ОПТИМИЗАЦИЯ СИСТЕМНОГО И ЛОКАЛЬНОГО Т-КЛЕТОЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА НА ЖИВУЮ ГРИППОЗНУЮ ВАКЦИНУ ПРИ ВКЛЮЧЕНИИ В СОСТАВ ВАКЦИННОГО ШТАММА ГЕНА НУКЛЕОПРОТЕИНА ОТ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ВИРУСА ГРИППА



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Резюме

Введение: Оптимизация поствакцинального репертуара Т-клеток – один из способов расширения спектра защитного потенциала живой гриппозной вакцины (ЖГВ). Улучшить кросс-протективные свойства ЖГВ можно путем внесения в состав генома вакцинного штамма гена нуклеопротеина (NP) от эпидемического родительского вируса, т.е. при замене классической формулы генома 6:2 на 5:3. Ранее на примере вирусов гриппа H1N1, H3N2 и H7N9 было показано, что вакцинные штаммы ЖГВ 5:3 стимулируют более выраженный Т-клеточный ответ к эпитопам NP эпидемического родительского вируса, чем классические варианты ЖГВ 6:2. Основной целью настоящего исследования явилась детальная оценка субпопуляций вирусспецифических системных и тканерезидентных Т-клеток памяти у мышей, иммунизированных штаммами сезонной ЖГВ подтипа H1N1 с формулами генома 6:2 и 5:3. Материалы и методы: методами обратной генетики были сконструированы вакцинные штаммы ЖГВ подтипа H1N1, отличающихся источником гена NP (ЖГВ 6:2 и ЖГВ 5:3). Мышей линии C57BL/6J иммунизировали интраназально вакцинными кандидатами, двукратно с трехнедельным интервалом. Через 7 дней после повторной иммунизации у мышей выделяли клетки из тканей селезенки и легких, стимулировали цельным вирусом гриппа H1N1 и оценивали уровни цитокин-продуцирующих Т-клеток памяти с фенотипом CD44+CD62L- методами проточной цитометрии. Для клеток, выделенных из легких, также определяли экспрессию поверхностных маркеров CD69 и CD103. Гуморальный иммунитет к вирусу H1N1 оценивали в иммуноферментном анализе сывороток крови мышей, собранных через 3 недели после повторной иммунизации. Результаты: Вакцинный штамм ЖГВ 5:3, несущий NP ген от эпидемического родителя, индуцировал достоверно более выраженный гуморальный иммунный ответ к актуальному вирусу гриппа, чем классический вариант ЖГВ 6:2. В группе мышей, привитых ЖГВ 5:3, наблюдались более высокие уровни вирусспецифических CD4+ и CD8+ Т-клеток эффекторной памяти (ТЕМ) в селезенках мышей, включая субпопуляцию полифункциональных (IFNγ+TNFα+IL-2+) CD4+ ТЕМ, по сравнению с группой ЖГВ 6:2. Также наблюдалась тенденция к выработке более высоких уровней вирусспецифических Т-клеток памяти в тканях легких при иммунизации ЖГВ 5:3 в сравнении с ЖГВ 6:2, однако достоверной разницы в стимуляции тканерезидентных Т-клеток с фенотипами CD69+CD103- и CD69+CD103+ между группами не наблюдалось. Заключение: Получены дополнительные экспериментальные свидетельства перспективности модификации генома вакцинного штамма сезонной живой гриппозной вакцины с целью актуализации эпитопного состава вакцинных вирусов, поскольку такая модификация усиливает вирусспецифический Т-клеточный иммунный ответ как на системном уровне, так и в тканях легких, что в итоге может повысить эффективность вакцины в отношении циркулирующих вирусов гриппа.

Об авторах

Полина Игоревна Прокопенко

Отдел вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д.12.

Email: pi.prokopenko@gmail.com

младший научный сотрудник отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева

Россия

Екатерина Алексеевна Степанова

Отдел вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д.12.

Email: stepanova.ea@iemspb.ru

к.б.н., ведущий научный сотрудник отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12Д

Россия

Виктория Аркадьевна Матюшенко

Отдел вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д.12.

Email: matyshenko@iemspb.ru

научный сотрудник отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12Д

Россия

Анна Константиновна Чистякова

Отдел вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д.12.

Email: anna.k.chistiakova@gmail.com

лаборант-исследователь отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12Д

Россия

Арина Дмитриевна Костромитина

Отдел вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д.12.

Email: arina8goshina@gmail.com

лаборант-исследователь отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12Д

Россия

Татьяна Сергеевна Котомина

Отдел вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д.12.

Email: kotomina@iemspb.ru

научный сотрудник отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12Д

Россия

Александра Яковлевна Рак

Отдел вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д.12.

Email: rak.ay@iemspb.ru

к.б.н., старший научный сотрудник отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12Д

Россия

Артём Аркадьевич Рубинштейн

Отдел иммунологии ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д.12.

Email: arrubin6@mail.ru

младший научный сотрудник отдела иммунологии ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12Д

Россия

Игорь Владимирович Кудрявцев

Отдел иммунологии ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д.12.

Email: kudryavtsev.iv@iemspb.ru

к.б.н., доцент, заведующий лабораторией клеточной иммунологии отдела иммунологии ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12Д

Россия

Влада Владиславовна Новицкая

Отдел вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д.12.

Email: novitskaya.vv@iemspb.ru

лаборант-исследователь отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12Д

Россия

Лариса Георгиевна Руденко

Отдел вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д.12.

Email: rudenko.lg@iemspb.ru

д.м.н., профессор, заведующая отделом вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12Д

Россия

Ирина Николаевна Исакова-Сивак

Отдел вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д.12.

Автор, ответственный за переписку.
Email: isakova.sivak@iemspb.ru

д.б.н., член-корреспондент РАН, заведующая лабораторией иммунологии и профилактики вирусных инфекций отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12Д

Россия, Department of Virology, Institute of Experimental Medicine, Saint-Petersburg 12, Acad. Pavlov Street.

Список литературы

  1. Bodewes R., Geelhoed-Mieras M. M., Wrammert J., Ahmed R., Wilson P. C., Fouchier R. A., Osterhaus A. D., Rimmelzwaan G. F. In vitro assessment of the immunological significance of a human monoclonal antibody directed to the influenza a virus nucleoprotein. Clin Vaccine Immunol., 2013, vol. 20, no. 8., pp. 1333-7.
  2. Burel J. G., Apte S. H., Groves P. L., McCarthy J. S., Doolan D. L. Polyfunctional and IFN-γ monofunctional human CD4(+) T cell populations are molecularly distinct. JCI Insight, 2017, vol. 2, no 3, p. e87499.
  3. Cibrian D., Sanchez-Madrid F. CD69: from activation marker to metabolic gatekeeper. Eur J Immunol., 2017, vol. 47, no. 6, pp. 946-953.
  4. Deiss R. G., Arnold J. C., Chen W. J., Echols S., Fairchok M. P., Schofield C., Danaher P. J., McDonough E., Ridore M., Mor D., Burgess T. H., Millar E. V. Vaccine-associated reduction in symptom severity among patients with influenza A/H3N2 disease. Vaccine, 2015, vol. 33, no. 51, pp. 7160-7167.
  5. Flynn J. A., Weber T., Cejas P. J., Cox K. S., Touch S., Austin L. A., Ou Y., Citron M. P., Luo B., Gindy M. E., Bahl K., Ciaramella G., Espeseth A. S., Zhang L. Characterization of humoral and cell-mediated immunity induced by mRNA vaccines expressing influenza hemagglutinin stem and nucleoprotein in mice and nonhuman primates. Vaccine, 2022, vol. 40, no. 32, pp. 4412-4423.
  6. Godoy P., Romero A., Soldevila N., Torner N., Jane M., Martinez A., Cayla J. A., Rius C., Dominguez A., Working Group on Surveillance of Severe Influenza Hospitalized Cases in C. Influenza vaccine effectiveness in reducing severe outcomes over six influenza seasons, a case-case analysis, Spain, 2010/11 to 2015/16. Euro Surveill., 2018, vol. 23, no. 43.
  7. Isakova-Sivak I., Stepanova E., Mezhenskaya D., Matyushenko V., Prokopenko P., Sychev I., Wong P. F., Rudenko L. Influenza vaccine: progress in a vaccine that elicits a broad immune response. Expert Rev Vaccines, 2021, vol. 20, no. 9, pp. 1097-1112.
  8. Isakova-Sivak I., Korenkov D., Smolonogina T., Tretiak T., Donina S., Rekstin A., Naykhin A., Shcherbik S., Pearce N., Chen L. M., Bousse T., Rudenko L. Comparative studies of infectivity, immunogenicity and cross-protective efficacy of live attenuated influenza vaccines containing nucleoprotein from cold-adapted or wild-type influenza virus in a mouse model. Virology, 2017, vol. 500, pp. 209-217.
  9. Iuliano A. D., Roguski K. M., Chang H. H., Muscatello D. J., Palekar R., Tempia S., Cohen C., Gran J. M., Schanzer D., Cowling B. J., Wu P., Kyncl J., Ang L. W., Park M., Redlberger-Fritz M., Yu H., Espenhain L., Krishnan A., Emukule G., van Asten L., Pereira da Silva S., Aungkulanon S., Buchholz U., Widdowson M. A., Bresee J. S. Global Seasonal Influenza-associated Mortality Collaborator Network. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study. Lancet, 2018, vol. 391, no. 10127, pp. 1285-1300.
  10. Jegaskanda S., Co M. D. T., Cruz J., Subbarao K., Ennis F. A., Terajima M. Induction of H7N9-Cross-Reactive Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity Antibodies by Human Seasonal Influenza A Viruses that are Directed Toward the Nucleoprotein. J Infect Dis., 2017, vol. 215, no. 5, pp. 818-823.
  11. Kang S., Brown H. M., Hwang S. Direct Antiviral Mechanisms of Interferon-Gamma. Immune Netw., 2018, vol. 18, no. 5, p. e33.
  12. Korenkov D. A., Laurie K. L., Reading P. C., Carolan L. A., Chan K. F., Isakova S., II, Smolonogina T. A., Subbarao K., Barr I. G., Villanueva J., Shcherbik S., Bousse T., Rudenko L. G. Safety, immunogenicity and protection of A(H3N2) live attenuated influenza vaccines containing wild-type nucleoprotein in a ferret model. Infect Genet Evol., 2018, vol. 64, pp. 95-104.
  13. Lee Y.-T., Suarez-Ramirez J. E., Wu T., Redman J. M., Bouchard K., Hadley G. A., Cauley L. S. Environmental and antigen receptor-derived signals support sustained surveillance of the lungs by pathogen-specific cytotoxic T lymphocytes. Journal of Virology, 2011, vol. 85, no. 9, pp. 4085-4094.
  14. Mackay L. K., Braun A., Macleod B. L., Collins N., Tebartz C., Bedoui S., Carbone F. R., Gebhardt T. Cutting edge: CD69 interference with sphingosine-1-phosphate receptor function regulates peripheral T cell retention. Journal of Immunology, 2015, vol. 194, no. 5, pp. 2059-2063.
  15. Makedonas G., Betts M. R. Polyfunctional analysis of human t cell responses: importance in vaccine immunogenicity and natural infection. Springer Semin Immunopathol., 2006, vol. 28, no. 3, pp. 209-19.
  16. Okoli G. N., Racovitan F., Abdulwahid T., Hyder S. K., Lansbury L., Righolt C. H., Mahmud S. M., Nguyen-Van-Tam J. S. Decline in Seasonal Influenza Vaccine Effectiveness With Vaccination Program Maturation: A Systematic Review and Meta-analysis. Open Forum Infect Dis., 2021, vol. 8, no. 3, p. ofab069.
  17. Osterholm M. T., Kelley N. S., Sommer A., Belongia E. A. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis., 2012, vol. 12, no. 1, pp. 36-44.
  18. Prokopenko P., Matyushenko V., Rak A., Stepanova E., Chistyakova A., Goshina A., Kudryavtsev I., Rudenko L., Isakova-Sivak I. Truncation of NS1 Protein Enhances T Cell-Mediated Cross-Protection of a Live Attenuated Influenza Vaccine Virus Expressing Wild-Type Nucleoprotein. Vaccines, 2023, vol. 11, no. 3, p. 501.
  19. Rak A., Isakova-Sivak I., Rudenko L. Nucleoprotein as a Promising Antigen for Broadly Protective Influenza Vaccines. Vaccines, 2023, vol. 11, no. 12, p. 1747.
  20. Reed L. J., Muench H. A simple method of estimating fifty percent endpoints. American Journal of Epidemiology, 1938, vol. 27, no. 3, pp. 493-497.
  21. Rekstin A., Isakova-Sivak I., Petukhova G., Korenkov D., Losev I., Smolonogina T., Tretiak T., Donina S., Shcherbik S., Bousse T., Rudenko L. Immunogenicity and Cross Protection in Mice Afforded by Pandemic H1N1 Live Attenuated Influenza Vaccine Containing Wild-Type Nucleoprotein. Biomed Res Int., 2017, vol. 2017, p. 9359276.
  22. Schmidt A., Lapuente D. T Cell Immunity against Influenza: The Long Way from Animal Models Towards a Real-Life Universal Flu Vaccine. Viruses, 2021, vol. 13, no. 2, p. 199.
  23. Skon C. N., Lee J.-Y., Anderson K. G., Masopust D., Hogquist K. A., Jameson S. C. Transcriptional downregulation of S1pr1 is required for the establishment of resident memory CD8+ T cells. Nature Immunology, 2013, vol. 14, no. 12, pp. 1285-1293.
  24. Szabo P. A., Miron M., Farber D. L. Location, location, location: Tissue resident memory T cells in mice and humans. Sci Immunol., 2019, vol. 4, no. 34.
  25. Takamura S. Persistence in Temporary Lung Niches: A Survival Strategy of Lung-Resident Memory CD8(+) T Cells. Viral Immunol., 2017, vol. 30, no. 6, pp. 438-450.
  26. Topham D. J., Reilly E. C. Tissue-Resident Memory CD8(+) T Cells: From Phenotype to Function. Front Immunol., 2018, vol. 9, p. 515.
  27. Vanderven H. A., Ana-Sosa-Batiz F., Jegaskanda S., Rockman S., Laurie K., Barr I., Chen W., Wines B., Hogarth P. M., Lambe T., Gilbert S. C., Parsons M. S., Kent S. J. What Lies Beneath: Antibody Dependent Natural Killer Cell Activation by Antibodies to Internal Influenza Virus Proteins. EBioMedicine, 2016, vol. 8, pp. 277-290.
  28. Virelizier J. L., Allison A. C., Oxford J. S., Schild G. C. Early presence of ribonucleoprotein antigen on surface of influenza virus-infected cells. Nature, 1977, vol. 266, no. 5597, p. 52-4.
  29. Wang W. C., Sayedahmed E. E., Sambhara S., Mittal S. K. Progress towards the Development of a Universal Influenza Vaccine. Viruses, 2022, vol. 14, no. 8.
  30. Wheelock E. F. Interferon-Like Virus-Inhibitor Induced in Human Leukocytes by Phytohemagglutinin. Science, 1965, vol. 149, no. 3681, p. 310-1.
  31. Zhong W., Liu F., Dong L., Lu X., Hancock K., Reinherz E. L., Katz J. M., Sambhara S. Significant impact of sequence variations in the nucleoprotein on CD8 T cell-mediated cross-protection against influenza A virus infections. PLoS One, 2010, vol. 5, no. 5, p. e10583.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Прокопенко П.И., Степанова Е.А., Матюшенко В.А., Чистякова А.К., Костромитина А.Д., Котомина Т.С., Рак А.Я., Рубинштейн А.А., Кудрявцев И.В., Новицкая В.В., Руденко Л.Г., Исакова-Сивак И.Н.,

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах