Anti-interferon alpha autoantibodies and their significance in COVID-19

Cover Page

Cite item

Abstract

During the last two years, treatment of patients with novel coronavirus infection COVID-19 remains an urgent health problem. Interferon proteins are known to play a significant role in antiviral immunity. Some pathological conditions are accompanied by production of neutralizing autologous immunoglobulins against own host interferons (auto-IFN-Abs). There is evidence that autoantibodies against interferons alpha and omega are detected in patients with life-threatening course of COVID-19 pneumonia. The aim of our study was to analyze prevalence of autoantibodies against interferon alpha in patients with COVID-19 coronavirus infection and assess their impact on clinical course of the disease. We examined 70 patients with severe COVID-19, who received inpatient treatment at the intensive care units. Serum autoantibodies against interferon alpha were determined on day 8–50 after disease onset by using solid-phase enzyme immunoassay (ELISA). Patients were divided into 2 groups: those with and without (group 2) autoantibodies against interferon alpha (group 1). Anti-COVID serum from 57 donors was used a control. Among patients, autoantibodies against interferon alpha were detected in 13 (18%) subjects, which level ranged from 26.8 to 1000 ng/ml. Among donors, auto-IFN-Abs were detected in 5 (8.8%) subjects at trace concentrations (from 1.65 to 12.0 ng/ml). Respiratory failure developed significantly more often in patients with auto-IFN-Abs. While analyzing laboratory parameters, it was noted that the concentration of C-reactive protein was significantly higher in the group of patients with auto-IFN-Abs. Mortality rate of patients with high auto-IFN-Abs levels was 60%. In conclusion, it was found that serum autoantibodies against IFN alpha in COVID-19 patients caused lung damage that significantly more often required hardware respiratory support, so comparable by duration with it for patients without auto-IFN-Abs. High concentrations of auto-IFN-Abs (more than 100 ng/ml) in patients with COVID-19 can be considered as a predictor of unfavorable disease outcome.

Full Text

Врожденные генетические нарушения и дефицит интерферонов (IFN) являются важными факторами, предрасполагающими к тяжелому поражению вирусными патогенами, в том числе вирусом SARS-CoV-2 [10]. Коронавирусная инфекция, вызываемая вирусом SARS-CoV-2, является высококонтагиозной и может поражать людей всех национальностей и возрастных категорий. В качестве клеточного входа SARS-CoV-2 использует рецепторы ангиотензинпревращающего фермента II (АПФ II). В первую очередь поражению вирусом подвержены рецепторы слизистой оболочки век, носовой и ротовой полости. Кроме того, рецепторы АПФ II присутствуют на моноцитах, макрофагах, эпителиальных клетках трахеи, бронхов, альвеол, энтероцитах и клетках эндотелия сосудов [4]. На этапе проникновения вируса в клетку происходит презентация вирусного антигена и распознавание вируса рецепторами врожденного иммунитета. Помимо этого, S-гликопротеин SARS-CoV-2 распознается Toll-подобными рецепторами 4 типа, что сопровождается их активацией и приводит к продукции и высвобождению провоспалительных цитокинов и интерферонов за счет активации факторов транскрипции NF-kB и факторов регуляции интерферона (IRF). Интерфероны I и III типа играют решающую роль в противовирусном иммунитете, обеспечивая эффективное удаление вируса. Хотя интерфероны не обладают прямым противовирусным действием, они способны вызывать такие изменения в клетках, которые препятствуют размножению вируса, формированию вирусных частиц и дальнейшему его распространению. В целом интерферон-зависимое подавление трансляции является губительным как для вируса, так и для клетки-хозяина [4, 7]. Кроме того, интерферон лимитирует распространение вирусных частиц путем активации белка p53, что также ведет к апоптотической смерти инфицированной клетки [11, 14]. Другим направлением действия интерферонов является стимуляция иммунной системы для борьбы с вирусами. IFN повышает синтез молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов обеспечивая эффективную презентацию вирусных пептидов цитотоксическим Т-лимфоцитам, натуральным киллерам, а также Т-хелперам.

Клиническая картина COVID-19 складывается не только из прямого вирусного влияния, но и из особенностей ответа организма человека, что обусловливает ее разнообразие в популяции – от бессимптомных форм или бессимптомного носительства до тяжелого течения с высокой вероятностью летального исхода. SARS-CoV-2 кодирует несколько белков, которые подавляют продукцию интерферонов 1 типа в клетках на ранней стадии вирусной инвазии, способствуя быстрому распространению вируса в организме [10]. Одной из наиболее вероятных причин недостаточной и несвоевременной работы врожденного иммунитета при COVID-19 может быть особенность репликации вируса, происходящей внутри клеточных органелл, что предотвращает распознавание вируса цитоплазматическими рецепторами. Нехватка интерферонов I типа во время ранней инфекции SARS-CoV-2 ведет к усилению воспаления [11]. Важным элементом в патогенезе инфекции является гиперактивация врожденного иммунного ответа без сопутствующего перехода к адаптивному иммунному ответу. Возраст-ассоциированный характер диморфизма симптомов может быть связан с изменением в функциональной активности иммунитета. Связанная со старением Т-клеточная лимфопения, снижение активности нейтрофилов, макрофагов, смещение цитокинового баланса в сторону провоспалительного ответа – все эти факторы усугубляют течение коронавирусной инфекции [10, 12, 15].

Еще одним механизмом снижения противовирусной защиты при коронавирусной инфекции являются аутоантитела к интерферону I типа [2]. Некоторые патологические состояния организма сопровождаются синтезом нейтрализующих аутологичных иммуноглобулинов против собственных интерферонов (ауто-IFN-АТ) [3]. Ауто-IFN-АТ могут быть диагностированы при различных аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, периодическая лихорадка, болезнь Бехчета, подагра, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, болезнь Крона; а также у пациентов, получавших лечение IFNα2 или IFNβ, поскольку данные цитокины являются высокоиммуногенными [13]. Аутоантитела к цитокинам блокируют их биологическую функцию и могут вызывать развитие иммунодефицита, схожего с врожденными генетическими нарушениями. В ряде исследований, опубликованных недавно, были выявлены аутоантитела к интерферонам альфа и омега (IFNα, IFNω) у больных с угрожающим жизни течением пневмонии, вызванной COVID-19 [1, 2, 9]. Однако их клиническое значение неясно.

Целью нашего исследования было провести анализ наличия аутоантител к IFNα у пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 и оценить их влияние на клиническое течение заболевания.

Материалы и методы

Обследовано 70 пациентов (37 мужчин и 33 женщины) c СОVID-19, находившихся на стационарном лечении в отделениях реанимации НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в период с января по апрель 2021 г. Возраст пациентов варьировал от 36 до 88 лет, медиана составила 68 [55; 74] лет. У всех пациентов наличие вирусного инфицирования SARS-CoV-2 было подтверждено результатом ПЦР-теста. Специфическое вирусное поражение легких и его объем диагностировали по данным компьютерной томографии. Для оценки влияния ауто-IFN-АТ на течение заболевания сформировали две группы пациентов с наличием аутоантител (1 группа) и их отсутствием (2 группа). Оценку влияния ауто-IFN-АТ проводили на основании сравнения данных тяжести заболевания по шкале NEWS2, длительности пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и продолжительности госпитализации, необходимости респираторной поддержки, длительности проводимой искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в том числе и неинвазивной ИВЛ (НИВЛ), сопутствующих заболеваний, осложнений основного заболевания, а также лабораторных показателей, таких как активность лактатдегидрогеназы (0,00–247,00 ЕД/л), С-реактивный белок (СРБ) (0,0–3,0 мг/л), фибриноген (1,8–3,5 г/л), D-димер (0,00–0,5 мг/л), содержание лейкоцитов в венозной крови (4–9 × 109/л), относительное (19–37%) и абсолютное (1,1–4,5 × 109/л) количество лимфоцитов. Оценивали худшие показатели за первые 14 дней от начала заболевания.

В качестве контроля использовали результаты исследования 57 доноров антиковидной плазмы (20 мужчин и 37 женщин), перенесших коронавирусную инфекцию COVID-19 в среднетяжелой форме.

Образцы сыворотки и плазмы для исследования ауто-IFN-АТ забирались у доноров плазмы в момент процедуры плазмозаготовки, у пациентов реанимационного отделения в разные сроки от начала заболевания (8–50 сутки от момента первых клинических проявлений). Аутоантитела к IFNα в сыворотке крови определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) наборами Human Anti-IFN alpha ELISA Kit (Thermo Fisher Scientific, США). Количество детектируемых аутоантител к IFNα в исследуемых образцах выражали в нг/мл.

Статистический анализ данных проводился с помощью пакета программы Statistica 10 (StatSoft, Inc., США). В ходе статистической обработки данных определяли медиану, 1 и 3 квартили, для оценки различий использовали U-критерий Манна–Уитни (кр. M–W) для независимых переменных и критерий Уилкоксона (кр. W) для связанных выборок. Различия значений считали достоверными при уровне значимости более 95% (р < 0,05).

Результаты и обсуждение

Среди 70 обследованных пациентов с инфекцией COVID-19 аутоантитела к IFNα выявили у 13 (18%) человек, из них 7 мужчин и 6 женщин. На рис. 1 представлено распределение больных 1 и 2 групп по объему поражения легких. Несмотря на несколько большее количество пациентов с поражением легких до 25% (КТ1) в группе пациентов без ауто-IFN-АТ (1б), доля пациентов с поражением легких более 50% (КТ3 и КТ4) в 1 и 2 группах была сопоставима.

 

Рисунок 1. Распределение пациентов первой (А) и второй (Б) группы по объему поражения легких по данным компьютерной томографии

Figure 1. Distribution of patients in group 1 (A) and group 2 (B) according to the computed tomography-assessed lung damage volume

 

Сравнительный анализ демографических параметров, тяжести течения, исходов заболевания и некоторых лабораторных данных представлен в табл. 1.

 

Таблица 1. Исходные характеристики, клиническое течение и данные лабораторных исследований пациентов с COVID-19 с ауто-IFN-АТ и без ауто-IFN-АТ

Table 1. Baseline characteristics, clinical course and laboratory data of patients with COVID-19 with/without auto-IFN-Abs

Показатель

Parameter

Группы больных

Groups of patients

Р

1 группа (с ауто-IFN-АТ)

Group 1 (with auto-IFN-Abs)

n = 13

2 группа (без ауто-IFN-АТ)

Group 2 (without auto-IFN-Abs)

n = 57

Возраст пациентов, лет

Age of patients, years

63 [52; 74]

68 [58; 73]

0,215

Пол, м/ж

Gender, m/f

7/6

30/27

0,937

NEWS2 при поступлении в стационар

NEWS2 upon admission to the hospital

4 [2; 8]

5,5 [3; 7]

0,139

Длительность пребывания в ОРИТ, сут.

Duration of stay in the ICU, day

12 [7; 24]

12 [5; 22]

0,510

Продолжительность госпитализации, сут.

Length of stay, day

16 [11; 38]

15 [11; 25]

0,862

Сахарный диабет, % случаев

Diabetes mellitus, % of cases

4 (30,8%)

22 (38,6%)

0,360

Тромботические осложнения, % случаев

Thrombotic complications, % of cases

5 (38,5%)

19 (33,3%)

0,376

ИВЛ, НИВЛ, % случаев

Ventilation, non-invasive ventilation, % of cases

8 (61,5%)

18 (31,5%)

0,044

Продолжительность НИВЛ, сут.

Duration of non-invasive ventilation, day

5 [4; 14]

3 [2; 10]

0,157

Продолжительность ИВЛ, сут.

Duration of ventilation, day

10 [7; 11]

9 [2; 21]

0,524

Лейкоциты, × 109

White blood cells, × 109/l

7,1 [5, 5; 9, 5]

8,2 [4, 4; 11, 1]

0,639

Лимфоциты, %

Lymphocytes, %

8,2 [6, 4; 18, 2]

9,1 [3, 8; 16, 0]

0,593

Лимфоциты, × 109

Lymphocytes, × 109/l

0,7 [0, 6; 1, 5]

0,5 [0, 4; 1, 0]

0,151

D-димер, мг/л

D-dimer, mg/l

0,86 [0, 6; 1, 2]

0,92 [0, 5; 2, 1]

0,636

Фибриноген, г/л

Fibrinogen, g/l

4,4 [4, 0; 4, 9]

4,2 [3, 0; 4, 9]

0,745

СРБ, мг/л

CRP, mg/l

122 [82; 143]

47 [28; 112]

0,041

ЛДГ, ЕД/л

LDH, UNITS/l

512 [368; 591]

477 [351; 622]

0,870

 

Как видно из таблицы, по полу и возрасту, тяжести состояния по шкале NEWS2, наличию сопутствующей патологии, развитию тромботических осложнений значимых различий между пациентами с ауто-IFN-АТ и без них не выявлено. В 1 группе умерло 4 (30%) из 13 пациентов, во второй группе — 20 (35%) из 57. Средняя продолжительность госпитализации пациентов в сравниваемых группах значимо не отличалась. Пациенты с аутоантителами к IFNα находились в отделении интенсивной терапии в среднем на 5 суток дольше, чем без ауто-IFN-АТ, хотя различия статистически не достоверны. В то же время у пациентов с ауто-IFN-АТ значимо чаще развивалась дыхательная недостаточность, что требовало проведения НИВЛ или ИВЛ. Хотя длительность НИВЛ и ИВЛ, потребовавшаяся пациентам 1 и 2 групп, была одинакова.

При анализе лабораторных данных пациентов в 1 и 2 группах не выявили достоверных различий в показателях концентрации лейкоцитов, относительного и абсолютного содержания лимфоцитов. У пациентов обеих групп концентрации D-димера и фибриногена были достоверно увеличены по сравнению с нормой, при этом не выявлено статистически значимой разницы между группами. В то же время концентрация СРБ, маркера воспаления, была достоверно выше в группе пациентов с ауто-IFN-АТ и составила 122 [82; 143] мг/мл, тогда как у пациентов без антител — 47 [28; 112] мг/мл.

В качестве группы сравнения были обследованы 57 доноров антиковидной плазмы, перенесших коронавирусную инфекцию COVID-19 в среднетяжелой форме. Среди доноров ауто-IFN-АТ были выявлены у 5 (8,8%) человек (трое женщин, двое мужчин) в следовых концентрациях (от 1,65 до 12,0 нг/мл).

Концентрация ауто-IFN-АТ у пациентов варьировала от 26,8 до 1000 нг/мл. При этом можно было выделить две разные подгруппы пациентов с уровнем антител до и более 100 нг/мл. Из 13 человек 1 группы у 8 уровень аутоантител к IFNα был низким и составил 31 [27; 40] нг/мл (подгруппа 1а), а у 5 — высоким 990 [440; 1000] нг/мл (подгруппа 1б). Сравнительный анализ этих групп представлен в табл. 2.

 

Таблица 2. Демографические параметры, тяжесть течения и данные лабораторных исследований пациентов с низким и высоким уровнем ауто-IFN-АТ

Table 2. Demographic parameters, severity of disease course, and data from laboratory studies of patients with low and high auto-IFN-Abs levels

Показатель

Parameter

Группы больных

Groups of patients

P

Подгруппа 1а (ауто-IFN-АТ < 100 нг/мл), n = 8

Group 1a (auto-IFN-Abs < 100 ng/ml), n = 8

Подгруппа 1б (ауто-IFN-АТ > 100 нг/мл), n = 5

Group 1b (auto-IFN-Abs > 100 ng/ml), n = 5

Возраст пациентов, лет

Age of patients, years

57 [49; 68]

73 [66; 74]

0,435

Пол, м/ж

Gender, m/f

3/5

2/3

0,929

NEWS2 при поступлении в стационар

NEWS2 at admission

3,5 [2; 4, 3]

8 [3; 9]

0,281

Длительность пребывания в ОРИТ, сут.

Length of stay at the ICU, day

10 [7; 27]

12 [11; 19]

0,94

Продолжительность госпитализации, сут.

Length of hospitalization, day

14 [11; 39]

16 [11; 19]

0,83

Сахарный диабет, % случаев

Diabetes mellitus, % of cases

2 (25%)

2 (40%)

0,569

Тромботические осложнения, % случаев

Thrombotic complications, % of cases

3 (37,5%)

2 (40%)

0,929

ИВЛ, НИВЛ, % случаев

Ventilation, non-invasive ventilation, % of cases

3 (37%)

3 (60%)

0,429

Продолжительность НИВЛ/ИВЛ, сут.

Duration of the ventilation/non-invasive ventilation, day

5 [3; 15]

38 [24; 52]

0,25

Лейкоциты, × 109

White blood cells, × 109/l

7,4 [5, 4; 9, 5]

6,3 [5, 5; 9, 9]

0,93

Лимфоциты, %

Lymphocytes, %

7,1 [4, 8; 12, 9]

13,2 [9, 7; 19, 4]

0,13

Лимфоциты, × 109

Lymphocytes, × 109/l

0,6 [0, 4; 0, 75]

2,35 [1, 5; 2, 9]

0,024

Фибриноген, г/л

Fibrinogen, g/l

4,6 [2, 9; 4, 9]

4,4 [4, 3; 4, 6]

0,782

СРБ, мг/л

CRP, mg/l

104 [51; 122]

162 [111; 198]

0,153

ЛДГ, ЕД/л

LDH, UNITS/l

461 [362; 558]

528 [512; 804]

0,431

 

Несмотря на то что статистически значимые различия между пациентами с низким и высоким уровнем ауто-IFN-АТ из-за небольшого числа наблюдений выявить не удалось, отмечены следующие тенденции. Так, пациенты с высоким уровнем аутоантител к IFNα были старше, у них отмечали более выраженные симптомы дыхательной недостаточности, что требовало проведения НИВЛ или ИВЛ чаще и дольше, чем у больных с низким уровнем ауто-IFN-АТ, а также регистрировали более высокие уровни С-реактивного белка и ЛДГ. Одним из критериев тяжелого течения COVID-19 является развитие лимфопении. Однако у пациентов с высоким уровнем аутоантител к IFNα, напротив, отмечали достоверно более высокое содержание лимфоцитов в периферической крови в течение 14 дней от начала заболевания. Вероятно, парадоксальное увеличение лимфоцитов при тяжелом течении COVID-19 обусловлено манифестацией аутоиммунной патологии у пациентов старческого возраста, что проявляется продукцией аутоантител к IFNα в высоком титре.

Летальность у пациентов с низким и высоким содержанием анти-IFN-АТ и без них представлена на рис. 2. Среди пациентов с низким содержанием ауто-IFN-АТ из 8 человек умер 1 (12,5%), тогда как из 5 пациентов с высоким уровнем аутоантител — 3 (60%). Из-за небольшого количества наблюдений выявить статистически значимую разницу между подгруппами не удалось.

 

Рисунок 2. Летальность у пациентов с тяжелым течением COVID-19 с низким и высоким содержанием ауто-IFN-АТ и без них

Figure 2. Mortality rate in patients with severe COVID-19 at low and high or no auto-IFN-Abs levels

 

Обсуждение

Интерфероны — общее название ряда белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса. Существует три типа эндогенных интерферонов: к первому типу относят IFNα, IFNβ, IFNω, IFNκ, IFNε; ко второму — IFNγ; к третьему — IFNλ-1, IFNλ-2 и IFNλ-3. Интерфероны I типа, впервые описанные в 1957 году, представляют собой повсеместно экспрессируемые цитокины, которые, посредством их секреции лейкоцитами и плазматическими клетками, способствуют врожденному иммунитету против вирусных инфекций. Несмотря на то что интерфероны регулируют многие процессы нормальной жизнедеятельности организма человека, они являются потенциально иммуногенными, так как имеют пептидную природу и могут запустить процесс синтеза аутологичных антител.

Аутоантитела к интерферонам рассматриваются как аутоиммунный фактор, способный привести к развитию иммунодефицитных состояний [3]. Антитела к отдельным подвидам IFNα и IFNω были выявлены почти у всех пациентов с аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа [13], связанным с нарушением центральной толерантности, опосредованной Т-лимфоцитами. Несмотря на то что интерфероны I типа являются высокоактивными противовирусными молекулами, наличие аутоантител считалось клинически незначимым и не приводило к развитию тяжелых вирусных инфекций, требующих интенсивной терапии [1]. Также наличие ауто-IFN-АТ наблюдается у практически здоровых людей при отсутствии выраженной иммунной патологии. В 2011 году учеными из Египта было обследовано 558 здоровых доноров крови (100 женщин и 458 мужчин). С помощью иммуноферментного анализа (ИФА) аутоантитела против IFNα в низких концентрациях были обнаружены у 43 человек (7,8%), против IFNα-2b — у 3 (0,5%). Комбинированная положительная реакция как на IFNα-1а, так и на IFNα-2b составила 38 (6,9%). Из этих результатов можно сделать вывод, что антитела против IFNα присутствуют примерно у 7% здорового населения [8]. При обследовании доноров антиковидной плазмы в 8,8% случаев нами выявлены аутоантитела к IFNα в минимальных концентрациях 2,35 [1, 94; 6, 52] нг/мл, что согласуется с данными, полученными египетскими коллегами. Все обследованные нами доноры перенесли коронавирусную инфекцию COVID-19 в среднетяжелой и легкой форме. Нельзя с уверенностью сказать, образовались ли у них ауто-IFN-антитела вследствие перенесенной инфекции или присутствовали ранее в качестве некоторого «бесшумного» аутоиммунного фона.

У пациентов с тяжелым, опасным для жизни течением коронавирусной инфекции COVID-19 аутоантитела к интерферонам I типа определены в нескольких опубликованных недавно исследованиях, как фактор риска неблагоприятного исхода и тяжести течения заболевания [2, 10, 13]. В наиболее крупном из них [2] представлены результаты обследования 987 пациентов с тяжелым течением COVID-19. Аутоантитела к интерферонам I типа (против IFNα2 и/или IFNω) были выявлены у 135 человек (13,7%), при этом не все антитела были способны нейтрализовать соответствующий интерферон. Наличие нейтрализующих ауто-IFN-АТ выявлено у 10% пациентов с тяжелым течением и не обнаружено у больных с бессимптомным или легким заболеванием. В работе испанских исследователей [15] показана зависимость между наличием нейтрализующих антител против IFNα и/или IFNω и более высокими концентрациями С-реактивного белка, а также более низким содержанием лимфоцитов у больных с COVID-19. В проведенном нами исследовании не выявлено различий в относительном и абсолютном содержании лимфоцитов в крови пациентов как с наличием ауто-IFN-АТ, так и без них. Но мы также отметили достоверно более высокие концентрации СРБ у пациентов с аутоантителами к IFNα, что является предиктором тяжелого течения и смерти у больных с COVID-19 [12]. С-реактивный белок является одним из маркеров воспаления, который продуцируется гепатоцитами в ответ на индукцию цитокинами (интерлейкин-1 (IL-1), IL-6, IL-17) [6]. Биологические эффекты С-реактивного белка состоят в активации каскада комплемента, усилении фагоцитоза, индукции выработки цитокинов. Кроме того, за счет сродства к фосфатидилхолину, СРБ способен связываться с поврежденными и апоптотическими клетками, что способствует удалению как разрушенных клеток, так и хроматина, выделившегося из них [5]. Помимо повышения при воспалении, уровень СРБ резко повышается при аутоиммунном процессе и может оказывать не только про-, но и противовоспалительное действие, способствуя защите клеток. Остается невыясненным, с чем связан повышенный уровень СРБ у больных COVID-19 с наличием аутоантител к интерферону альфа. Это может быть связано с манифестацией аутоиммунной патологии и/или с развитием цитокинового шторма вследствие нарушения регуляции иммунного ответа.

В исследовании Р. Конинга и соавт. [9] представлен сравнительный анализ клинического течения, сопутствующей патологии и исходов заболевания у пациентов с COVID-19 с нейтрализующими и ненейтрализующими антителами против IFN I типа. Отмечено, что наличие ненейтрализующих антител у пациентов с ауто-IFN-АТ никак не влияло на течение заболевания COVID-19 по сравнению с пациентами без ауто-IFN-АТ. Кроме того, такие антитела выявлялись у 16% пациентов, проходивших лечение в отделениях интенсивной терапии, несвязанных с COVID-19. В этом же исследовании отмечено, что из 6 пациентов с COVID-19 и наличием нейтрализующих антител против IFN I типа 5 человек умерло. Однако из-за небольшой выборки статистическую значимость влияния нейтрализующих антител к IFN I типа выявить не удалось. В нашем исследовании не предполагалось определение нейтрализующей активности ауто-IFN-АТ, но было выделено две принципиально различные подгруппы пациентов с разной концентрацией аутоантител. У 5 из 70 (7%) определены высокие концентрации аутоантител против IFNα (более 100 нг/мл), троим из них потребовалось проведение ИВЛ, трое умерло. У 8 из 70 (11%) аутоантитела против IFNα присутствовали в незначительных концентрациях (до 100 нг/мл), из них ИВЛ потребовалось только двум пациентам, умер один. Таким образом, можно предположить, что низкие концентрации аутоантител к IFNα не обладают нейтрализующей активностью, не имеют клинического и прогностического значения у больных с COVID-19. Напротив, высокие концентрации (более 100 нг/мл) аутоантител против IFNα могут рассматриваться как прогностически неблагоприятный фактор течения коронавирусной инфекции.

Остается неясным присутствовали аутоантитела против IFNα у пациентов до инфицирования COVID-19 или появление антител связано с патогенным влиянием вируса на иммунную систему пациентов. В публикации П. Бастарда и соавт. [2] отмечено наличие ауто-IFN-АТ в образцах сыворотки двух неродственных пациентов, полученной до инфицирования COVID-19, что, по мнению авторов, свидетельствует в пользу предшествующей аутоиммунной патологии, которая обуславливала тяжелое течение вирусного заболевания. Но выявленные нами ауто-IFN-АТ у доноров антиковидной плазмы ставят под сомнение это утверждение, поскольку, несмотря на наличие аутоантител к IFN, все обследованные доноры плазмы перенесли заболевания в легкой или среднетяжелой форме. Гипотеза о возможном влиянии коронавируса на выработку аутоантител к интерферонам требует подтверждения, проведения сравнительного анализа изменения концентрации ауто-IFN-АТ у пациентов при прогрессировании или регрессе симптомов заболевания.

Заключение

У пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной COVID-19, в 18% случаев в крови выявляются аутоантитела против IFNα. У таких пациентов определяются достоверно более высокие концентрации С-реактивного белка, маркера воспаления и аутоиммунной патологии и предиктора тяжелого течения заболевания. При наличии низких и высоких уровней аутоантител против IFNα пациентам с поражением легких вследствие COVID-19 достоверно чаще требуется проведение искусственной вентиляции легких, в том числе неинвазивной, хотя продолжительность респираторной поддержки сопоставима с таковой у пациентов без ауто-IFN-АТ. Высокие концентрации ауто-IFN-АТ (более 100 нг/мл) у пациентов с COVID-19 могут рассматриваться как предиктор неблагоприятного исхода заболевания.

×

About the authors

S. S. Petrikov

N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of Moscow Healthcare Department

Email: PetrikovSS@sklif.mos.ru

RAS corresponding member, PhD, MD (Medicine), Professor, Director

Russian Federation, 129090, Moscow, Bolshaya Sukharevskaya sq., 3

N. V. Borovkova

N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of Moscow Healthcare Department

Email: BorovkovaNV@sklif.mos.ru

PhD, MD (Medicine), Head of the Department of Biotechnologies and Transfusiology

Russian Federation, 129090, Moscow, Bolshaya Sukharevskaya sq., 3

K. A. Popugaev

N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of Moscow Healthcare Department

Email: PopugaevKA@sklif.mos.ru

PhD, MD (Medicine), Head of the Regional Vascular Center of the State Medical Institution, Deputy Director

Russian Federation, 129090, Moscow, Bolshaya Sukharevskaya sq., 3

Mayya V. Storozheva

N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of Moscow Healthcare Department

Email: mayya.storozheva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1927-2404

Researcher, Department of Biotechnology and Transfusiology

Russian Federation, 129090, Moscow, Bolshaya Sukharevskaya sq., 3

A. M. Kvasnikov

N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of Moscow Healthcare Department

Email: KvasnikovAM@sklif.mos.ru

Anesthesiologist and Emergency Physician, Intensive Care Unit

Russian Federation, 129090, Moscow, Bolshaya Sukharevskaya sq., 3

M. A. Godkov

N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of Moscow Healthcare Department

Author for correspondence.
Email: GodkovMA@sklif.mos.ru

PhD, MD (Medicine), Head of the Laboratory Diagnostics Department

Russian Federation, 129090, Moscow, Bolshaya Sukharevskaya sq., 3

References

  1. Bastard Р., Orlova Е., Sozaeva L., Lévy R., James A., Schmitt M.M., Ochoa S., Kareva M., Rodina Y., Gervais A., Voyer T.L., Rosain J., Philippot Q., Neehus A.L., Shaw E., Migaud M., Bizien L., Ekwall O., Berg S., Beccuti G., Ghizzoni L., Thiriez G., Pavot A., Goujard C., Frémond M.L., Carter E., Rothenbuhler A., Linglart A., Mignot B., Comte A., Cheikh N., Hermine O., Breivik L., Husebye E.S., Humbert S., Rohrlich P., Coaquette A., Vuoto F., Faure K., Mahlaoui N., Kotnik P., Battelino T., Trebušak Podkrajšek K., Kisand K., Ferré E.M.N., DiMaggio T., Rosen L.B., Burbelo P.D., McIntyre M., Kann N.Y., Shcherbina A., Pavlova M., Kolodkina A., Holland S.M., Zhang S.Y., Crow Y.J., Notarangelo L.D., Su H.C., Abel L., Anderson M.S., Jouanguy E., Neven B., Puel A., Casanova J.L., Lionakis M.S. Preexisting autoantibodies to type I IFNs underlie critical COVID-19 pneumonia in patients with APS-1. J. Exp. Med., 2021, vol. 218, no. 7: e20210554. doi: 10.1084/jem.20210554
  2. Bastard P., Rosen L.B., Zhang Q., Michailidis E., Hoffmann H.H., Zhang Y., Dorgham K., Philippot Q., Rosain J., Béziat V., Manry J., Shaw E., Haljasmägi L., Peterson P., Lorenzo L., Bizien L., Trouillet-Assant S., Dobbs K., de Jesus A.A., Belot A., Kallaste A., Catherinot E., Tandjaoui-Lambiotte Y., Le Pen J., Kerner G., Bigio B., Seeleuthner Y., Yang R., Bolze A., Spaan A.N., Delmonte O.M., Abers M.S., Aiuti A., Casari G., Lampasona V., Piemonti L., Ciceri F., Bilguvar K., Lifton R.P., Vasse M., Smadja D.M., Migaud M., Hadjadj J., Terrier B., Duffy D., Quintana-Murci L., van de Beek D., Roussel L., Vinh D.C., Tangye S.G., Haerynck F., Dalmau D., Martinez-Picado J., Brodin P., Nussenzweig M.C., Boisson-Dupuis S., Rodríguez-Gallego C., Vogt G., Mogensen T.H., Oler A.J., Gu J., Burbelo P.D., Cohen J.I., Biondi A., Bettini L.R., D’Angio M., Bonfanti P., Rossignol P., Mayaux J., Rieux-Laucat F., Husebye E.S., Fusco F., Ursini M.V., Imberti L., Sottini A., Paghera S., Quiros-Roldan E., Rossi C., Castagnoli R., Montagna D., Licari A., Marseglia G.L., Duval X., Ghosn J., Tsang J.S., Goldbach-Mansky R., Kisand K., Lionakis M.S., Puel A., Zhang S.Y., Holland S.M., Gorochov G., Jouanguy E., Rice C.M., Cobat A., Notarangelo L.D., Abel L., Su H.C., Casanova J.L. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science, 2020, vol. 370, no. 6515: eabd4585. doi: 10.1126/science.abd4585
  3. Browne S.K. Anticytokine autoantibody-associated immunodeficiency. Annu. Rev. Immunol., 2014, no. 32, рр. 635–657. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120222
  4. De Veer M.J., Holko M., Frevel M., Walker E., Der S., Paranjape J.M., Silverman R.H., Williams B.R. Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays. J. Leukoc. Biol., 2001, vol. 69, no. 6, рр. 912–920.
  5. Du Clos T.W. C-reactive protein as a regulator of autoimmunity and inflammation. Arthritis Rheum., 2003, vol. 48, no. 6, pp. 1475–1477. doi: 10.1002/art.11025
  6. Eklund C.M. Proinflammatory cytokines in CRP baseline regulation. Adv. Clin. Chem., 2009, no. 48, pp. 111–136. doi: 10.1016/s0065-2423(09)48005-3
  7. Fensterl V., Sen G.C. Interferons and viral infections. Biofactors, 2009, vol. 35, no. 1, рр. 14–20. doi: 10.1002/biof.6
  8. Ibrahim E.H. Anti-IFN autoantibodies are present in healthy Egyptian blood donors at low titer. Cell Immunol., 2011, vol. 271, no. 2, pp. 365–370. doi: 10.1016 /j.cellimm.2011.08.002
  9. Koning R., Bastard P., Casanova J.L., Brouwer M.C., van de Beek D. Autoantibodies against type I interferons are associated with multi-organ failure in COVID-19 patients. Intens. Care Med., 2021, vol. 47, no. 6, pp. 704–706. doi: 10.1007/s00134-021-06392-4
  10. Ku Ch.L., Chen I.T., Lai M.Z. Infection-induced inflammation from specific inborn errors of immunity to COVID-19. FEBS J., 2021, vol. 288, no. 17, pp. 5021–5041. doi: 10.1111/febs.15961
  11. Moiseeva O., Mallette F.A., Mukhopadhyay U.K., Moores A., Ferbeyre G. DNA Damage signaling and p53-dependent senescence after prolonged β-interferon stimulation. Mol. Biol. Cell., 2006, vol. 17, no. 4, рр. 1583–1592. doi: 10.1091/mbc.E05-09-0858
  12. Qu R., Hu L., Ling Y., Fang H., Zhang H., Liang S., He Z., Fang M., Li J., Li X., Chen C. C-reactive protein concentration as a risk predictor of mortality in intensive care unit: a multicenter, prospective, observational study. BMC Anesthesiol., 2020, vol. 20, no. 1: 292. doi: 10.1186/s12871-020-01207
  13. Rosenberg J.M., Maccari M.E., Barzaghi F., Allenspach E.J., Pignata C., Weber G., Torgerson T.R., Utz P.J, Bacchetta R. Affiliations expand neutralizing anti-cytokine autoantibodies against interferon-α in immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked. Front. Immunol, 2018, no. 9: 544. doi: 10.3389/fimmu.2018.00544
  14. Takaoka A., Hayakawa S., Yanai H., Stoiber D., Negishi H., Kikuchi H., Sasaki S., Imai K., Shibue T., Honda K., Taniguchi T. Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence. Nature, 2003, vol. 424, no. 6948, рр. 516–523. doi: 10.1038/nature01850
  15. Troya J., Bastard P., Planas-Serra L., Ryan P., Ruiz M., de Carranza M., Torres J., Martínez A., Abel L., Casanova J.L., Pujol A. Neutralizing autoantibodies to type I IFNs in >10% of patients with severe COVID-19 pneumonia hospitalized in Madrid, Spain. J. Clin. Immunol., 2021, vol. 41, no. 5, pp. 914–922. doi: 10.1007 / s10875-021-01036-0

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Figure 1. Distribution of patients in group 1 (A) and group 2 (B) according to the computed tomography-assessed lung damage volume

Download (48KB)
2. Figure 2. Mortality rate in patients with severe COVID-19 at low and high or no auto-IFN-Abs levels

Download (93KB)

Copyright (c) 2022 Petrikov S.S., Borovkova N.V., Popugaev K.A., Storozheva M.V., Kvasnikov A.M., Godkov M.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies