., профессор, зав. лабораторией иммуногенетики

Россия

Список литературы

  1. Allie N., Grivennikov S.I., Keeton R., Hsu N.J., Bourigault M.L., Court N., Fremond C., Yeremeev V., Shebzukhov Y, Ryffel B., Nedospasov S.A., Quesniaux V.F., Jacobs M. Prominent role for T cell-derived tumour necrosis factor for sustained control of Mycobacterium tuberculosis infection. Sci. Rep., 2013, vol. 3, pp. 1809. doi: 10.1038/srep01809
  2. Billerbeck E., Wolfisberg R., Fahnoe U., Xiao J.W., Quirk C., Luna J.M., Cullen J.M., Hartlage A.S., Chiriboga L., Ghoshal K., Lipkin W. I., Bukh J., Scheel T., Kapoor A., Rice C. M. Mouse models of acute and chronic hepacivirus infection. Science 2017, vol. 357, no. 6347, pp. 204–208.
  3. doi: 10.1126/science.aal1962
  4. Cadena A. M., Flynn J.L., Fortune S.M. The importance of first impressions: early events in Mycobacterium tuberculosis infection influence outcome. mBio 2016, vol. 7, no. 2, pp. e00342-16.
  5. doi: 10.1128/mBio.00342-16
  6. Chan E.D., Chan J., Schluger N.W. What is the role of nitric oxide in murine and human host defense against tuberculosis? Current knowledge. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2001, vol. 25, no. 5, pp. 606-612. doi: 10.1165/ajrcmb.25.5.4487
  7. Chang E., Cavallo K., Behar S.M. CD4 T cell dysfunction is associated with bacterial recrudescence during chronic tuberculosis. Nat. Commun. 2025, vol. 16, no. 1 pp. 2636.
  8. doi: 10.1038/s41467-025-57819-1
  9. Cooper A. M., D’Souza C., Frank A. A., Orme I. M.. The course of Mycobacterium tuberculosis infection in the lungs of mice lacking expression of either perforin- or granzyme-mediated cytolytic mechanisms. Infect. Immun. 1997, vol. 65, no. 4 pp. 1317–1320.
  10. doi: 10.1128/iai.65.4.1317-1320.1997
  11. Derrick S.C., Yabe I.M., Yang A., Morris S.L. Vaccine-induced anti-tuberculosis protective immunity in mice correlates with the magnitude and quality of multifunctional CD4 T cells. Vaccine 2011, vol. 29 no. 16, pp. 2902–2909.
  12. doi: 10.1016/j.vaccine.2011.02.010
  13. Dutronc Y., Porcelli S. A. The CD1 family and T cell recognition of lipid antigens. Tissue Antigens 2002, vol. 60, no. 5, pp. 337-353.
  14. doi: 10.1034/j.1399-0039.2002.600501.x
  15. Flynn J. L., Goldstein M. M., Triebold K. J., Koller B., Bloom B. R. Major histocompatibility complex class I-restricted T cells are required for resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, vol. 89, no. 24, pp. 12013–12017. doi: 10.1073/pnas.89.24.12013
  16. Hunter R.L., Actor J.K., Hwang S.A., Khan A., Urbanowski M.E., Kaushal D., Jagannath C. Pathogenesis and animal models of post-primary (bronchogenic) tuberculosis, A review. Pathogens 2018, vol. 7 no.1, pp. 19.
  17. doi: 10.3390/pathogens7010019
  18. Jaiswal S., Fatima S., de la Cruz E. V., Kumar S. Unraveling the role of the immune landscape in tuberculosis granuloma. Tuberculosis (Edinb.) 2025, vol. 152, pp. 102615.
  19. doi: 10.1016/j.tube.2025.102615
  20. Kireev F.D., Lopatnikova J.A., Alshevskaya A.A., Sennikov S.V. Role of tumor necrosis factor in tuberculosis. Biomolecules 2025, vol. 15 no.5, pp. 709.
  21. doi: 10.3390/biom15050709
  22. Kondratieva E., Logunova N., Majorov K., Averbakh M., Apt A. Host genetics in granuloma formation: human-like lung pathology in mice with reciprocal genetic susceptibility to M. tuberculosis and M. avium. PLoS One 2010, vol. 5, no. 5, pp. e10515.
  23. doi: 10.1371/journal.pone.0010515
  24. Laochumroonvorapong P., Wang C.-C., Liu W, Ye A. L., Moreira K. B., Elkon V., Freedman H., Kaplan G. Perforin, a cytotoxic molecule which mediates cell necrosis, is not required for the early control of mycobacterial infection in mice. Infect. Immun. 1997, vol. 65, no. 1, pp. 127–132.
