DYNAMICS IN MATURATION OF SARS-COV-2 RBD-SPECIFIC IGG ANTIBODY AVIDITY DEPENDING ON IMMUNIZATION TIMEFRAME AND TYPE


Cite item

Full Text

Abstract

The aim is to study the dynamics of avidity maturation of IgG antibodies to RBD SARS-CoV-2 depending on the type of immunization (vaccination or infection), as well as on the duration and frequency of immunization.

Materials and methods. The study was performed on two cohort collected at two time of the COVID-19 pandemic. We established a cohort of 87 convalescents from COVID-19 of the pandemic in spring- winter 2020. The second cohort collected in September 2021 from 204 individuals and are represented by two groups.

The first group (n=64) vaccinations with Gam-Covid-Vac and did not report a COVID-19 disease. «Hybrid immunity” (second group) was achieved after a SARS-CoV-2 breakthrough infection in naive individuals, who had received a two-dose COVID-19 vaccination Gam-Covid-Vac during the spring-summer of 2021.

Results and conclusions. This study allowed to determine the dynamics of avidity maturation IgG antibodies to RBD SARS-CoV-2 associated with the type and order of antigen exposure in the form of vaccination or infection.

In this article, we showed that the most effective immunity is formed in COVID-19 convalescents and then two steps vaccination Sputnik V.

Comparison of "hybrid" immunity individuals with vaccinated and COVID-19 convalescents was shown significantly higher (p<0.001) and median level was 228 BAU/ml versus 75 or 119 BAU/ml, and higher level of avidity index (IA 90.5% vs. 54.5 and 76.6, respectively, p<0.001).

Comparison immunization COVID-19 convalescents with vaccination a of two Sputnik V vaccination was shown that vaccination leads to higher IgG levels (median values in groups 119 and 75 BAU/ml, p<0.001) and to a higher avidity index (76.6% vs. 54.5%).

It should be noted, in patients with "hybrid" immunity, the median level of avidity index was 25% versus 14.8% and 16% in COVID-19 convalescents and vaccinated (p<0.001) and in 8 individuals it was higher than 50% in the test with 8M urea as a denaturing agent.

Thus, the more rapid induction of high-avidity antibodies was in vaccination individuals the early stages of immunization (up to 4 months), during the period when IgG maturation has not yet been completed.

Our results showed what during this period vaccination leads to the production of antibodies with avidity index a median level of 82% versus 36% in COVID-19 convalescents the same period.

 

 

Full Text

В клинической практике авидность антител класса G (IgG) к антигенам различных возбудителей используется для дифференциации первичных и вторичных случаев заражения. Это важно при диагностике инфекций TORCH-комплекса у беременных женщин, поскольку первичное инфицирование соответствующими возбудителями (в частности, вирусом краснухи, ЦМВ [6, 8, 17, 20] во время беременности является опасным для развития плода. При этом в качестве меры авидности обычно используется «индекс авидности» (ИА), пропорциональный доле IgG, сохраняющих способность связываться с антигеном даже при воздействии денатурирующего агента in vitro в виду высокой аффинности к мишени [8].

Связь авидности и протективного иммунитета, приобретенного в результате вакцинации или реконвалесценции, была показана в ряде исследований для различных инфекций. Повышенный риск инфицирования для людей, продуцирующих антитела с более низкой авидностью, был показан, например, для ЦМВ-инфекции [1, 9, 11], кори [22], лихорадки Денге [16], респираторно-синцитиального вируса [7].

Инициирующей стадией инфицирования вирусом SARS-CoV-2 клетки человека, как известно, является связывание вирусного рецептора RBD с человеческим белком ACE2. Чем выше авидность вируснейтрализующих антител к RBD, тем более эффективно они будут конкурировать с ним за связывание с ACE2 и препятствовать инфицированию клеток [2]. Динамика нарастания (матурация) авидности антител к коронавирусу SARS-CoV-2 исследована в ряде работ, при этом установлена четкая тенденция к увеличению авидности со временем [3, 4, 5, 12, 13]. Показано, что титры образцов плазмы, полученные в классической вирусологической реакции нейтрализации, достоверно коррелируют не только с титром IgG к антигену Spike (на котором расположен RBD), но и с их авидностью [8, 21]. Более того индекс авидности коррелирует с тяжестью повторного заболевания [14].

Однако серологический ответ на антигены SARS-CoV-2 (будь то нуклеопротеин, Spike, его субъединица S1 или RBD-домен), по ряду данных характеризуется неполной матурацией авидности IgG [2, 18, 19]. На нынешнем этапе пандемии, на фоне многочисленных случаев повторного заболевания COVID-19 при том, что осуществляется масштабная вакцинация населения, интерес представляет различие в степени матурации антител класса G к RBD коронавируса SARS-CoV-2 в зависимости от пути иммунизации (вакцинация или перенесенная инфекция) и его кратности.

Для решения этой задачи в настоящем исследовании был проведен анализ авидности образцов двух выборок, полученных в разные временные промежутки от начала пандемии COVID-19, и отличающихся способами иммунизации.

 

Материалы и методы

В исследование были включены 87 образцов сывороток крови от реконвалесцентов COVID-19, переболевших в период с марта по сентябрь 2020 года, а также 204 образца, полученные в сентябре 2021 от сотрудников специализированного многопрофильного психиатрического стационара ГБУЗ МО «Психиатрическая больница им. В.И. Яковенко», иммунизированных полным курсом вакцины Гам-Ковид-Вак(«Гам-Ковид-Вак», ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава, Россия).  Данная выборка была представлена двумя группами: группой пациентов, прошедших вакцинацию Гам-Ковид-Вак и группой пациентов,-имеющих гибридный иммунитет, то есть перенесших заболевание COVID-19 и двухкратно вакцинированные Гам-Ковид-Вак.

Все участники дали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБНУ «НИИВС им. И.М. Мечникова».

Определения антител класса G к RBD SARS-CoV-2 и индекса их авидности проводили в наборе реагентов «SARS-CoV-2-ИФА-IgG плюс» (ООО «МедипалТех», Россия, РУ № РЗН 2021/14424 от 27.05.2021 г). В данной системе в качестве денатурирующего агента используют 4М раствор мочевины, а имеющими «высокую» авидность, в соответствии с инструкцией производителя, считаются IgG с ИА≥50%. Для сравнительного анализа изучения матурации авидности также использовали в качестве денатурирующего раствор 8М мочевины (Panreac, Испания).

Протокол ИФА выполняли согласно инструкции производителя. Вкратце, после 30 минутной инкубации с сывороткой в конечном разведении 1:100 в лунки вносили денатурирующие растворы и контрольный фосфатный буферный раствор на 10 мин. После отмывки инкубировали 30 мин c мышиными моноклональными антителами к Fc-фрагменту IgG, конъюгированными с пероксидазой хрена.  На следующей стадии вносили субстратную буферную смесь на 15 мин, измерение оптической плотности (ОП) производили при 450/620 нм.

Индекс авидности (ИА, %) рассчитывали, как отношение ОП лунки с денатурирующем раствором (ОПДР-лунка) к ОП лунки с контрольным буфером, и выражали в процентах (ОПФБ-лунка): 

ИА = (ОПДР-лунка/ОПФБ-лунка) × 100 %

Количественное определение антител проводили с использованием стандартного образца ВОЗ (NIBSC code: 20/136) [15].  При этом протокол проведения ИФА был аналогичен описанному выше, но без стадии инкубации с денатурирующим и контрольным буфером. Для построения градуировочной кривой использовали 5 независимых разведений стандартного образца. Предел обнаружения метода составил 5 BAU/ml.

Полученные данные анализировали с помощью программных обеспечений SPSS Statistics (IBM) и Microsoft Office Excel 2019. Для сравнения индекса авидности в группах пациентов использовали критерий Краскела-Уоллиса и U-критерий Манна-Уитни. Определение коэффициента корреляции проводили с использованием критерия Спирмена.

 

 

Результаты и обсуждение

Образцы. Исследование было проведено на двух выборках образцов, полученных в разные временные промежутки от начала пандемии COVID-19.

В исследование были включены 87 образцов сывороток крови от реконвалесцентов COVID-19, переболевших в период с марта по сентябрь 2020 года (группа №1).  Для добровольцев данной выборки была известна дата заболевания (за таковую принимали дату наступления первых симптомов или первого положительного ПЦР-теста на РНК SARS-CoV-2), и, следовательно, время, прошедшее от момента иммунизации до момента забора образца.

Также 204 образца были полученные в сентябре 2021 от сотрудников специализированного многопрофильного психиатрического стационара ГБУЗ МО «Психиатрическая больница им. В.И. Яковенко». Данная выборка была представлена двумя группами: группой пациентов, прошедших вакцинацию Гам-Ковид-Вак (группа №2), и группой №3 - имеющих гибридный иммунитет, то есть перенесших болезнь COVID-19 и двукратно вакцинированные Гам-Ковид-Вак. Для всех добровольцев групп №2 и №3 были известны даты вакцинации и характер иммунитета (поствакцинальный или гибридный).

Количество антител в зависимости от типа иммунизации. На первом этапе исследования для исследуемых групп было определено количественное содержание IgG к RBD, выраженное в международных единицах BAU/ml (Таблица 1). Показано, что медианное значение количества антител в группе добровольцев с «гибридным» иммунитетом (228 BAU/ml) достоверно выше такового значения как в группе переболевших (75 BAU/ml), так и в группе вакцинированных (119 BAU/ml, p<0,001 в обоих случаях), при этом группы только переболевших или вакцинированных по данному параметру между собой не различались (таблица 1). Это закономерный результат, говорящий о том, что многократная иммунизация, в общем случае, приводит к формированию более напряженного иммунитета по сравнению с однократно перенесенным заболеванием или одним курсом вакцинации.

 

Таблица 1.

 

Авидность антител в зависимости от типа иммунизации. В исследуемых группах также определяли показатель ИА% с использованием относительно слабого денатурирующего агента (4М мочевины). Полученные результаты (таблица 2, рисунок 1) свидетельствуют о том, что «гибридная» иммунизация приводит, в среднем, к формированию достоверно более высокоавидных антител (медианное значение индекса авидности в группе 90,5%) не только по сравнению с однократно перенесенным заболеванием (ИА 54,5%, p<0,001) но и одним курсом вакцинации (ИА 76,6%, p<0,001, таблица 2). При этом важным результатом явилось то, что в исследуемых группах вакцинация приводила к формированию более высокоавидных антител, чем перенесенное заболевание (ИА 76,6% в группе реконвалесцентов против 54,5% у вакцинированных, p<0,001, таблица 2).

 

Таблица 2.

 

Для разграничения низко- и высокоавидных антител, образовавшихся после инфекций, дающих длительный протективный (IgG антитела к вирусам кори, краснухи и других хорошо изученных возбудителей [7, 9, 16, 22] обычно используется 7-8 М мочевина.

 

Рисунок 1.

 

Для установления степени матурации авидности антител IgG к RBD SARS-CoV-2 образцы были также исследованы с использованием 8М мочевины. Результаты данного эксперимента представлены в таблице 3 и на рисунке 2.

 

Таблица 3.

 

 

Рисунок 2.

 

При использовании 8М мочевины различия в ИА IgG антител к RBD между группами только вакцинированных (14,8%) или однократно переболевших (16%) становятся незначимыми (таблица 3, рисунок 2). В то же время, медианный ИА, полученный с использованием 8М мочевины в группе добровольцев с «гибридной» иммунизацией (25%), по-прежнему был достоверно более высоким по сравнению с обеими группами с однократной иммунизацией (p<0,001 в обоих случаях, таблица 3). Это подтверждает заключение о том, что вакцинация и перенесенное заболевание COVID-19 приводят к формированию более эффективного иммунитета, выражающегося не только в большем количестве IgG (см. раздел, посвященный количественному определению антител), но и в их более высокой авидности.

Однако, даже в группе с гибридным иммунитетом уровень матурации антител к RBD SARS-CoV-2 оставался неполным. При использовании 8М мочевины количество образцов с ИА≥50 составило только 5,7% (8/140). Это косвенно подтверждает ранее высказанное другими авторами [2, 19] мнение о том, что в случае SARS-CoV-2 IgG антитела значительно реже проходят полный цикл матурации по сравнению с антителами, продуцируемыми рядом других возбудителей.

 

Исследование динамики матурации авидности. Поскольку в настоящее исследование была включена группа реконвалесцентов (первая выборка) с известными сроками иммунизации (отсчитываемыми от даты появления первых симптомов или первого положительного ПЦР-теста), был исследован вопрос об изменении ИА с течением времени. Для этого в 87 образцах первой выборки было проведено определение ИА с использованием 4М мочевины в качестве денатурирующего агента. При этом у 22 пациентов анализировались образцы с повторным забором крови (2-4 раза с интервалом примерно два месяца). Результаты зависимости ИА от срока иммунизации представлены на рисунках 3 и 4 и демонстрируют четкую тенденцию к увеличению авидности со временем: применение критерия Спирмена показало, что корреляционная связь является сильной и статистически значимой (rs=0,777, p <0,001).

 

Рисунок 3.

 

Рисунок 4.

 

По результатам исследования 40 образцов содержали антитела с ИА<50%, 47 образцов – с ИА≥50%. При этом 3 образца (3,4%) имели антитела с ИА≥50% на сроке иммунизации до 3 месяцев (тяжёлое течение инфекции); 9 образцов от 3-х пациентов имели антитела с ИА<50% после 3 месяцев с момента иммунизации; в 9 образцах сывороток крови были обнаружены антитела с индексом авидности ниже 50% через 3 месяца с момента иммунизации. Из них у одного пациентов антитела с ИА≥50% образовались через 5, у двоих через 8 месяцев. За все время исследования у 3 пациентов наблюдались антитела с индексом авидности менее 50%.

Сравнение степени матурации антител к SARS-CoV-2 в зависимости от кратности иммунизации и способа иммунизации.

Для выяснения зависимости авидности антител от кратности иммунизации был проведен анализ результатов определения индекса авидности (4 М мочевина) у пациентов однократно переболевших COVID-19 в 2020 году и двукратно иммунизированных Гам-Ковид-Вак. Для этого были отобраны образцы пациентов первой выборки (переболевшие COVID-19), полученные в срок до 4 месяцев с момента заболевания [10], и образцы второй выборки с поствакцинальным иммунитетом на сроке введения второго компонента вакцины Гам-Ковид-Вак не более 3-х месяцев до момента забора крови.

         Таблица 4.

 

Из данных, представленных в таблице 4, видно, что полный курс вакцинации приводит к образованию достоверно более высокоавидных антител, чем перенесенное заболевание даже на ранних сроках иммунизации – до 4 месяцев. Действительно, в группе вакцинированных медианный ИА составил 82%, а в группе переболевших того же срока – всего 36%, что заставляет предположить, что вакцинация двумя дозами вызывает более быструю матурацию и, следовательно, такой способ иммунизации скорее формирует гуморальный иммунитет более высокой протективности.

Таким образом, проведенное исследование динамики матурации авидности антител класса G к RBD SARS-CoV-2 в зависимости от способа и кратности иммунизации показало, что наиболее эффективный иммунитет формируется у пациентов с гибридным иммунитетом, то есть, переболевших и вакцинированных полным курсом препарата Гам-Ковид-Вак. Однако, следует отметить, что даже в группе с гибридным иммунитетом уровень матурации антител к RBD SARS-CoV-2 оставался неполным.

Если же говорить о сравнении таких способов иммунизации, как перенесенный однократно COVID-19 или вакцинация полным курсом Гам-Ковид-Вак, то вакцинация является предпочтительной. Она приводит к более высоким уровням IgG (медианные значения в группах 119 и 75 BAU/ml, p<0,001) и к более высокому индексу их авидности (76,6% против 54,5%). Однако, следует отметить, что результаты, анализируемые в данной работе, получены на образцах, полученных, в основном, на сроке вакцинации до 5 месяцев, и динамика изменения уровня антител детально не изучалась.

Полученные данные расширяют наши знания о процессах формирования гуморального иммунитета против коронавируса SARS-CoV-2, проливают новый свет на скорость матурации IgG, вырабатываемых к данному опасному возбудителю, и могут быть использованы специалистами практического здравоохранения при оценке иммунного статуса пациентов и принятия решения о ревакцинации против инфекции COVID-19.

 

×

About the authors

Alexandra Mikhailovna Kudryashova

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Author for correspondence.
Email: 2238250@rambler.ru

researcher of laboratory of medical biotechnology

Russian Federation, 115088, Maly Kazenny per., 5a, Moscow, Russia

Victor Aleksandrovich Manuylov

Gamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology of the Ministry of health of Russian Federations

Email: manuilovv@gmail.com

Senior Researcher

Russian Federation, Gamaleya st., 18, Moscow, Russia.

Alyona Andreevna Murzina

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: alena_11_08@mail.ru

junior researcher

115088, Maly Kazenny per., 5a, Moscow, Russia.

Alla Nikolaevna Kaira

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: alena_11_08@mail.ru

Doctor of Medical Sciences, Head of Laboratory

115088, Maly Kazenny per., 5a, Moscow, Russia.

Olga Vasilievna Borisova

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: olvb@yandex.ru

Candidate of Chemical Sciences, Head of Laboratory

115088, Maly Kazenny per., 5a, Moscow, Russia.

References

  1. Abdullahi Nasir I., Babayo A., Shehu M.S. Clinical Significance of IgG Avidity Testing and Other Considerations in the Diagnosis of Congenital Cytomegalovirus Infection: A Review Update. Med Sci (Basel), 2016 vol. 4, no.1, pp. 5.
  2. Bauer, G. The potential significance of high avidity immunoglobulin G (IgG) for protective immunity towards SARS-CoV-2. Int J Infect Dis., 2021, no. 106, pp.61-64.
  3. Benner S.E., Patel E.U., Laeyendecker O., Pekosz A., Littlefield K., Eby Y., Fernandez R.E., Miller J., Kirby C.S., Keruly M., Klock E., Baker O.R., Schmidt H.A., Shrestha R., Burgess I., Bonny T.S., Clarke W., Caturegli P., Sullivan D., Shoham S., Quinn T.C., Bloch E.M., Casadevall A., Tobian A. A R, Redd A.D.SARS-CoV-2 Antibody Avidity Responses in COVID-19 Patients and Convalescent Plasma Donors. The Journal of Infectious Diseases, vol. 222, no.12, pp. 1974–1984.
  4. Chan, K.H.; Sonnenberg, K.; Niedrig, M.; Lam, S.Y.; Pang, C.M.; Chan, K.M.; Ma, S.K.; Seto, W.H.; Peiris, J.S. Use of antibody avidity assays for diagnosis of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. Clin Vaccine Immunol., 2007, vol., no.14, pp.1433-1436.
  5. Chan P.K., Lim P.L., Liu E.Y., Cheung J.L., Leung D.T., Sung J.J. Antibody avidity maturation during severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus infection. J Infect Dis. 2005, vol. 192, no.1, pp.166-9.
  6. Dörner T., Radbruch A. Antibodies and B cell memory in viral immunity. Immunity, 2007, vol. 27, no.3, pp.:384-92.
  7. Delgado M.F., Coviello S., Monsalvo A.C., Melendi G.A., Hernandez J.Z., Batalle J.P., Diaz L., Trento A., Chang H.Y., Mitzner W., Ravetch J., Melero J.A., Irusta P.M., Polack F.P. Lack of antibody affinity maturation due to poor Toll-like receptor stimulation leads to enhanced respiratory syncytial virus disease. Nat Med., 2009 vol 15 no.1, pp. 34–41
  8. Hedman K., Seppälä I. Recent rubella virus infection indicated by a low avidity of specific IgG. J Clin Immunol., 1988, vol.8, no.3, pp.214-21.
  9. Kaneko M., Ohhashi M., Minematsu T., Muraoka J., Kusumoto K., Sameshima H. Maternal immunoglobulin G avidity as a diagnostic tool to identify pregnant women at risk of congenital cytomegalovirus infection. J Infect Chemother, 2017, vol.2, no. 3, pp.173–6.
  10. Klein S.L., Pekosz A., Park H.S., Ursin R.L., Shapiro J.R., Benner S.E., Littlefield K., Kumar S., Naik H.M., Betenbaugh M.J., Shrestha R., Wu A.A., Hughes R.M., Burgess I., Caturegli P., Laeyendecker O., Quinn T.C., Sullivan D., Shoham S., Redd A.D., Bloch E.M., Casadevall A., Tobian AA. Sex, age, and hospitalization drive antibody responses in a COVID-19 convalescent plasma donor population. J Clin Invest, 2020, vol. 130, no. 11, pp. 6141-6150.
  11. Leruez-Ville M., Ville Y. Is it time for routine prenatal serological screening for congenital cytomegalovirus? Prenat Diagn., 2020, vol. 40, no13, pp.1671-1680.
  12. Liu T.; Hsiung, J., Zha, S., Kost J., Sreedhar D., Hanson, C.V., Olson K.; Keare D., Chang, S.T., Bliden K.P., Gurbel P.A., Tantry U.S., Roche J., Press C., Boggs J., Rodriguez-Soto J.P., Montoya J.G., Tang M., Dai H. Quantification of antibody avidities and accurate detection of SARS-CoV-2 antibodies in serum and saliva on plasmonic substrates. Nat Biomed Eng., 2020, vol. 4, no.12, pp.1188-1196.
  13. 78. Luo Y.R., Chakraborty I., Yun C., Wu A. H B, Lynch K.L. Kinetics of SARS-CoV-2 antibody avidity maturation and association with disease severity. Clin Infect Dis., 2020, vol. 73, no. 9, pp. e3095-e3097.
  14. Manuylov V., Burgasova O., Borisova O., Smetanina S., Vasina D., Grigoriev I., Kudryashova A., Semashko M., Cherepovich B., Kharchenko O., Kleymenov D., Mazunina E., Tkachuk A., Gushchin V. Avidity of IgG to SARS-CoV-2 RBD as a Prognostic Factor for the Severity of COVID-19 Reinfection. Viruses, 2022, vol. 14, no. 3, pp. 617.
  15. Mattiuzzo G., Bentley E.M., Hassall M., Routley S., Richardson S., Bernasconi V., Kristiansen P., Harvala H., David Roberts D., SempleM.G. , Turtle L. CW, Openshaw P. JM, Baillie K., Nissen-Meyer L. S. H., Brantsæter A. B., Baxendale H., Atkinson E., Rigsby P., Padley D., Almond N., Rose N. J. Establishment of the WHO International Standard and Reference Panel for anti-SARS-CoV-2 antibody. Expert Committee on Biological Standartization, Geneva, 9-10 December 2020.
  16. 67 Puschnik A., Lau L., Cromwell E.A., Balmaseda A., Zompi S., Harris E. Correlation between Dengue-specific neutralizing antibodies and serum avidity in primary and secondary Dengue virus 3 natural infections in humans. PLoS Negl Trop Dis., 2013, vol. 7 no. 6, pp. e2274.
  17. Revello M.G., Zavattoni M., Furione M., Lilleri D., Gorini G., Gerna G. Diagnosis and outcome of preconceptional and periconceptional primary human cytomegalovirus infections. J. Infect. Dis., 2002, vol. 186, no. 4, pp. 553-7.
  18. Struck, F., Schreiner, P., Staschik, E., Wochinz-Richter, K., Schulz, S., Soutschek, E., Motz, M., Bauer, G. Incomplete IgG avidity maturation after seasonal coronavirus infections. J Med Virol, 2021, vol. 94, no. 1, pp. 186-196.
  19. Struck, F., Schreiner, P., Staschik, E., Wochinz-Richter, K., Schulz, S., Soutschek, E., Motz, M., Bauer G. Vaccination versus infection with SARS-CoV-2: Establishment of a high avidity IgG response versus incomplete avidity maturation. J Med Virol, 2021, vol. 93, no. 12, pp. 6765-6777.
  20. Vauloup-Fellous C., Grangeot-Keros L. Humoral immune response after primary rubella virus infection and after vaccination. Clin Vaccine Immunol, 2007, vol.14, no. 5, pp. 5644-7.
  21. Wratil P.R., Stern M., Priller A., Willmann A., Almanzar G., Vogel E., Feuerherd M., Cheng C.C., Yazici S., Christa C., Jeske S., Lupoli G., Vogt T., Albanese M., Mejías-Pérez E., Bauernfried S., Graf N., Mijocevic H., Vu M., Tinnefeld K., Wettengel J., Hoffmann D., Muenchhoff M., Daechert C., Mairhofer H., Krebs S., Fingerle V., Graf A., Steininger P., Blum H., Hornung V., Liebl B., Überla K., Prelog M., Knolle P., Keppler O.T., Protzer U. Three exposures to the spike protein of SARS-CoV-2 by either infection or vaccination elicit superior neutralizing immunity to all variants of concern. Nat Med., 2022, vol.28, no. 3, pp. 496-503.
  22. Ya Xing Ding, Nai Ying Mao, Yan Zhang, Yue Lei, Zhi Gang Gao, Wen Bo Xu, Ying Zhang. Measles Virus IgG Avidity Assay for Use in Identification of Measles Vaccine Failures in Tianjin, China. Biomedical and Environmental Sciences, 2019, vol., 32, no. 11, pp. 804-811.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Kudryashova A.M., Manuylov V.A., Murzina A.A., Kaira A.N., Borisova O.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies