CSF/serum ratios: modern approach to assess intrathecal response

Full Text

Введение

Анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) — один из основных инструментов диагностики поражений центральной нервной системы (ЦНС). Исследование ликвора позволяет проводить диагностику и дифференциальную диагностику патологий, характеризующихся аномалиями в ЦСЖ, и принимать решение о необходимости дальнейшего углубленного обследования, в том числе направленного на исключение или подтверждение патологий. Мониторинг изменений в ЦСЖ применяется для оценки динамики течения заболевания, эффективности проводимого лечения и других целей [12, 39]. Клинический анализ ЦСЖ используется в рутинной практике, но диагностическая значимость ликворограммы ограничивается тем, что полученные изменения могут соответствовать целому ряду патологий. Расширенное исследование ЦСЖ, в частности, оценка концентраций альбумина, общих иммуноглобулинов, а также анализы, направленные на выявление генетического материала, антигенов возбудителей инфекций и специфических антител к ним, позволяют сузить дифференциально-диагностический ряд и ускорить постановку диагноза [36, 39].

Белковый состав ликвора

С позиции ликвородиагностики белковый состав ЦСЖ можно разделить на белки сыворотки крови (гематогенные белки ЦСЖ — blood-derived proteins) и интратекально синтезированные белки (brain-derived proteins) [39]. Протеины, синтезированные в пределах интратекального пространства, составляют около 20% белкового состава ЦСЖ и подразделяются на мозговые белки (синтезированные клетками глии, клетками сосудистых сплетений, нейроцитами) и лептоменингеальные белки, образующиеся в клетках мягкой и паутинной оболочек [32, 39].

Гомеостаз в центральной нервной системе (ЦНС) обеспечивается гематоэнцефалическим (ГЭБ) и гематоликворным барьерами. Анатомически ГЭБ — барьер, разделяющий внеклеточное пространство ЦНС (интратекальное пространство) и системный кровоток [11]. Физиологически ГЭБ — основа ограничения диффузии белков из крови в ЦСЖ и морфофункциональный субстрат различий их белковых составов [39].

Белки из крови попадают в интратекальное пространство путем простой диффузии [36]. При этом молекулярный ток белков определяется их локальным градиентом концентрации на границе раздела двух сред, соответственно при нарастании концентрации белка в крови происходит прямо пропорциональное увеличение его концентрации в ЦСЖ [36, 39]. Это делает концентрации белков сыворотки крови наиболее динамичными показателями ЦСЖ.

Количество белков, которое попадет из крови в ликвор через ГЭБ, глобально определяется: а) их концентрацией в крови; б) функциональным состоянием ГЭБ — тем, как много белка может через него пройти [39]. Следовательно, для формирования суждения о наличии интратекального воспаления не достаточно измерить концентрации белков в ЦСЖ, необходимо определить происхождение белка: гематогенное или интратекальное.

Ликвор-сывороточные индексы (Q)

Влияние колебаний концентраций белков в крови на их содержание в ЦСЖ можно устранить путем расчета ликвор-сывороточных индексов (ЛСИ) [7, 36]. ЛСИ (Q) — отношение концентрации белка в ЦСЖ к его концентрации в крови (Q_x = X_(ЦСЖ)/X_{(Сыворотка)}; Х — концентрация белка), результатом которого является математически нормализованное безразмерное значение белка в ЦСЖ [7, 39], что делает оценку белкового состава ЦСЖ более объективной.

Концентрация гематогенного белка в ЦСЖ, однако, зависит еще и от функционального состояния ГЭБ [39].

Функциональное состояние ГЭБ может быть «нормальным» и «нарушенным» (термин «проницаемость ГЭБ» не совсем корректен ввиду отсутствия структурного дефекта ГЭБ). При нормальном состоянии ГЭБ причиной нарастания гематогенных белков ЦСЖ является повышенное количество белка в крови (в таком случае в ЦСЖ белок будет проникать в большем количестве согласно градиенту концентраций). При патологии ЦНС может изменяться функциональное состояние ГЭБ за счет снижения скорости потока ЦСЖ и большего насыщения ЦСЖ белком, что становится причиной нарастания концентрации кровяных белков в ЦСЖ [32].

Функциональное состояние ГЭБ и, как следствие, выраженность диффузии белков из крови в ЦСЖ можно оценить при помощи ЛСИ. Эталонным маркером оценки состояния ГЭБ считается альбумин, поскольку он синтезируется исключительно экстратекально, в печени, и не катаболизируется в пределах интратекального пространства [6, 12, 15, 47]. Альбуминовый ЛСИ (Q_Alb) рассчитывается как отношение альбумина ЦСЖ к альбумину сыворотки крови (Q_Alb = Alb_(ЦСЖ)/Alb_{(Сыворотка)}) и является более чувствительным показателем для оценки дисфункции ГЭБ по сравнению с абсолютной концентрацией альбумина в ЦСЖ [12, 39]. Q_Alb зависит от возраста [36] и корректируется по формулам Q_Alb (ref) = (4 + возраст/15) × 10^–3 для пациентов старше 5 лет или Q_Alb (ref) = возраст/25 + 8 без возрастных ограничений (Hegen et al., 2016) [7].

Таким образом, концентрация гематогенного белка в ЦСЖ зависит от двух факторов: а) его концентрации в крови (эта проблема решается расчетом ЛСИ — Q); б) от функционального состояния ГЭБ (эта проблема решается расчетом Q_Alb — частным вариантом ЛСИ) [39]. Определив два этих показателя (что даст понимание о максимально возможном количестве гематогенного белка в ЦСЖ в конкретной ситуации), возможно рассчитать интратекальную фракцию любого белка [6, 12].

Зависимость Q от Q_Alb, изображенная графически на райберограмме (reibergram — CSF/serum quotient diagrams), продемонстрирована H. Reiber на примере общих иммуноглобулинов (рис.) [36].

 

Рисунок. Райберограмма (CSF/serum quotient diagram) с гиперболической дискриминационной функцией Q_lim для IgG

Figure. Reibergram (CSF/serum quotient diagram) for IgG with hyperbolic discrimination function Q_lim

Комментарий. Вертикальная черная линия — граница референтного диапазона для Q_Alb, зависит от возраста (Q_Alb = 8 × 10^–3 — рассчитана для 60-летнего пациента) и разделяет интактное состояние ГЭБ (зоны 1, 4) и его дисфункцию (зоны 2, 3). Толстая гиперболическая линия (Q_lim) и нижняя тонкая гиперболическая линия отграничивают диапазоны 1 и 2, в пределах которых находится референтный интервал для гематогенной фракции Q_IgG. Значения, лежащие выше кривой Q_lim (зоны 3, 4), указывают на наличие интратекальной продукции IgG (Q > Q_lim). Интратекальный синтез иммуноглобулинов подтверждается при IgXIF выше 10%. Q_lim соответствует 0% интратекального синтеза. Тонкие линии, лежащие выше Q_lim, отражают значения интратекальной фракции (IF, %) — доли от общей концентрации белка ЦСЖ (20%, 40%, 60%, 80% интратекального синтеза). Таким образом, Райберограмма разделена на пять зон: (1) отсутствие патологических изменений; (2) дисфункция ГЭБ (то есть сниженная скорость потока ЦСЖ); (3) интратекальный синтез IgG с дисфункцией ГЭБ; (4) интратекальный синтез IgG без изменения функционального состояния ГЭБ; (5) зона ниже нижней Q_lim, означающие методологическую ошибку [39, 47]. Эмпирически разработанные гиперболические кривые (Reiber и Felgenhauer, 1987) для трех классов иммуноглобулинов были математически доказаны авторами на основании законов диффузии с допущением, что единственная причина увеличения концентрации белков в ЦСЖ — снижение ее потока (CSF flow rate) [32, 36].

Comment. The vertical black line is the age-dependent limit of the reference range for Q_Alb (in this case it is calculated as Q_Alb = 8 × 10^–3 for a patient aged 60 years). It discriminates normal blood-brain barrier (BBB) function (ranges 1, 4) and BBB dysfunction (ranges 2, 3). The thick hyperbolic curve (Q_lim) and the lower hyperbolic curve are delimited reference ranges of blood-derived IgG fraction in CSF (ranges 1 and 2). Values above Q_lim (Q > Q_lim) represent intrathecally synthesized IgG (ranges 3, 4). Intrathecal Igs synthesis is considered elevated when IgXIF is larger than 10%. Q_lim represents 0% intrathecal synthesis. Thin upper lines represent intrathecal fractions (IF,%) as percentages of the total CSF concentration (20%, 40%, 60%, and 80% of intrathecal synthesis). The Reibergram demonstrates five ranges: (1) the absence of abnormalities; (2) barrier dysfunction (i.e., reduced CSF flow rate); (3) intrathecal IgG synthesis with BBB dysfunction; (4) intrathecal IgG synthesis without barrier dysfunction; (5) values below the lower hyperbolic curve indicate methodical error [39, 47]. Empirically developed hyperbolic functions (Reiber и Felgenhauer, 1987) for three Ig classes are theoretically based on laws of diffusion and the fact that the decreased CSF flow rate is the only reason for protein increase in CSF [32, 36].

 

Райберограммы демонстрируют нелинейное (описываемое гиперболической функцией Q_lim) нарастание гематогенных белков в ЦСЖ по мере увеличения Q_Alb на примере иммуноглобулинов (Ig). График описывает динамику изменения гематогенной фракции белка в отсутствии его интратекального синтеза для каждой точки функционального состояния ГЭБ (Q_Alb) и тем самым определяет допустимую «норму» (Q_lim, от «limit» — предел) концентрации гематогенных белков в ЦСЖ для разных значений Q_Alb. Иными словами, гиперболическая кривая Q_lim показывает как много белков крови может «пропустить» в ЦСЖ ГЭБ при его разных функциональных состояниях и является дискриминационной линией между гематогенной и интратекальной фракциями белка. Расчетные значения, превышающие Q_lim, будут свидетельствовать о наличии дополнительного источника синтеза белка, сверх того, что могло попасть из крови через ГЭБ — о наличии интратекального синтеза (рис.) [36, 39].

H. Reiber определил Q_lim для иммуноглобулинов классов G, A, M и свободных легких каппа цепей иммуноглобулинов (FLC-K) — для всех этих белков кривая подчиняется гиперболической функции:

$QIg=\frac{a}{b}\sqrt{Q{\left(Alb\right)}^2+b^2}-c$ [9, 36, 39, 41],

где a, b, c — переменные, определенные с учетом эмпирически выведенных райберограмм [34, 38, 41].

Количественно интратекальный синтез может быть оценен как Ig_Loc = [Q_Ig – Q_lim(Ig)] × Ig сыворотки (мг/л) или как интратекальная фракция белка Ig_IF = [1 – Q_lim(Ig)]/Q_Ig ] × 100(%) [39]. Ig_IF является параметром выбора при одновременной оценке интратекального синтеза трех фракций иммуноглобулинов, поскольку позволяет выявить доминирующий изотип (например, при выполнении условия IgG_IF > IgM_IF, будет диагностировано доминирование интрателькального синтеза IgG), тогда как при количественной оценке интратекального синтеза в динамике заболевания предпочтительнее использовать Ig_Loc [39, 47].

Применение формул с построением райберограмм для IgG, IgA, IgM, FLC-K автоматизировано автором и доступно в онлайн формате: www.albaum.it; www.horeiber.de.

Классификация патологий с позиции ЛСИ

Райберограммы иммуноглобулинов были построены для большого количества патологический состояний нервной системы: инфекционных поражений ЦНС, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, интратекальных лимфом и др. [39]. Клиническая значимость оценки интратекального синтеза белков должна учитываться только в совокупности с другими параметрами (плеоцитоз ЦСЖ и его клеточный состав, лактат ЦСЖ и др.), поскольку интратекальный синтез белков угасает очень медленно, вплоть до десятилетий, и выявляется длительное время после разрешения болезни [7].

При комбинированной оценке ЛСИ с другими параметрами интратекальный иммунный ответ можно подразделить на:

а) острое воспалительное заболевание ЦНС (характеризуется плеоцитозом и увеличением Q_Alb);

б) остаточный интратекальный синтез антител в результате перенесенной инфекции, не имеющий отношения к настоящей клинической картине (характеризуется нормальным Q_Alb и низким количеством соответствующих специфических IgM в крови);

в) хронический воспалительный процесс аутоиммунного типа (предполагается по полиспецифической MRZ-реакции — см. ниже) [39].

Проведенные исследования ЛСИ для трех классов иммуноглобулинов при различных инфекционных и неинфекционных патологиях продемонстрировали разное соотношение между интратекальными фракциями (то есть одно-, двух- или трехклассовый ответ) или существенное преобладание одного из классов (среди двух- или трехклассового ответа) — паттернов [13, 14, 33, 36].

Наличие паттернов гуморального интратекального ответа обусловлено особенностями иммунных реакций в ЦНС. В мозге нет переключения изотипов иммуноглобулинов как в крови: клоны В-клеток разных классов иммуноглобулинов, образующиеся в крови в разное время, дифференцировано проникают через ГЭБ, где могут пролиферировать и персистировать локально в различных участках ЦНС. Все это приводит к появлению различных иммуноглобулиновых паттернов, при этом интратекально синтезированные IgM являются лишь частью паттерна и не отражают как IgM в крови остроту процесса в ЦНС [36]. С практической точки зрения выявление того или иного иммуноглобулинового паттерна может стать основой для более углубленного обследования пациента в отношении определенной группы патологий (табл.).

 

Таблица. Структура интратекально синтезированных иммуноглобулинов при первой люмбальной пункции для некоторых нозологий [7]

Table. The structure of intrathecally synthesized immunoglobulins at the first lumbar puncture [7]

Интратекальный иммуноглобулиновый паттерн Typical disease-related pattern of intrathecal Ig synthesis	Нозологии Diseases
Отсутствие IgG, IgA, IgM No IgG, IgA, IgM	Ранние сроки бактериального менингита и вирусного менингоэнцефалита Синдром Гийена–Барре Early bacterial meningitis and viral meningoencephalitis Guillain–Barré syndrome
Преобладание IgG IgG dominance	Рассеянный склероз (IgMIF выявляется в 50% случаев, IgAIF — в 20%) Нейросифилис (двухклассовая реакция, иногда доминирует IgMIF, очень редко — IgAIF) ВИЧ-энцефалит (одноклассовая реакция) Медленные вирусные нейроинфекции Анти-NMDA-рецепторный энцефалит Multiple sclerosis (IgMIF occurs in 50%, IgAIF in 20% of cases) Neurosyphilis (2-class response, IgMIF occasionally dominant, IgAIF is very rare) HIV encephalitis (1-class response) Slow viral neuroinfections Anti-NMDAR encephalitis
Преобладание IgA IgA dominance	Нейротуберкулез (изолированное доминирование IgAIF или в сочетании с низкими значениями IgGIF) Абсцесс мозга HSV, VZV менингоэнцефалит Neurotuberculosis (IgAIF in isolation or combined with weak IgG response) Brain abscess HSV, VZV meningoencephalitis
Преобладание IgM IgM dominance	Нейроборрелиоз (IgMIF > IgAIF > IgGIF) Паротитный менингоэнцефалит (трехклассовая реакция) Вирусный клещевой энцефалит Лимфома с поражением ЦНС (определен одноклассовый синтез IgMIF) Нейротрипаносомоз (трехклассовая реакция, IgMIF > 0 у 95% пациентов) Lyme neuroborreliosis (IgMIF > IgAIF > IgGIF) Mumps meningoencephalitis (3-class response) Tick-borne encephalitis Lymphoma with CNS involvement (1-class response IgMIF) Neurotrypanosomiasis (3-class response, IgMIF > 0 in 95% of cases)
IgG + IgA + IgM IgG + IgA + IgM without dominance	Оппортунистические инфекции при иммунодефиците (CMV, токсоплазмоз, грибковые инфекции) Нейроцистицеркоз и другие паразитозы Opportunistic infections in immunodeficiency (CMV, toxoplasmosis, fungal infections) Neurocysticercosis and other parasitoses

 

Антительный индекс (AI)

Оценить интратекальную фракцию по ЛСИ можно не только для общих иммуноглобулинов, но и для специфических антител при помощи антительного индекса (АИ, AI — antibody index). Например, при выявлении у пациента с парезом лицевого нерва иммуноглобулинового паттерна с доминированием интратекальной фракции IgM, целесообразно провести дообследование на иксодовый клещевой боррелиоз, а также исследовать индекс специфических антител AI к B. burgdorferi, что может подтвердить этиологию заболевания [1, 7, 47]. У пациентов с параличом лицевого нерва, обусловленным Varicella Zoster Virus (VZV), интратекальный синтез общих иммуноглобулинов, как правило, отсутствует, однако выявление интратекального синтеза анти-VZV антител посредством расчета AI докажет роль вируса в развитии болезни [47]. Таким образом, AI становится особенно полезен в случаях отрицательных результатов молекулярно-генетических исследований, что может быть обусловлено, например, низким коэффициентом позитивности ПЦР для ряда возбудителей, быстрой элиминацией вируса или поздними сроками заболевания [43].

В зависимости от наличия интратекального синтеза соответствующего изотипа иммуноглобулинов применяются две формулы для расчета AI:

а) AI = Q_spec/Q_Ig, при условии Q_Ig < Q_lim (то есть отсутствует интратекальный синтез Ig, Ig_IF ≤ 0%);

б) AI = Q_spec/Q_lim, при условии Q_Ig > Q_lim (то есть при наличии интратекального синтеза изотипа иммуноглобулдина, Ig_IF > 0%).

Q_spec (spec — specific) — ЛСИ специфических антител одного из классов G/M/A, Q_spec = Ig-spec_(ЦСЖ)/Ig-spec_{(Сыворотка)}, а Q_Ig — ЛСИ соответствующего класса общих антител G/M/A [47].

Нормальные значения AI лежат в пределах 0,7–1,3, тогда как значения AI > 1,5 соответствуют интратекальному синтезу специфических антител [7, 47].

Расчет AI практически значим как в диагностике нейроинфекций (герпесвирусные инфекции, иксодовый клещевой боррелиоз, сифилис, токсоплазмоз, гельминтозы и др.), так и в неинфекционной патологии: рассеянный склероз (РС), аутоиммунные болезни с поражением ЦНС [3, 4, 7, 43].

Нейроиммунологические исследования пациентов с РС продемонстрировали преобладание интратекальной продукции IgG (табл.) [29, 40], в структуре которых было выявлено широкое разнообразие специфических антител против вирусов кори, краснухи, ветряной оспы, простого герпеса, Эпштейна–Барр, герпеса человека 6 типа, эпидемического паротита, парвовируса B19; Chlamydia pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Toxoplasma [21, 26, 30, 35, 36, 43]. Эти данные позволили поставить под сомнение инфекционную этиологию заболевания и предположить главным патогенетическим звеном полиспецифический интратекальный иммунный ответ [21, 35, 36, 37], обусловленный «сетевым» характером иммунной системы, что выражается в одновременном синтезе широкого спектра антител В-клетками, мигрировавших в ЦНС, в отсутствии причинно-значимых антигенов [16, 21, 36, 43]. Таким образом, РС характеризуется не только олигоклональностью, но и полиспецифичностью гуморального иммунного ответа [2, 36].

С наибольшей частотой при РС определяются интратекальные антитела класса G (AI ≥1,5) к кори (M — measles), краснухе (R — rubella) и вирусу Varicella-Zoster (Z — VZV), сочетанное выявление которых легло в основу MRZ-реакции [17, 21, 35]. Положительная MRZ-реакция свидетельствует о хроническом воспалительном процессе в ЦНС: при РС интратекальная фракция каждого вида специфических антител определяется длительное время и составляет 0,1–0,5% от общего количества интратекально синтезированных IgG, тогда как при острых процессах средняя концентрация специфических антител в 20–60 раз выше [2, 36, 37]. Этот анализ является высокоспецифичным, но низкочувствительным методом диагностики РС (специфичность 97,2–97,5%, чувствительность 32,2–63,3%) [21, 49]. MRZ-реакция как «исключающий» РС тест представляется перспективным для диагностики в дополнение к высокочувствительному «подтверждающему» РС исследованию на олигоклональный синтез IgG [21] (специфичность 59–94%, чувствительность 69–95,6%) [42, 48, 49], особенно для диагностики случаев РС с отрицательными результатами анализа на олигоклональный синтез антител [21].

MOGAD (заболевание, ассоциированное с антителами к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину) и ЗСНОМ (заболевания спектра нейрооптикомиелита), ранее считавшиеся вариантами РС, на основании недавних исследований были выделены как отдельные состояния [21]. При MOGAD и ЗСНОМ продемонстрировано отсутствие полиспецифического иммунного ответа на основании отрицательной MRZ-реакции, что дополнительно поддерживает их патогенетическую обособленность от РС. MRZ-реакция отрицательна при остром диссеминированном энцефаломиелите (ОДЭМ), который также приходится дифференцировать с РС в виду клинико-инструментальной схожести в дебюте [18, 21, 22]. Таким образом, положительная MRZ-реакция противоречит MOGAD, ЗСНОМ, ОДЭМ, указывая в пользу РС [24, 46].

Исследование изменений клинического анализа ликвора, Q_Alb и олигоклональных антител при ревматологических заболеваниях с поражением ЦНС не выявили специфических особенностей [10]. MRZ-реакция может быть положительна при болезнях Бехчета, Шегрена [16, 37], Вегенера с вовлечением ЦНС, нейросаркоидозе (до 11% случаев), системной красной волчанке с неврологическими проявлениями (до 30% случаев) [18, 21, 37, 44, 45]. Поскольку при этих заболеваниях описана низкая частота положительной MRZ-реакции, ряд авторов приходит к выводу, что она может использоваться как дополнительный метод для дифференцирования ревматологических заболеваний с поражением ЦНС и РС, что бывает затруднительно сделать на основании данных нейровизуализации и анализов ЦСЖ, особенно когда у пациентов с РС обнаружены антинуклеарные аутоантитела [43].

При поражениях ЦНС инфекционной природы, таких как нейротуберкулез, нейроборрелиоз, герпетический энцефалит, бактериальные и вирусные менингиты, MRZ-реакция отрицательна [37].

Расчет AI применяется для обнаружения интратекальной продукции не только противоинфекционных антител, но и для аутоантител. Анти-NMDA-рецепторный энцефалит — самый распространенный аутоиммунный энцефалит, для диагностики которого поиск анти-NMDAR аутоантител предпочтительнее проводить в ЦСЖ, а не в сыворотке в свете большей чувствительности первого метода: в сыворотке пациентов анти-NMDAR антитела не обнаруживаются в ~15% случаев [19, 31]. Противоположной проблемой диагностики являются ложно-положительные результаты определения этих антител в сыворотке [27, 28], одним из возможных решений которой является оценка AI. AI анти-NMDAR IgG характеризуется высокой отрицательной прогностической ценностью: данный анализ позволяет исключить диагноз при AI < 1,5, в том числе в случаях обнаружения анти-NMDAR антител в сыворотке крови [19].

При MOGAD и ЗСНОМ, напротив, оценка AI для MOG-IgG и AQP4-IgG продемонстрировала гематогенное происхождение аутоантител в ЦСЖ [5, 23, 24]. Экстратекальный синтез MOG-IgG и AQP4-IgG делает целесообразным поиск этих антител в сыворотке для подтверждения диагноза [8, 20, 25].

Заключительное резюме

а) Расчет ЛСИ (Q) позволяет объективизировать оценку количества белка в ЦСЖ, получив значение, свободное от колебаний концентрации этого белка в крови.

б) Q_Alb — возраст-зависимый маркер функционального состояния ГЭБ.

в) Соотнесение Q определяемого белка и Q_Alb с Q_lim позволяет определить его генез (гематогенный или интратекальный) и рассчитать интратекальную фракцию любого белка. Калькуляторы для расчета ЛСИ доступны в «онлайн» формате: www.albaum.it; www.horeiber.de.

г) Выявление паттернов интратекального синтеза иммуноглобулинов позволяет сузить диагностический поиск.

д) Интратекальный синтез специфических антител определяется по AI при значениях больше 1,5.

е) Положительная MRZ-реакция высокоспецифична для РС и дифференцирует его от MOGAD, ЗСНОМ, ОДЭМ и, возможно, от ревматологических заболеваний с поражением ЦНС.

Заключение

Метод ликвор-сывороточных индексов, выявляющий интратекальную продукцию белков при параллельной оценке белкового состава ЦСЖ и крови, привел к существенному улучшению клинической значимости анализа спинномозговой жидкости [39]. Опыт зарубежных ученых продемонстрировал перспективность ЛСИ для применения как в рутинной диагностической практике, так и для научно-исследовательской деятельности, направленной на совершенствование диагностики заболеваний, протекающих с поражением нервной системы.

About the authors

Alexandra M. Deomkina

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: sasha.deomkina@mail.ru

Assistant Professor, Department of Infectious Diseases in Children

Россия, Moscow

R. F. Sayfullin

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: sasha.deomkina@mail.ru

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Infectious Diseases in Children

Россия, Moscow

A. K. Shakaryan

Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Academy of Sciences

Email: sasha.deomkina@mail.ru

Assistant Professor, Department of Infectious Diseases in Children, Researcher in the Clinical Department, Institute of Poliomyelitis

Россия, Moscow; Moscow

O. V. Shamsheva

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: sasha.deomkina@mail.ru

DSc (Medicine), Professor, Head of the Department of Infectious Diseases in Children

Россия, Moscow

References

Supplementary files