  25. doi: 10.1128/iai.65.1.127-132.1997
  26. Lewinsohn D.A., Winata E., Swarbrick G.M., Tanner K.E., Cook M.S., Null M. D.,Cansler M.E., Sette A., Sidney J., Lewinsohn D. M. Immunodominant tuberculosis CD8 antigens preferentially restricted by HLA-B. PLoS Pathog. 2007, vol. 3, no. 9, pp. 1240-1249.
  27. doi: 10.1371/journal.ppat.0030127
  28. Lin P. L., Flynn J. L. CD8 T cells and Mycobacterium tuberculosis infection. Semin. Immunopathol. 2015, vol. 37, no.3, pp. 239-249.
  29. doi: 10.1007/s00281-015-0490-8
  30. Logunova N., Kapina M., Dyatlov A., Kondratieva T., Rubakova E., Majorov K., Kondratieva E., Linge I., Apt A. Polygenic TB control and the sequence of innate/adaptive immune responses to infection: MHC-II alleles determine the size of the S100A8/9-producing neutrophil population. Immunology 2024, vol. 173, no.2, pp. 381-393.
  31. doi: 10.1111/imm.13836.
  33. Logunova N., Korotetskaya M., Polshakov V., Apt A. The QTL within the H2 complex involved in the control of tuberculosis Infection in mice Is the classical Class II H2-Ab1 gene. PLoS Genet. 2015, vol. 11, no. 11, pp. e1005672.
  34. doi: 10.1371/journal.pgen.1005672.
  35. Logunova N.N., Kriukova V.V., Shelyakin P.V., Egorov E.S., Pereverzeva A., Bozhanova N.G., Shugay M., Shcherbinin D.S., Pogorelyy M.V., Merzlyak E.M., Zubov V.N., Meiler J., Chudakov D.M., Apt A.S., Britanova O.V. MHC-II alleles shape the CDR3 repertoires of conventional and regulatory naïve CD4+ T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2020, vol. 117, no. 24, pp. 13659-13669.
  36. doi: 10.1073/pnas.2003170117.
  37. Lopez-Scarim J., Mendoza D., Nambiar S.M., Billerbeck E. CD4+ T cell help during early acute hepacivirus infection is critical for viral clearance and the generation of a liver-homing CD103+CD49a+ effector CD8+ T cell subset. PLoS Pathog. 2024, vol. 20, no. 10, pp. e1012615.
  38. doi.org/10.1371/journal.ppat.1012615.
  39. Lu Y.J., Barreira-Silva P., Boyce S., Powers J., Cavallo K., Behar S.M. CD4 T cell help prevents CD8 T cell exhaustion and promotes control of Mycobacterium tuberculosis infection. Cell Rep. 2021, vol. 36, no. 11, pp. 109696.
  40. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109696.
  41. Lyadova I.V., Eruslanov E.B., Khaidukov S.V., Yeremeev V.V., Majorov K.B., Pichugin A.V., Nikonenko B.V., Kondratieva T.K., Apt A.S. Comparative analysis of T lymphocytes recovered from the lungs of mice genetically susceptible, resistant, and hyperresistant to Mycobacterium tuberculosis-triggered disease. J. Immunol. 2000, vol. 165, no.10, pp. 5921-5931.
  42. doi: 10.4049/jimmunol.165.10.5921
  43. Majorov K .B., Lyadova I.V., Kondratieva T.K., Eruslanov E.B., Rubakova E.I., Orlova M.O., Mischenko V.V., Apt A.S. Different innate ability of I/St and A/Sn mice to combat virulent Mycobacterium tuberculosis: phenotypes expressed in lung and extrapulmonary macrophages. Infect. Immun. 2003, vol. 71. No. 2, pp. 697-707.
  44. doi: 10.1128/IAI.71.2.697-707.2003
  45. McLane L.M., Abdel-Hakeem M.S., Wherry E.J. CD8 T cell exhaustion during chronic viral infection and cancer. Annu. Rev. Immunol. 2019, vol. 37, pp. 457–495.
  46. doi: 10.1146/annurev-immunol-041015-055318
  47. Mott D., Yang J., Baer C., Papavinasasundaram. K, Sassetti. C.M., Behar S.M. High bacillary burden and the ESX-1 type VII secretion system promote MHC Class I presentation by Mycobacterium tuberculosis-Infected macrophages to CD8 T cells. J. Immunol. 2023, vol. 210, no.10, pp.1531-1542.
  48. doi: 10.4049/jimmunol.2300001
  49. Patankar Y.R., Sutiwisesak R., Boyce S., Lai R., Lindestam Arlehamn C.S., Sette A., Behar S.M. Limited recognition of Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages by polyclonal CD4 and CD8 T cells from the lungs of infected mice. Mucosal Immunol. 2020, vol. 13, no.1, pp.140-148.
  50. doi: 10.1038/s41385-019-0217-6
  51. Paterson R.L., La Manna M.P., Arena De Souza V., Walker A., Gibbs-Howe D., Kulkarni R., Fergusson J.R., Mulakkal N.C., Monteiro M., Bunjobpol W., Dembek M., Martin-Urdiroz M., Grant T., Barber C., Garay-Baquero D.J., Tezera L.B., Lowne D., Britton-Rivet C., Pengelly R., Chepisiuk N., Singh P.K., Woon A.P., Powlesland A.S., McCully M.L., Caccamo N., Salio M., Badami G.D., Dorrell L., Knox A., Robinson R., Elkington P., Dieli F., Lepore M., Leonard S., Godinho L.F.. An HLA-E-targeted TCR bispecific molecule redirects T cell immunity against Mycobacterium tuberculosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024, vol. 121, no. 19, pp. e2318003121. doi: 10.1073/pnas.2318003121
  52. Radaeva T.V., Nikonenko B.V., Mischenko V.V., Averbakh M.M. Jr, Apt A.S. Direct comparison of low-dose and Cornell-like models of chronic and reactivation tuberculosis in genetically susceptible I/St and resistant B6 mice. Tuberculosis (Edinb) 2005, vol. 85, no 1-2, pp. 65-72.
  53. doi: 10.1016/j.tube.2004.09.014
  54. Reilly E.C., Sportiello M., Emo K.L., Amitrano A.M., Jha R., Kumar A.B.R., Laniewski N.G., Yang H., Kim M., Topham D.J. CD49a Identifies polyfunctional memory CD8 T cell subsets that persist in the lungs after influenza infection. Front. Immunol. 2021, vol.12, pp. 728669. doi: 10.3389/fimmu.2021.728669.
  55. Rodo M.J., Rozot V., Nemes E., Dintwe O., Hatherill M., Little F., Scriba T.J. A comparison of antigen-specific T cell responses induced by six novel tuberculosis vaccine candidates. PLoS Pathog. 2019, vol. 15, no. 3, pp. e1007643.
  56. doi: 10.1371/journal.ppat.1007643.
  57. Stenger S., Hanson D.A., Teitelbaum R., Dewan P., Niazi K.R., Froelich C.J., Ganz T., Thoma-Uszynski S., Melián A., Bogdan C., Porcelli S.A., Bloom B.R., Krensky A.M., Modlin R.L. An antimicrobial activity of cytolytic T cells mediated by granulysin. Science 1998, vol. 282 no. 5386, pp. 121-125.
  58. doi: 10.1126/science.282.5386.121
  59. Silva B.D.S., Trentini M.M., da Costa A.C., Kipnis A., Junqueira-Kipnis A.P. Different phenotypes of CD8+ T cells associated with bacterial load in active tuberculosis. Immunol. Lett. 2014, vol. 160, no. 1, pp. 23-32. doi: 10.1016/j.imlet.2014.03.009.
  60. Tascon R.E., Stavropoulos E., Lukacs K.V., Colston M.J. Protection against Mycobacterium tuberculosis infection by CD8+ T cells requires the production of gamma interferon. Infect. Immun. 1998, vol. 66, no.2, pp. 830-834.
  61. doi: 10.1128/IAI.66.2.830-834.1998
  62. Thakur P., Sutiwisesak R., Lu Y.J., Behar S.M. Use of the human granulysin transgenic mice to evaluate the role of granulysin expression by CD8 T cells in immunity to Mycobacterium tuberculosis. mBio 2022, vol. 13, no. 6, pp. e0302022.
  63. doi: 10.1128/mbio.03020-22
  64. Vats D., Rani G., Arora A., Sharma V., Rathore I., Mubeen S.A., Singh A. Tuberculosis and T cells: Impact of T cell diversity in tuberculosis infection. Tuberculosis (Edinb). 2024, vol. 149, pp. 102567.
  65. doi: 10.1016/j.tube.2024.
  66. Yang J.D., Mott D., Sutiwisesak R., Lu Y.J., Raso F., Stowell B., Babunovic G.H., Lee J., Carpenter S.M., Way S.S., Fortune S.M., Behar S.M. Mycobacterium tuberculosis-specific CD4+ and CD8+ T cells differ in their capacity to recognize infected macrophages. PLoS Pathog. 2018, vol. 14, no. 5, pp. e1007060.
  67. doi: 10.1371/journal.ppat.1007060

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Логунова Н.Н., Капина М.А., Линге И.А., Кондратьева Е.В., Апт А.С.,

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах