Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI204910.15789/2220-7619-DIM-2049ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleDynamics in maturation of SARS-CoV-2 RBD-specific IgG antibody avidity depending on immunization timeframe and typeДинамика матурации авидности IgG-антител к RBD SARS-CoV-2 в зависимости от срока и типа иммунизацииKudryashovaAlexandra M.КудряшоваАлександра Михайловна
Russian Federation

Researcher, Laboratory of Medical Biotechnology

научный сотрудник лаборатории медицинской биотехнологии

2238250@rambler.ruManuylovVictor A.МануйловВиктор Александрович
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Translational Biomedicine

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории трансляционной биомедицины

2238250@rambler.ruMurzinaAlyona A.МурзинаАлена Андреевна
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory of the Epidemiological Analysis and Monitoring of Infectious Diseases

младший научный сотрудник лаборатории эпидемиологического анализа и мониторинга инфекционных заболеваний

2238250@rambler.ruKairaAlla N.КаираАлла Николаевна
Russian Federation

DSc (Medicine), Head of the Laboratory of Epidemiologic Analysis and Monitoring of Infectious Diseases

д.м.н., зав. лабораторией эпидемиологического анализа и мониторинга инфекционных заболеваний

2238250@rambler.ruBorisovaOlga V.БорисоваОльга Васильевна
Russian Federation

PhD (Chemistry), Head of the Laboratory of Medical Biotechnology

к.х.н., зав. лабораторией медицинской биотехнологии

2238250@rambler.ruMechnikov Research Institute of Vaccines and SeraФГБНУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. МечниковаGamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology of the Ministry of health of Russian FederationФГБУ Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России140220230104202313167741910202212022023Copyright ©; 2023, Kudryashova A.M., Manuylov V.A., Murzina A.A., Kaira A.N., Borisova O.V.Copyright ©; 2023, Кудряшова А.М., Мануйлов В.А., Мурзина А.А., Каира А.Н., Борисова О.В.2023Kudryashova A.M., Manuylov V.A., Murzina A.A., Kaira A.N., Borisova O.V.Кудряшова А.М., Мануйлов В.А., Мурзина А.А., Каира А.Н., Борисова О.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/2049

The aim is to examine dynamics of avidity maturation of IgG antibodies against SARS-CoV-2 RBD depending on the type of immunization (vaccination or infection), as well as on the duration and frequency of immunization. Materials and methods. The study was performed on two sample cohorts collected at two time points during COVID-19 pandemic. The first cohort (group No. 1) consisted of 87 samples of blood sera obtained from COVID-19 convalescents in the period from March to September 2020. The second cohort included 204 samples obtained in September 2021 from two patient groups. Group No. 2 (n = 64) — patients immunized with a full course of Gam-Covid-Vac, group No. 3 (n = 140) — COVID-19 convalescent patients and subjects vaccinated with Gam-Covid-Vac (“hybrid immunity”). Results and conclusion. The dynamics of avidity maturation for SARS-CoV-2 RBD IgG antibodies depending on the method and frequency of immunization, showed that the most effective immunity was formed in COVID-19 convalescent patients and subjects vaccinated with a full course of Gam-Covid-Vac. The “hybrid” immunity showed not only a significantly higher (compared with groups No. 1 and No. 2) level of IgG antibodies (median 228 BAU/ml vs 75 or 119 BAU/ml, p < 0.001), but also a higher level of avidity (IA 90.5% vs 54.5 and 76.6, respectively, p < 0.001, 4M urea). In the test for assessing the avidity index with the denaturing agent 8M urea in patients with “hybrid immunity”, the median level of IA was 25% versus 14.8% and 16% in COVID-19 convalescents and vaccinated subjects (p < 0.001), only in 8 patients IA was higher than 50%. While comparing a single infection of COVID-19 with a full course of Gam-Covid-Vac, it was shown that vaccination leads to higher IgG levels (median values in groups 119 and 75 BAU/ml, p < 0.001) and to a higher avidity index (median 76.6% vs 54.5%). Thus, the more rapid induction of high-avidity antibodies was in vaccinated individuals at early stages of immunization (up to 4 months), during the period when IgG avidity maturation has not yet been completed. Our results showed that during this period vaccination leads to production of antibodies with avidity index at median level of 82% versus 36% in COVID-19 convalescents at similar time point.

Цель исследования — изучение динамики матурации авидности IgG-антител к RBD SARS-CoV-2 в зависимости от пути иммунизации (вакцинация или перенесенная инфекция), а также от срока и кратности иммунизации. Материалы и методы. Исследование было проведено на двух выборках образцов, полученных в разные временные промежутки от начала пандемии COVID-19. Первая выборка (группа № 1) — 87 образцов сывороток крови, полученными от реконвалесцентов, однократно переболевших COVID-19 в период с марта по сентябрь 2020 г. Вторая выборка включала 204 образца, полученных в сентябре 2021 г. у двух групп добровольцев. Группа № 2 (n = 64) — добровольцы, иммунизированные полным курсом Гам-Ковид-Вак, группа № 3 (n = 140) — добровольцы, переболевшие COVID-19 и получившие курс вакцины Гам-Ковид-Вак («гибридный иммунитет»). Результаты и выводы. Исследование динамики матурации авидности антител класса G к RBD SARS-CoV-2 в зависимости от способа и кратности иммунизации показало, что наиболее эффективный иммунитет формируется у пациентов, переболевших COVID-19 и вакцинированных полным курсом препарата Спутник V (n = 64). В образцах добровольцев с таким анамнезом было показано не только достоверно более высокое (по сравнению с добровольцами групп № 1 и № 2) количественное содержание IgG (медианный уровень 228 BAU/ml против 75 или 119 BAU/ml, p < 0,001), но и более высокий уровень их авидности (ИА 90,5% против 54,5 и 76,6 соответственно, p < 0,001, 4М мочевина). В тесте для определения индекса авидности с 8М мочевиной в качестве денатурирующего агента у пациентов с «гибридным иммунитетом» медианный уровень ИА составил 25% против 14,8 и 16% у переболевших и вакцинированных соответственно (p < 0,001), и только у 8 пациентов был выше 50%. При сравнении таких способов иммунизации, как перенесенный однократно COVID-19 или вакцинация полным курсом Спутник V, было показано, что вакцинация приводит к более высоким уровням IgG (медианные значения в группах 119 и 75 BAU/ml, p < 0,001) и к более высокому индексу их авидности (76,6% против 54,5%). При этом эффективность вакцинации была выраженной уже на ранних стадиях иммунизации (до 4 месяцев) — в период, когда матурация IgG еще не завершена. В этот период вакцинация приводит к выработке антител с ИА уже на медианном уровне 82% против 36% у тех, кто перенес заболевание в тот же срок.

COVID-19avidityIgG antibodiesmaturationhuman serumELISACOVID-19авидностьIgG-антителаматурациясыворотки крови человекаИФАAbdullahi Nasir I., Babayo A., Shehu M.S. Clinical significance of IgG avidity testing and other considerations in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection: a review update. Med. Sci. (Basel), 2016, vol. 4, no. 1: 5. doi: 10.3390/medsci4010005Bauer G. The potential significance of high avidity immunoglobulin G (IgG) for protective immunity towards SARS-CoV-2. Int. J. Infect. Dis., 2021, no. 106, pp. 61–64. doi: 10.1016/j.ijid.2021.01.061Benner S.E., Patel E.U., Laeyendecker O., Pekosz A., Littlefield K., Eby Y., Fernandez R.E., Miller J., Kirby C.S., Keruly M., Klock E., Baker O.R., Schmidt H.A., Shrestha R., Burgess I., Bonny T.S., Clarke W., Caturegli P., Sullivan D., Shoham S., Quinn T.C., Bloch E.M., Casadevall A., Tobian A.A.R., Redd A.D. SARS-CoV-2 antibody avidity responses in COVID-19 patients and convalescent plasma donors. J. Infect. Dis., vol. 222, no. 12, pp. 1974–1984. doi: 10.1093/infdis/jiaa581Chan K.H., Sonnenberg K., Niedrig M., Lam S.Y., Pang C.M., Chan K.M., Ma S.K., Seto W.H., Peiris J.S. Use of antibody avidity assays for diagnosis of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. Clin. Vaccine Immunol., 2007, vol. 14, no. 11, pp. 1433–1436. doi: 10.1128/CVI.00056-07Chan P.K., Lim P.L., Liu E.Y., Cheung J.L., Leung D.T., Sung J.J. Antibody avidity maturation during severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus infection. J. Infect. Dis., 2005, vol. 192, no. 1, pp. 166–169. doi: 10.1086/430615Delgado M.F., Coviello S., Monsalvo A.C., Melendi G.A., Hernandez J.Z., Batalle J.P., Diaz L., Trento A., Chang H.Y., Mitzner W., Ravetch J., Melero J.A., Irusta P.M., Polack F.P. Lack of antibody affinity maturation due to poor Toll-like receptor stimulation leads to enhanced respiratory syncytial virus disease. Nat. Med., 2009, vol. 15, no. 1, pp. 34–41. doi: 10.1099/jgv.0.001439Ding Y.X., Mao N.Y., Zhang Y., Lei Y., Gao Z.G., Xu W.B., Zhang Y. Measles virus IgG avidity assay for use in identification of measles vaccine failures in Tianjin, China. Biomed. Environ. Sci., 2019, vol., 32, no. 11, pp. 804–811. doi: 10.3967/bes2019.102Dörner T., Radbruch A. Antibodies and B cell memory in viral immunity. Immunity, 2007, vol. 27, no. 3, pp. 384–392. doi: 10.1016/ j.immuni.2007.09.002Hedman K., Seppälä I. Recent rubella virus infection indicated by a low avidity of specific IgG. J. Clin. Immunol., 1988, vol. 8, no. 3, pp. 214–221. doi: 10.1007/BF00917569Kaneko M., Ohhashi M., Minematsu T., Muraoka J., Kusumoto K., Sameshima H. Maternal immunoglobulin G avidity as a diagnostic tool to identify pregnant women at risk of congenital cytomegalovirus infection. J. Infect. Chemother., 2017, vol. 2, no. 3, pp. 173–176. doi: 10.1016/j.jiac.2016.12.001Klein S.L., Pekosz A., Park H.S., Ursin R.L., Shapiro J.R., Benner S.E., Littlefield K., Kumar S., Naik H.M., Betenbaugh M.J., Shrestha R., Wu A.A., Hughes R.M., Burgess I., Caturegli P., Laeyendecker O., Quinn T.C., Sullivan D., Shoham S., Redd A.D., Bloch E.M., Casadevall A., Tobian A.A. Sex, age, and hospitalization drive antibody responses in a COVID-19 convalescent plasma donor population. J. Clin. Invest., 2020, vol. 130, no. 11, pp. 6141–6150. doi: 10.1172/JCI142004Leruez-Ville M., Ville Y. Is it time for routine prenatal serological screening for congenital cytomegalovirus? Prenat. Diagn., 2020, vol. 40, no. 13, pp. 1671–1680. doi: 10.1002/pd.5757Liu T., Hsiung J., Zha S., Kost J., Sreedhar D., Hanson C.V., Olson K., Keare D., Chang S.T., Bliden K.P., Gurbel P.A., Tantry U.S., Roche J., Press C., Boggs J., Rodriguez-Soto J.P., Montoya J.G., Tang M., Dai H. Quantification of antibody avidities and accurate detection of SARS-CoV-2 antibodies in serum and saliva on plasmonic substrates. Nat. Biomed. Eng., 2020, vol. 4, no. 12, pp. 1188–1196. doi: 10.1038/s41551-020-00642-4Luo Y.R., Chakraborty I., Yun C., Wu A. H B, Lynch K.L. Kinetics of SARS-CoV-2 antibody avidity maturation and association with disease severity. Clin. Infect. Dis., 2020, vol. 73, no. 9, pp. e3095–e3097. doi: 10.1093/cid/ciaa1389Manuylov V., Burgasova O., Borisova O., Smetanina S., Vasina D., Grigoriev I., Kudryashova A., Semashko M., Cherepovich B., Kharchenko O., Kleymenov D., Mazunina E., Tkachuk A., Gushchin V. Avidity of IgG to SARS-CoV-2 RBD as a prognostic factor for the severity of COVID-19 reinfection. Viruses, 2022, vol. 14, no. 3: 617. doi: 10.3390/v14030617Mattiuzzo G., Bentley E.M., Hassall M., Routley S., Richardson S., Bernasconi V., Kristiansen P., Harvala H., David Roberts D., Semple M.G., Turtle L.C.W., Openshaw P.J.M., Baillie K., Nissen-Meyer L.S.H., Brantsæter A.B., Baxendale H., Atkinson E., Rigsby P., Padley D., Almond N., Rose N.J. Establishment of the WHO International standard and reference panel for anti-SARS-CoV-2 antibody. Expert Committee on Biological Standartization, Geneva, 9–10 December 2020. doi: WHO/BS/2020.2403EPuschnik A., Lau L., Cromwell E.A., Balmaseda A., Zompi S., Harris E. Correlation between Dengue-specific neutralizing antibodies and serum avidity in primary and secondary Dengue virus 3 natural infections in humans. PLoS Negl Trop. Dis., 2013, vol. 7, no. 6: e2274. doi: 10.1371/journal.pntd.0002274Revello M.G., Zavattoni M., Furione M., Lilleri D., Gorini G., Gerna G. Diagnosis and outcome of preconceptional and periconceptional primary human cytomegalovirus infections. J. Infect. Dis., 2002, vol. 186, no. 4, pp. 553–557. doi: 10.1086/341831Struck F., Schreiner P., Staschik E., Wochinz-Richter K., Schulz S., Soutschek E., Motz M., Bauer G. Vaccination versus infection with SARS-CoV-2: establishment of a high avidity IgG response versus incomplete avidity maturation. J. Med. Virol., 2021, vol. 93, no. 12, pp. 6765–6777. doi: 10.1002/jmv.27270Struck F., Schreiner P., Staschik E., Wochinz-Richter K., Schulz S., Soutschek E., Motz M., Bauer G. Incomplete IgG avidity maturation after seasonal coronavirus infections. J. Med. Virol., 2021, vol. 94, no. 1, pp. 186–196. doi: 10.1002/jmv.27291Vauloup-Fellous C., Grangeot-Keros L. Humoral immune response after primary rubella virus infection and after vaccination. Clin. Vaccine Immunol., 2007, vol. 14, no. 5, pp. 5644–5647. doi: 10.1128/CVI.00032-07Wratil P.R., Stern M., Priller A., Willmann A., Almanzar G., Vogel E., Feuerherd M., Cheng C.C., Yazici S., Christa C., Jeske S., Lupoli G., Vogt T., Albanese M., Mejías-Pérez E., Bauernfried S., Graf N., Mijocevic H., Vu M., Tinnefeld K., Wettengel J., Hoffmann D., Muenchhoff M., Daechert C., Mairhofer H., Krebs S., Fingerle V., Graf A., Steininger P., Blum H., Hornung V., Liebl B., Überla K., Prelog M., Knolle P., Keppler O.T., Protzer U. Three exposures to the spike protein of SARS-CoV-2 by either infection or vaccination elicit superior neutralizing immunity to all variants of concern. Nat. Med., 2022, vol. 28, no. 3, pp. 496–503. doi: 10.1038/s41591-022-01715-4