Email this article Dynamics of clinical symptoms and secretory immunoglobulin a in COVID-19 convalescent patients
- Authors: Khasanova A.А.1, Kostinov M.P.2,3, Soloveva I.L.1, Nikitina T.N.4, Khromova E.A.2
-
Affiliations:
- Ulyanovsk State University
- I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera
- First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)
- Scientific Сentre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: Vol 12, No 6 (2022)
- Pages: 1113-1122
- Section: ORIGINAL ARTICLES
- Submitted: 27.09.2022
- Accepted: 08.11.2022
- Published: 30.12.2022
- URL: https://iimmun.ru/iimm/article/view/2042
- DOI: https://doi.org/10.15789/2220-7619-DOC-2042
- ID: 2042
Cite item
Full Text
Abstract
The post-COVID-19 recovery period is characterized by persistence of some symptoms, with immunological alterations being of great importance. Development of preventive measures to normalize mucosal immunity after a coronavirus infection determines the relevance of the current study. The aim was to study dynamics of clinical symptoms and level of secretory immunoglobulin A in individuals after a novel coronavirus infection as well as evaluate effectiveness of using IFNa-2b. Materials and methods. A study was conducted with patients aged 18 to 60 years old (n = 130), surveyed 1 to 9 months after post-infection, as well as in apparently healthy individuals lacking COVID-19 (n = 15). Previous novel coronavirus infection and post-COVID manifestations were verified based on medical documentation, complaints, anamnesis data, physical examination and questionnaires. The concentration of salivatory and nasopharyngeal mucosal sIgA was measured dynamically prior to and after administration of local therapy with IFNa-2b (gel applied intranasally twice a day for 30 days). Results. The acute period of COVID-19 was characterized by fever, anosmia, severe asthenia (fatigue and weakness), muscle and joint pain. Among the post-COVID manifestations at early period (1–3 months), pain in the joints and muscles (75.0%) as well as elevated body temperature (21.2%) were reliably detected, whereas in the long period (6–9 months) there were revealed dominance with the same frequency of shortness of breath, muscle and joint pain (75.8%, respectively). Based on examination data in healthy subjects, there was determined an arbitrary normal range of secretory IgA in saliva — 6.45±1.81 mg/ml and nasal swabs — 13.43±3.24 mg/ml. In the group of patients 1–3 months post-infection, therapy with IFNa-2b one month later resulted in significantly increased level of secretory IgA in saliva (from 1.84±0.28 to 5.78±1.96 mg/ml) and in nasal swabs (from 28.61±3.0 to 39.83±3.85 mg/ml) by more than 3- and 1.5-fold, respectively. In the group of patients without therapy was featured with stably sustained decline in sIgA level up to 9 months after COVID-19. In particular, the level of saliva sIgA ranged from 2.36±0.56 down to 2.16±0.66 mg/ml, and in nasal smears — from 15.66±1.32 to 10.23±1.07 mg/ml that differed insignificantly compared to baseline level. The rate of respiratory diseases prevailed in this group (27.6% of cases), which fully lacked in the group of topically administered IFNa-2b. Conclusion. In the post-COVID period, multiple organ disorders persist and reduced sIgA level is registered. Intranasally applied IFNa-2b made possible to normalize sIgA level and prevent accumulation of respiratory infectious pathologies.
Keywords
Full Text
Введение
Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) на текущий момент по-прежнему остается актуальной проблемой во всем мире. До сих пор открыт вопрос о последствиях данной инфекции и о перспективах реабилитационных мероприятий на этапе реконвалесценции [3, 10, 22]. Сообщалось, что период выздоровления от COVID характеризуется сохранением ряда симптомов или появлением новых, даже среди тех, у кого изначально было легкое течение заболевания.
По данным ряда исследований определены наиболее частые симптомы периода после перенесенной коронавирусной инфекции. Так, было показано, что повышение температуры регистрировалось практически в 98% случаев, а астения, сухой кашель, боли в мышцах являлись лидирующими среди всех проявлений [15, 20, 24, 29, 31, 32]. Данные изменения были охарактеризованы как постковидный синдром [11, 17, 27]. Постковидный синдром — это мультисистемное расстройство, которое развивается после острого эпизода болезни. Информация, указывающая на точный патогенез развития данного состояния ограничена. По данным литературы симптомы могут быть легкими, такими как усталость, кашель, одышка, выпадение волос, или тяжелыми, приводящими к инсульту, почечной недостаточности, сердечным нарушениям и росту других хронических заболеваний [12, 27]. Полная клиническая картина постковидного синдрома сложна и до конца не изучена. Однако вирусный тропизм к рецептору ACE2, который экспрессируется во многих тканях организма, может определять восприимчивость как к острым, так и к хроническим повреждениям, что еще больше усложняет клиническую картину постковидного синдрома [28]. Следовательно, дальнейшее изучение механизмов и развитие направления диагностики в постковидном периоде является важным в контроле инфекционного процесса.
Помимо клинических последствий большое значение имеют иммунологические изменения, которые интенсивно изучаются в последние годы. Особую роль отводят исследованию мукозального иммунитета. Известно, что вирус SARS-CoV-2 обладает способностью поражать эпителиальные клетки защитного слизистого барьера, содержащего большую часть клеток иммунной системы. Эти изменения могут иметь последствия в виде отсроченных симптомов, поскольку иммунитет тканей слизистых оболочек является богатым резервуаром защитных факторов, например, таких как секреторный иммуноглобулин А (sIgA) [7, 25]. Данный иммуноглобулин представляет собой димер и синтезируется плазматическими клетками слизистых тканей и желез. Протективная функция заключается в способности блокировать патогены, препятствии адгезии чужеродных агентов и предотвращении опосредованных воспалительных эффектов комплемента. Из вышеизложенного следует, что sIgA является одной из первых линий защиты слизистых от негативного влияния окружающей среды [6, 19, 30].
Основываясь на данных о патогенезе коронавирусной инфекции установлено, что SARS-CoV-2 ингибирует индукцию интерферонов, в то же время отмечается выраженная чувствительность при экзогенной интерфероновой стимуляции in vitro [8]. Это дает основание предполагать высокую эффективность препаратов интерферона в терапии коронавирусной инфекции [23].
Проведенные исследования показали клиническую эффективность местного применения препаратов на основе IFNa-2b в активации факторов защиты слизистых оболочек, в том числе и при коронавирусной инфекции [1, 2, 4, 5, 9, 13]. Следовательно, изучение возможностей использования в профилактической терапии препаратом IFNa-2b и влияния на мукозальный иммунитет после перенесенной коронавирусной инфекции представляет особый интерес и определяет актуальность проведенного исследования.
Цель исследования: изучить в динамике клиническую симптоматику и уровень sIgA у лиц, после перенесенной коронавирусной инфекции и оценить эффективность применения препарата IFNa-2b.
Материалы и методы
В проспективном открытом контролируемом исследовании приняли участие пациенты в возрасте от 18 до 60 лет (группа после COVID-19, n = 130) с давностью после перенесенной коронавирусной инфекции от 1 до 9 месяцев. Группу контроля (n = 15) составили условно здоровые лица, не болевшие COVID-19, у которых исследовали только параметры мукозального иммунитета. Характеристика групп исследования представлена в табл. 1.
Таблица 1. Гендерный состав и возраст участников исследования
Table 1. Gender composition and age of study participants
Группа после COVID-19 Group after COVID-19 n = 130 | Группа контроля Control group n = 15 | |
Женщины Women | 78,4% (102) | 86,7% (13) |
Мужчины Men | 21,6% (28) | 13,3% (2) |
Средний возраст, лет Average age, years | 48,5±1,2 | 32±5,66 |
Примечание. % (n) — относительные и абсолютные показатели данных у обследованных больных.
Note. % (n) — absolute and relative data in patients examined.
Информация о течении коронавирусной инфекции в группах исследования подтверждалась данными медицинской документации. Оценку постковидных проявлений проводили на основании клинического осмотра, включавшего сбор жалоб, данных анамнеза, и анкетирования. От всех участников было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол клинического исследования соответствует Хельсинской Декларации Всемирной медицинской ассоциации о биоэтике и правах человека и одобрен локальным этическим комитетом по этике ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет» (протокол № 11 от 03.11.2021 г.).
Для оценки симптомов течения острого периода в катамнезе и постковидного периодов коронавирусной инфекции 130 участников исследования были распределены на 3 группы в соответствии с временным интервалом, прошедшим после перенесенного заболевания: группа ранних постковидных проявлений (1–3 мес.) — I группа; группа поздних постковидных проявлений (3–6 мес.) — II группа; группа длительных постковидных проявлений (6–9 мес.) — III группа (табл. 2).
Таблица 2. Распределение участников исследования в зависимости от сроков после перенесенной COVID-19 инфекции
Table 2. Distribution of study participants aligned with timeframe after COVID-19 infection
Временной интервал после COVID-19 инфекции (группа исследования) Time interval after COVID-19 infection (study group) | Число участников группы Number of group participants n = 130 |
1–3 месяца (I группа) 1–3 months (I group) | 52 (40,0%) |
3–6 месяцев (II группа) 3–6 months (II group) | 45 (34,6%) |
6–9 месяцев (III группа) 6–9 months (III group) | 33 (25,4%) |
Примечание. n (%) — абсолютные и относительные показатели данных у обследованных больных.
Note. n (%) — absolute and relative data indicators in the examined patients.
В последующем для проспективной оценки состояния мукозального иммунитета пациенты группы исследования были поровну разделены на получавших и не получавших интраназально препарат IFNa-2b (n = 65) (табл. 3).
Таблица 3. Распределение пациентов групп исследования в зависимости от проводимой терапии препаратом IFNa-2b на этапе реабилитации
Table 3. Distribution of patients depending on timeframe after COVID-19 infection and therapy applied at rehabilitation stage
Группа исследования Study group | Терапия с препаратом IFNa-2b Therapy with IFNa-2b n = 65 | Терапия без препарата IFNa-2b Therapy without IFNa-2b n = 65 |
I группа I group | 27 (41,6%) | 25 (38,4%) |
II группа II group | 21 (32,3%) | 24 (37%) |
III группа III group | 17 (26,1%) | 16 (24,6%) |
Примечание. n (%) — абсолютные и относительные показатели данных у обследованных больных.
Note. n (%) — absolute and relative data in patients examined.
В качестве материала для исследования мукозального иммунитета использовали образцы слюны и соскобы эпителиальных клеток со слизистой носоглотки, собранные в одноразовые пробирки. Измерение концентрации sIgA в исследуемых образцах проводили с использованием наборов реагентов для иммуноферментного анализа (АО «Вектор-Бест», Россия) до применения препарата рекомбинантного IFNa-2b и через месяц после завершения курса. Профилактическую терапию проводили с использованием препарата «ВИФЕРОН®» (концентрация действующего вещества составляет 36 000 МЕ/г), который назначался по схеме с нанесением полоски геля до 0,5 см на предварительно очищенную слизистую носовых ходов — 2 раза в день в течение 30 дней.
Статистический анализ полученных результатов проводили с применением пакета прикладных программ Statistica для Windows 10.0 (StatSoft Inc., США, 2010) и Microsoft Excel, 2007 (Microsoft, США). Частоту встречаемости анализируемых признаков выражали в абсолютных и относительных значениях. Достоверность показателей определялась с использованием критерия хи-квадрат (χ2) Пирсона и уровнем доверительной вероятности p < 0,05.
Результаты и обсуждение
Ретроспективный анализ клинических проявлений острого периода коронавирусной инфекции у наблюдаемых пациентов в группах исследования. Данные ретроспективного анализа симптомов, которые регистрировались у пациентов в остром периоде после коронавирусной инфекции, представлены в табл. 4. В целом среди всех наблюдаемых 130 пациентов наиболее частыми симптомами были повышение температуры тела, аносмия, астения, боль в мышцах и суставах.
Таблица 4. Ретроспективный анализ клинического течения острого периода коронавирусной инфекции у наблюдаемых групп исследования
Table 4. Retrospective analysis of clinical course for acute period of novel coronavirus infection in surveyed study groups
Клинические проявления Clinical manifestations | Группы исследования Study groups | Всего Total n = 130 | р | ||
I группа I group n = 52 | II группа II group n = 45 | III группа III group n = 33 | |||
Повышение температуры тела Body temperature rise | 75,0% (39) | 60,0% (27) | 72,7% (24) | 69,3% (90) | p1–2 = 0,11 p1–3 = 0,81 p2–3 = 0,24 |
Чувство нехватки воздуха Feeling shortness of breath | 30,8% (16) | 24,4% (11) | 21,2% (7) | 26,1% (34) | p1–2 = 0,48 p1–3 = 0,33 p2–3 = 0,73 |
Одышка Dyspnoea | 57,7% (30) | 37,8% (17) | 39,4% (13) | 46,1% (60) | p1–2 = 0,05 p1–3 = 0,1 p2–3 = 0,88 |
Боль в грудной клетке Chest pain | 25,0% (13) | 24,4% (11) | 9,1% (3) | 20,7% (27) | p1–2 = 0,95 p1–3 = 0,06 p2–3 = 0,081 |
Сухой кашель Dry cough | 40,4% (21) | 46,7% (21) | 69,7% (23) | 50,0% (65) | p1–2 = 0,53 p1–3 = 0,009 p2–3 = 0,043 |
Мокрота Sputum | 15,4% (8) | 20,0% (9) | 33,3% (11) | 21,5% (28) | p1–2 = 0,55 p1–3 = 0,05 p2–3 = 0,183 |
Боль в горле Sore throat | 50,0% (26) | 42,2% (19) | 54,5% (18) | 48,4% (63) | p1–2 = 0,44 p1–3 = 0,68 p2–3 = 0,28 |
Заложенность и отделяемое из носа Nasal congestion and secretion | 59,6% (31) | 53,3% (24) | 48,5% (16) | 54,6% (71) | p1–2 = 0,53 p1–3 = 0,31 p2–3 = 0,67 |
Аносмия Anosmia | 67,3% (35) | 71,1% (32) | 57,6% (19) | 66,1% (86) | p1–2 = 0,68 p1–3 = 0,36 p2–3 = 0,21 |
Дисгевзия Dysgeusia | 40,4% (21) | 26,7% (12) | 27,3% (9) | 32,3% (42) | p1–2 = 0,15 p1–3 = 0,21 p2–3 = 0,95 |
Головная боль Headache | 38,5% (20) | 26,7% (12) | 24,2% (8) | 30,7% (40) | p1–2 = 0,21 p1–3 = 0,17 p2–3 = 0,88 |
Головокружение Dizziness | 23,1% (12) | 0,0% (0) | 33,3% (11) | 17,6% (23) | p1–2 < 0,001 p1–3 = 0,3 p2–3 < 0,001 |
Усталость, слабость Fatigue, weakness | 65,4% (34) | 68,9% (31) | 75,8% (25) | 69,3% (90) | p1–2 = 0,71 p1–3 = 0,31 p2–3 = 0,5 |
Снижение аппетита Loss of appetite | 26,9% (14) | 17,8% (8) | 15,2% (5) | 20,7% (27) | p1–2 = 0,28 p1–3 = 0,2 p2–3 = 0,75 |
Диспепсия Dyspepsia | 9,6% (5) | 8,9% (4) | 15,2% (5) | 10,7% (14) | p1–2 = 0,9 p1–3 = 0,44 p2–3 = 0,39 |
Нарушения стула Altered defecation pattern | 7,7% (4) | 8,9% (4) | 6,1% (2) | 7,7% (10) | p1–2 = 0,83 p1–3 = 0,77 p2–3 = 0,64 |
Боль в суставах и мышцах Joint and muscle pain | 73,1% (38) | 64,4% (29) | 60,6% (20) | 67,0% (87) | p1–2 = 0,35 p1–3 = 0,23 p2–3 = 0,73 |
Примечание. % (n) — абсолютные и относительные показатели данных у обследованных больных; статистически достоверные межгрупповые различия по критерию χ2: р1–2 — различия между группами I и II; р1–3 — различия между группами I и III; р2–3 — различия между группами II и III.
Note. % (n) — absolute and relative data in patients examined; statistically significant intergroup differences based on criterion χ2: р1–2 — differences between groups I and II; р1–3 — differences between groups I and III; р2–3 — differences between groups II and III.
Анализ данных медицинской документации и анкетирования по группам наблюдения показал, что у пациентов I группы одышка в остром периоде коронавирусной инфекции регистрировалась в 2,3 раза чаще в сравнении с пациентами II группы (30/57,7% против 17/37,8%; χ2 = 3,831, р = 0,05). Также у пациентов I группы имело место головокружение, тогда как во II группе подобный симптом отсутствовал (12/23,1% против 0/0,0%; χ2 = 11,851, р < 0,001).
У больных III группы в разгар заболевания достоверно чаще по сравнению с пациентами I и II группы отмечался сухой кашель — 23 человека (69,7%) против 21 (40,4%; χ2 = 6,947, р = 0,009) и 21 (46,7%; χ2 = 4,107, р = 0,043) соответственно. Выделение мокроты наблюдалось у больных III группы 1,4 раза чаще, чем в I группе (11/33,3% против 8/15,4%; χ2 = 3,747, р = 0,05), а головокружение отмечали 11/33,3% больных III группы, в то время как у пациентов II группы подобный симптом отсутствовал (0/0,0%; χ2 = 17,463, р < 0,001).
Повышение температуры тела, боль в мышцах и суставах, астения определены как наиболее частые клинических проявлений в острый период инфекционного процесса, однако данные статистической значимости не достигли. Также во всех группах больных, без достоверных межгрупповых различий, присутствовала симптоматика, в целом характерная для вирусных инфекций: боль в горле, заложенность и отделяемое из носа.
Согласно данным анкетирования, было отмечено и наличие неврологических нарушений (головная боль, аносмия, дисгевзия) в группах исследования, что может указывать на вероятное поражение клеток нервной ткани вследствие тропизма вируса SARS-CoV-2 к нервным клеткам. Следует отметить, что симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, как диспепсия, расстройство стула выявлены у значительно меньшего числа лиц в группе исследования. В имеющейся литературе указанные симптомы в некоторых случаях были описаны как начальные при инфицировании COVID-19 [21].
Ретроспективный анализ клинических проявлений постковидного периода у наблюдаемых пациентов в группах исследования. При анализе наиболее распространенных клинических проявлений в постковидный период на основании клинического осмотра, данных анамнеза и проведенного анкетирования выявлены наиболее часто встречающиеся симптомы в группах наблюдения (табл. 5).
Таблица 5. Ретроспективный анализ клинических проявлений в постковидном периоде в группах исследования
Table 5. Retrospective analysis of clinical manifestations in the post-COVID period in the study groups
Клинические проявления Clinical manifestations | Группы исследования Study groups | Всего Total n = 130 | р | ||
I группа I group n = 52 | II группа II group n = 45 | III группа III group n = 33 | |||
Усталость, слабость Fatigue, weakness | 63,5% (33) | 53,3% (24) | 69,7% (23) | 61,5% (80) | p1–2 = 0,3 p1–3 = 0,64 p2–3 = 0,14 |
Головная боль Headache | 34,6% (18) | 37,8% (17) | 45,5% (15) | 38,5% (50) | p1–2 = 0,83 p1–3 = 0,36 p2–3 = 0,43 |
Головокружение Dizziness | 36,5% (19) | 37,8% (17) | 57,6% (19) | 42,3% (55) | p1–2 = 1 p1–3 = 0,06 p2–3 = 0,08 |
Боль в грудной клетке Chest pain | 30,8% (16) | 35,6% (16) | 42,4% (14) | 35,4% (46) | p1–2 = 0,6 p1–3 = 0,27 p2–3 = 0,54 |
Одышка Dyspnoea | 71,2% (37) | 53,3% (24) | 75,8% (25) | 66,1% (86) | p1–2 = 0,07 p1–3 = 0,64 p2–3 = 0,043 |
Кашель Cough | 46,2% (24) | 42,2% (19) | 48,5% (16) | 45,4% (59) | p1–2 = 0,7 p1–3 = 0,83 p2–3 = 0,59 |
Боль в суставах и мышцах Joint and muscle pain | 75,0% (39) | 48,9% (22) | 75,8% (25) | 66,1% (86) | p1–2 = 0,008 p1–3 = 0,94 p2–3 = 0,017 |
Аносмия Anosmia | 26,9% (14) | 26,7% (12) | 18,2% (6) | 24,6% (32) | p1–2 = 0,97 p1–3 = 0,35 p2–3 = 0,38 |
Заложенность и отделяемое из носа Nasal congestion and secretion | 51,9% (27) | 48,9% (22) | 54,5% (18) | 51,5% (67) | p1–2 = 0,76 p1–3 = 0,81 p2–3 = 0,62 |
Дисгевзия Dysgeusia | 26,9% (14) | 26,7% (12) | 18,2% (6) | 24,6% (32) | p1–2 = 0,97 p1–3 = 0,35 p2–3 = 0,38 |
Снижение аппетита Loss of appetite | 26,9% (14) | 22,2% (10) | 21,2% (7) | 23,8% (31) | p1–2 = 0,6 p1–3 = 0,55 p2–3 = 0,91 |
Нарушения стула Altered defecation pattern | 30,8% (16) | 40,0% (18) | 33,3% (11) | 34,6% (45) | p1–2 = 0,34 p1–3 = 0,8 p2–3 = 0,55 |
Сухость и покраснение глаз Eye dryness and redness | 28,8% (15) | 26,7% (12) | 21,2% (7) | 26,1% (34) | p1–2 = 0,81 p1–3 = 0,43 p2–3 = 0,58 |
Выпадение волос Hair loss | 34,6% (18) | 35,6% (16) | 42,4% (14) | 36,9% (48) | p1–2 = 0,92 p1–3 = 0,46 p2–3 = 0,54 |
Снижение памяти, внимания Hypomnesia | 34,6% (18) | 26,7% (12) | 30,3% (10) | 30,7% (40) | p1–2 = 0,4 p1–3 = 0,68 p2–3 = 0,72 |
Тревожность Anxiety | 36,5% (19) | 37,8% (17) | 39,4% (13) | 37,7% (49) | p1–2 = 0,9 p1–3 = 0,8 p2–3 = 0,88 |
Повышение температуры тела Body temperature rise | 21,2% (11) | 8,9% (4) | 0,0% (0) | 11,5% (15) | p1–2 = 0,09 p1–3 = 0,005 p2–3 = 0,08 |
Примечание. % (n) — абсолютные и относительные показатели данных у обследованных больных; статистически достоверные межгрупповые различия по критерию χ2: р1–2 — различия между группами I и II; р1–3 — различия между группами I и III; р2–3 — различия между группами II и III.
Note. % (n) — absolute and relative data in patients examined; statistically significant intergroup differences based on criterion χ2: р1–2 — differences between groups I and II; р1–3 — differences between groups I and III; р2–3 — differences between groups II and III.
Среди клинических проявлений у пациентов I группы достоверно чаще выявлена боль в суставах и мышцах (39/75,0%) в сравнении с больными II группы (22/48,9%; χ2 = 7,047, p = 0,008), а повышение температуры тела отмечалось у 11/21,2% больных, тогда как в III группе данный симптом отсутствовал (0/0,0%; χ2 = 8,018, р = 0,005).
Оценка постковидных проявлений в III группе в сравнении со II группой выявила преобладание одышки (75,8 и 53,3% соответственно; χ2 = 4,099, p = 0,043), а также болей в суставах и мышцах (75,8 против 48,9% соответственно; χ2 = 5,739, p = 0,017).
Несмотря на отсутствие статистически значимых отличий в сравниваемых группах, в III группе в подавляющем большинстве случаев среди клинических проявлений также отмечены усталость и слабость, головная боль и головокружение, боль в грудной клетке, кашель, заложенность и отделяемое из носа, выпадение волос и тревожность.
Выявленные в нашем исследовании симптомы постковидного периода соответствуют данным других авторов. Так, в исследовании, проведенном группой британских ученых, было показано, что практически 70% наблюдаемых больных имели нарушения одной или нескольких систем организма. Наиболее часто отмечалась патология со стороны респираторной, кардиоваскулярной систем и желудочно-кишечного тракта. Среди всего многообразия клинических проявлений наиболее продолжительными и часто встречавшимися являлись астенические проявления, а также скелетно-мышечная боль, одышка [18]. В исследовании под руководством E. Cirulli вышеуказанные данные получили подтверждение. Также было установлено, что нарушение обоняния и вкуса, рассеянность внимания и расстройство памяти, одышка, дискомфорт в области грудной клетки с большей частотой отмечались в период реконвалесценции после коронавирусной инфекции [16].
Сопоставляя течение острого периода инфекционного процесса и клиническую симптоматику в постковидный период в группах исследования установлено, что аносмия, повышение температуры тела и нарушение стула являлись наиболее распространенными симптомами. В III группе головокружение (χ2 = 3,911, р = 0,048), боль в груди (χ2 = 9,587, р = 0,002) и одышка (χ2 = 8,932, р = 0,003) были зарегистрированы как в период разгара инфекции, так и после нее. Согласно данным, имеющимся на текущий момент, сохранение ряда симптомов и поражение многих органов и систем, то есть развитие полиорганной патологии, являются следствием комплекса механизмов, вызванных вирусом SARS-CoV-2 [14, 26].
Исследование sIgA у наблюдаемых групп пациентов. Для исследования sIgA в образцах слюны и соскобах со слизистой носоглотки была определена условная норма изучаемых показателей и на основании этих данных произведена оценка иммунологических параметров в группах исследования (табл. 6).
Таблица 6. Показатели секреторного иммуноглобулина А в группах исследования, мг/мл
Table 6. Secretory immunoglobulin A level in study groups, mg/ml
Участки взятия материала; группы Material sampling sites; groups | Группа на терапии Group on therapy | Группа без терапии Group without therapy | Группа контроля Control group | |||
Исходно Baseline | Через 30 дней 30 days later | Исходно Baseline | Через 30 дней 30 days later | |||
sIgA слюны sIgA saliva | I | 1,84±0,28 | 5,78±1,96* | 3,08±0,735 | 2,36±0,56 | 6,45±1,81 |
II | 2,83±0,71 | 3,33±1,78 | 2,8±0,53 | 2,13±0,43 | ||
III | 3,53±0,45 | 4,76±2,3 | 2,08±0,86 | 2,16±0,66 | ||
sIgA назальный sIgA nasal | I | 28,61±3,0 | 39,83±3,85*,# | 28,33±2,44 | 15,66±1,32 | 13,43±3,24 |
II | 31,22±3,91 | 31,76±2,97# | 16,12±1,62 | 10,58±1,03 | ||
III | 37,06±5,74 | 36,89±4,33# | 27,11±2,61 | 10,23±1,07 | ||
Примечание. Статистически достоверные различия в сравнении до и после профилактической терапии внутри группы: * — р < 0,05; статистически достоверные межгрупповые различия: # — р < 0,001.
Note. In-group significant differences comparing baseline and post-prophylactic therapy timepoints: * — p < 0.05; significant intergroup differences: # — р < 0.001.
Анализ sIgA в образцах слюны больных I группы, получавших профилактическую терапию препаратом IFNa-2b, отразил статистически значимое повышение его уровня в сравнении с исходными показателями: с 1,84±0,28 до 5,78±1,96 мг/мл, р = 0,001. Полученные данные при исследовании параметров у пациентов III группы, также находившихся на терапии интраназальным интерфероном, не показали статистически значимых отличий, при этом выявлено незначительное повышение уровня sIgA в сопоставлении с первоначальными данными.
При анализе соскобов эпителиальных клеток со слизистой носоглотки у лиц в I группе, находящихся на профилактической терапии с препаратом IFNa-2b, определено достоверное повышение уровня sIgA: с 28,61±3,0 до 39,83±3,85 мг/мл, р = 0,007.
В ходе исследования группы больных без профилактической терапии полученные результаты об уровнях sIgA в образцах слюны и назальных смывах отразили стойко сохраняющиеся сниженные показатели изучаемых параметров на протяжении 9 месяцев постинфекционного периода.
При сравнении изучаемых параметров между группами в зависимости от проведения профилактической терапии выявлено статистически достоверное увеличение показателей sIgA в назальных смывах у лиц, получавших интраназально препарат IFNa-2b во всех временных интервалах периода наблюдения в сравнении с группой лиц без терапии.
При анализе результатов проведенного анкетирования у лиц, получавших терапию препаратом IFNa-2b, со времени назначения и за весь период профилактического лечения не было зарегистрировано случаев респираторных инфекций. Напротив, среди респондентов без интерферонотерапии заболевания выявлены в 27,6% случаев (18/65), χ2 = 20,893, р < 0,001. Нежелательных явлений у наблюдаемых пациентов обеих групп не зафиксировано.
Таким образом, в нашем исследовании проанализирована возможность использования препарата IFNa-2b в периоде реконвалесценции после перенесенной коронавирусной инфекции. Критерием оценки местного иммунного ответа на использование препарата IFNa-2b послужил один из мукозальных параметров, а именно, концентрация sIgA в слюне и назальных соскобах у больных после коронавирусной инфекции в зависимости от времени, прошедшего после заболевания. Интраназальное применение препарата IFNa-2b в периоде реабилитации после COVID-19 продемонстрировало клиническую эффективность в виде отсутствия наслоения ОРИ. Анализ результатов оценки мукозального иммунитета показал статистически достоверный прирост более чем в 3 раза уровня sIgA в слюне и 1,5 раза в назальных смывах в группе лиц, находившихся на этапе реабилитации с IFNa-2b в первые 3 месяца, прошедшие после заболевания. Проведенные исследования показали, что при стимуляции мукозального иммунитета в ближайшие сроки после окончания заболевания, минимизируются риски развития других респираторных заболеваний. Месяц после инфекционного процесса оказался критическим по снижению уровня одного из факторов мукозального иммунитета, а именно sIgA, что подчеркивает его значимость в обеспечении защиты пациентов в самые ранние сроки.
При более поздних сроках после перенесенного COVID-19 у лиц, прошедших курс реабилитации с препаратом IFNa-2b, отмечаются умеренно повышенные показатели sIgA, в сравнении с исходными данными, практически до верхних значений условной нормы и клинически сохраняющийся защитный эффект в виде отсутствия респираторных заболеваний в постинфекционный период.
В группе лиц, не получавших профилактическую терапию препаратом IFNa-2b в период реабилитации, выявлено снижение показателей мукозального иммунитета, подтвержденного значениями sIgA, из чего можно заключить, что данная категория лиц подвержена более высокому риску других респираторных патологий, что и отмечалось в аналогичный период наблюдения.
Заключение
В период после перенесенной коронавирусной инфекции отмечаются хронически протекающие полиорганные нарушения, влияющие на качество жизни. Развитие симптомокомплекса постковидного синдрома является сложным процессом, а клинические проявления достаточно разнообразны, следовательно, необходим тщательный мониторинг данной категории больных.
Лица, перенесшие коронавирусную инфекцию, имеют сниженные показатели одного из компонентов мукозального иммунитета — sIgA, что с большой вероятностью является фактором риска развития других респираторных инфекций.
В период реабилитации при интраназальном применении препарата IFNa-2b наиболее выраженное восстановление sIgA в слюне и соскобах эпителия носоглотки до нормальных значений наблюдалось у больных в первые 3 месяца после перенесенной коронавирусной инфекции.
Назначение препарата IFNa-2b в форме геля пациентам в постковидном периоде позволяет в сроке до 9 месяцев (период наблюдения) после заболевания поддерживать нормальные значения sIgA и предупреждать развитие респираторных инфекционных патологий.
В группах лиц после COVID-19, не прошедших курсовое лечение препаратом IFNa-2b, sIgA имеет тенденцию к снижению, а также отмечено наслоение респираторных инфекций в постковидном периоде.
Установленная клинико-иммунологическая эффективность интраназального использования препарата IFNa-2b может позволить рекомендовать его в качестве нормализации мукозального иммунитета и профилактики респираторных заболеваний в периоде реабилитации лицам, перенесшим новую COVID-19 инфекцию.
About the authors
Albina А. Khasanova
Ulyanovsk State University
Email: albinafeizer@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0301-7548
Postgraduate Student, Department of Infectious Diseases
Россия, 432049, Ulyanovsk, Ablukova str., 89Mikhail P. Kostinov
I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera; First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)
Email: monolit.96@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1382-9403
RAS Corresponding Member, PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Laboratory of Vaccine Prophylaxis and Immunotherapy; Head of the Department of Epidemiology and Modern Vaccination Technologies
Россия, Moscow; MoscowIrina L. Soloveva
Ulyanovsk State University
Email: irsol126@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8766-7606
PhD, MD (Medicine), Professor of the Department of Pediatrics
Россия, 432049, Ulyanovsk, Ablukova str., 89Tatyana N. Nikitina
Scientific Сentre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: tatyana-gisk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9344-5655
PhD (Medicine), Head Expert of the Allergens, Cytokines and Other Immunomodulators, Department of the Center for Examination and Control of Medical Immunobiological Preparations
Россия, MoscowEkaterina A. Khromova
I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera
Author for correspondence.
Email: kate.khromova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4003-9976
PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Vaccine Prophylaxis and Immunotherapy
Россия, MoscowReferences
- Вакцинация и экстренная иммунопрофилактика инфекционных заболеваний у беременных и кормящих женщин: рук. для врачей; 1-е изд. Под ред. М.П. Костинова, Л.В. Адамяна, А.П. Черданцева, Н.А. Озерецковского. М.: Группа МДВ, 2022. 98 с. [Vaccination and emergency immunoprophylaxis of infectious diseases in pregnant and lactating women: a guide for doctors; 1st ed. Еds. M.P. Kostinov, L.V. Adamyan, A.P. Cherdantsev, N.A. Ozeretskovsky. Moscow: MDV Group, 2022. 98 р. (In Russ.)]
- Иммунокоррекция в педиатрии: практ. рук. для врачей. Под ред. М.П. Костинова. М.: Медицина для всех, 1997. 111 с. [Immunocorrection in pediatrics. A practical guide for doctors. Ed.: M.P. Kostinov. Moscow: Medicine for All. 1997. 111 р. (In Russ.)]
- Костинов М.П. Иммунопатогенные свойства SARS-CoV-2 как основа для выбора патогенетической терапии // Иммунология. 2020. Т. 41, № 1. С. 83–91. [Kostinov M.P. Immunopathogenic properties of SARS-COV-2 as a basis for the choice of pathogenetic therapy. Immunologiya = Immunologiya, 2020, vol. 41, no. 1, pp. 83–91. (In Russ.)] doi: 10.33029/0206-4952-2020-41-1-83-91
- Костинов М.П. Основы иммунореабилитации при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Пособие для врачей. М.: Группа МДВ, 2020. 112 с. [Kostinov M.P. Fundamentals of immunorehabilitation in new coronavirus infection (COVID-19). Physician's Manual. Moscow: MDV Group, 2020, 112 p. (In Russ.)]
- Костинов М.П., Свитич О.А., Маркелова Е.В. Потенциальная иммунопрофилактика COVID-19 у групп высокого риска инфицирования. Временное пособие для врачей. М.: Группа МДВ, 2020. [Kostinov M.P., Svitich O.A., Markelova E.V. Potential COVID-19 immunization in high-risk groups. Provisional guide for physicians. Moscow: MDV Group, 2020. (In Russ.)]
- Крюкова Н.О., Ракунова Е.Б., Костинов М.П., Баранова И.А., Свитич О.А. Cекреторный иммуноглобулин А респираторной системы и COVID-19 // Пульмонология. 2021. Т. 31, № 6. С. 792–798. [Kryukova N.O., Rakunova E.B., Kostinov M.P., Baranova I.A., Svitich O.А. Secretory immunoglobulin A of the respiratory system and COVID-19. Pulmonologiya = Pulmonologiya, 2021, vol. 31, no. 6, рр.792–798 (In Russ.)] doi: 10.18093/0869-0189-2021-31-6-792-798
- Мукозальный иммунитет у пациентов с COVID-19: лечение и реабилитация / Под. ред. А.Г. Чучалина, О.А. Свитич, М.П. Костинова. М.: Группа МДВ, 2022. 128 с. [Mucosal immunity in patients with COVID-19: treatment and rehabilitation. Eds. A.G. Chuchalin, O.A. Svitich, M.P. Kostinov. Moscow: Group MDV, 2022. 128 p. (In Russ.)] doi: 10.1080/17512433.2021.1902303
- Оспельникова Т.П., Левицкая Д.С., Колодяжная Л.В., Шитова А.Д., Осипцов В.Н., Арифуллина Л.Р., Крюкова Н.О., Пахомов Д.В., Хромова Е.А., Баранова И.А., Чучалин А.Г., Костинов М.П., Свитич О.А. Биологическая активность интерферонов при новой коронавирусной инфекции COVID-19 // Вопросы вирусологии. 2022. Т. 67, № 2. С. 142–152. [Ospelnikova T.P., Levitskaya D.S., Kolodyazhnaya L.V., Shitova A.D., Osiptsov V.N., Arifullina L.R., Kryukova N.O., Pakhomov D.V., Khromova E.A., Baranova I.A., Chuchalin A.G., Kostinov M.P., Svitich O.A. Biological activity of interferons in the novel coronavirus infection COVID-19. Voprosy Virusologii = Problems of Virology, 2022, vol. 67, no. 2, рр. 142–152. (In Russ.)] doi: 10.36233/0507-4088-99
- Респираторная медицина. Руководство: в 3 томах / Под ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ЛитТерра, 2017. Т. 2. 544 с. [Respiratory medicine. Guidelines; in 3 vol. / Ed. A.G. Chuchalin. Moscow: LitTerra, 2017. Vol. 2. 544 р. (In Russ.)]
- Хасанова А.А., Костинов М.П., Соловьева И.Л., Жукова Е.Ю., Лушина Е.С. Заболеваемость и популяционный иммунитет к SARS-CoV-2 населения Ульяновской области в эпидемический сезон COVID-19 // Медицинский вестник МВД. 2022. Т. 3, № 118. С. 67–71. [Khasanova A., Kostinov M., Soloveva I., Zhukova E., Lushina E. Morbidity and population immunity to SARS-CoV-2 in the population of the Ulyanovsk region in the epidemic season of COVID-19. Meditsinskii vestnik MVD = Medical Bulletin of the Ministry of Internal Affairs, 2022, vol. 3, no. 118, pp. 67–71. (In Russ.)] doi: 10.52341/20738080_2022_118_3_67
- Adhikari S.P., Meng S., Wu Y.J., Mao Y.P., Ye R.X., Wang Q.Z., Sun C., Sylvia S., Rozelle S., Raat H., Zhou H. Epidemiology, causes, clinical manifestation and diagnosis, prevention and control of coronavirus disease (COVID-19) during the early outbreak period: a scoping review. Infect. Dis. Poverty, 2020, vol. 9, no. 1: 29. doi: 10.1186/s40249-020-00646-x
- Afrin L.B., Weinstock L.B., Molderings G.J. Covid-19 hyperinflammation and post-Covid-19 illness may be rooted in mast cell activation syndrome. Int. J. Infect. Dis., 2020, vol. 100: 327. doi: 10.1016/J.IJID.2020.09.016
- Ben-Zuk N., Dechtman I.D., Henn I., Weiss L., Afriat A., Krasner E., Gal Y. Potential prophylactic treatments for COVID-19. Viruses, 2021, vol. 13, no. 7: 1292. doi: 10.3390/v13071292
- Carfì A., Bernabei R., Landi F.; Gemelli against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA, 2020, vol. 324, no. 6, pp. 603–605. doi: 10.1001/jama.2020.12603
- Chen L., Liu H.G., Liu W., Liu J., Liu K., Shang J., Deng Y., Wei S. Analysis of clinical features of 29 patients with 2019 novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 2020, vol. 43, no. 3: E005. doi: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.0005
- Cirulli E.T., Schiaboet Barrett K.M., Riffle S., Bolze A., Neveux I., Dabe S., Grzymski J.J., Lu James T., Washington N.L. Long-term COVID-19 symptoms in a large unselected population. Infect. Dis. (Lond.), 2021, vol. 53, no. 10, pp. 737–754. doi: 10.1101/2020.10.07.20208702
- Davido B., Seang S., Tubiana R., de Truchis P. Post-COVID-19 chronic symptoms: a postinfectious entity? Clin. Microbiol. Infect., 2020, vol. 26, no. 11, pp. 1448–1449. doi: 10.1016/J.CMI.2020.07.028
- Dennis A., Wamil M., Alberts J., Oben J., Cuthbertson D.J., Wootton D., Crooks M., Gabbay M., Brady M., Hishmeh L., Attree E., Heightman M., Banerjee R., Banerjee A.; COVERSCAN study investigators. Multiorgan impairment in low-risk individuals with post-COVID-19 syndrome: a prospective, community-based study. BMJ Open, 2021, vol. 11, no. 3: e048391. doi: 10.1136/bmjopen-2020-048391
- Dos Santos J.M.B., do Amaral J.B., França C.N., Monteiro F.R., Alvares-Saraiva A.M., Kalil S., Durigon E.L., Oliveira D.B.L., Rodrigues S.S., Heller D., Welter E.A.R., Pinho J.R.R., Vieira R.P., Bachi A.L.L. Distinct immunological profiles help in the maintenance of salivary secretory IgA production in mild symptoms COVID-19 patients. Front. Immunol., 2022, vol. 13: 890887. doi: 10.3389/fimmu.2022.890887
- Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X., Liu L., Shan H., Lei C.L., Hui D.S.C., Du B., Li L.J., Zeng G., Yuen K.Y., Chen R.C., Tang C.L., Wang T., Chen P.Y., Xiang J., Li S.Y., Wang J.L., Liang Z.J., Peng Y.X., Wei L., Liu Y., Hu Y.H., Peng P., Wang J.M., Liu J.Y., Chen Z., Li G., Zheng Z.J., Qiu S.Q., Luo J., Ye C.J., Zhu S.Y., Zhong N.S.; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med., 2020, vol. 382, no. 18, pp. 1708–1720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032
- Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S., Lofy K.H., Wiesman J., Bruce H., Spitters C., Ericson K., Wilkerson S., Tural A., Diaz G., Cohn A., Fox L., Patel A., Gerber S.I., Kim L., Tong S., Lu X., Lindstrom S., Pallansch M.A., Weldon W.C., Biggs H.M., Uyeki T.M., Pillai S.K.; Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med., 2020, vol. 382, no. 10, pp. 929–936. doi: 10.1056/NEJMoa2001191
- Hosseini Seyed E., Kashani Riahi N., Nikzad H., Azadbakht J., Hassani Bafrani H., Kashani Haddad H. The novel coronavirus Disease-2019 (COVID-19): mechanism of action, detection and recent therapeutic strategies. Virology, 2020, vol. 551, pp. 1–9. doi: 10.1016/j.virol.2020.08.011
- King C., Sprent J. Dual nature of type I interferons in SARS-CoV-2-induced inflammation. Trends Immunol., 2021, vol. 42, no. 4, pp. 312–322. doi: 10.1016/j.it.2021.02.003
- Liu K., Fang Y.Y., Deng Y., Liu W., Wang M.F., Ma J.P., Xiao W., Wang Y.N., Zhong M.H., Li C.H., Li G.C., Liu H.G. C. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin. Med., 2020, vol. 133, no. 9, pp. 1025–1031. doi: 10.1097/ CM9.0000000000000744
- Russell M.W., Moldoveanu Z., Ogra P.L., Mestecky J. Mucosal immunity in COVID-19: a neglected but critical aspect of SARS-CoV-2 infection. Front. Immunol., 2020, vol. 11: 611337. doi: 10.3389/fimmu.2020.611337
- Tenforde M.W., Kim S.S., Lindsell C.J., Billig Rose E., Shapiro N.I., Files D.C., Gibbs K.W., Erickson H.L., Steingrub J.S., Smithline H.A., Gong M.N., Aboodi M.S., Exline M.C., Henning D.J., Wilson J.G., Khan A., Qadir N., Brown S.M., Peltan I.D., Rice T.W., Hager D.N., Ginde A.A., Stubblefield W.B., Patel M.M., Self W.H., Feldstein L.R.; IVY Network Investigators; CDC COVID-19 Response Team; IVY Network Investigators. Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multistate health care systems network — United States, March–June 2020. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2020, vol. 69, no. 30, pp. 993–998. doi: 10.15585/mmwr.mm6930e1
- Tolba K.M., Omirah M.A., Hussein A., Saeed H. Assessment and characterization of post-COVID-19 manifestations. Int. J. Clin. Pract., 2021, vol. 75, no. 3: e13746. doi: 10.1111/IJCP.13746
- Walls A.C., Park Y.J., Tortorici M.A., Wall A., McGuire A.T., Veesler D. Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell, 2020, vol. 181, no. 2, pp. 281–292.e6 doi: 10.1016/j.cell.2020.02.058
- Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J., Wang B., Xiang H., Cheng Z., Xiong Y., Zhao Y., Li Y., Wang X., Peng Z. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020, vol. 323, no. 11, pp. 1061–1069. doi: 10.1001/jama.2020.1585
- Wang Z., Lorenzi J.C.C., Muecksch F., Finkin S., Viant C., Gaebler C., Cipolla M., Hoffmann H.H., Oliveira T.Y., Oren D.A., Ramos V., Nogueira L., Michailidis E., Robbiani D.F., Gazumyan A., Rice C.M., Hatziioannou T., Bieniasz P.D., Caskey M., Nussenzweig M.C. Enhanced SARS-CoV-2 neutralization by dimeric IgA. Sci. Transl. Med., 2021, vol. 13, no. 577: eabf1555. doi: 10.1126/scitranslmed.abf1555
- Yang Y.,Lu Q., Liu M., Wang Y. Zhang A., Jalali N., Dean E.N., Longini I., Halloran E., Xu B., Zhang X., Wang L., Liu W., Fang L. Epidemiological and clinical features of the 2019 novel coronavirus outbreak in China. medRxiv, 2020. doi: 10.1101/2020.02.10.20021675
- Zhang J.J., Dong X., Cao Y.Y., Yuan Y.D., Yang Y.B., Yan Y.Q., Akdis C.A., Gao Y.D. Clinical characteristics of 140 patients infected by SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy, 2020, vol. 75, no. 7, pp. 1730–1741. doi: 10.1111/all.14238
Supplementary files
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).