Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI178910.15789/2220-7619-AAA-1789ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleAnti-interferon alpha autoantibodies and their significance in COVID-19Аутоантитела к интерферону альфа и их значение при COVID-19PetrikovS. S.ПетриковС. С.
Russian Federation

RAS corresponding member, PhD, MD (Medicine), Professor, Director

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, директор

PetrikovSS@sklif.mos.ruBorovkovaN. V.БоровковаН. В.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Head of the Department of Biotechnologies and Transfusiology

д.м.н., руководитель отделения биотехнологий и трансфузиологии

BorovkovaNV@sklif.mos.ruPopugaevK. A.ПопугаевК. А.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Head of the Regional Vascular Center of the State Medical Institution, Deputy Director

д.м.н., руководитель регионального сосудистого центра, зам. директора

PopugaevKA@sklif.mos.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1927-2404StorozhevaMayya V.СторожеваМайя Викторовна
Russian Federation

Researcher, Department of Biotechnology and Transfusiology

научный сотрудник отделения биотехнологий и трансфузиологии

mayya.storozheva@yandex.ruKvasnikovA. M.КвасниковА. М.
Russian Federation

Anesthesiologist and Emergency Physician, Intensive Care Unit

анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии

KvasnikovAM@sklif.mos.ruGodkovM. A.ГодковМ. А.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Head of the Laboratory Diagnostics Department

д.м.н., зав. отделом лабораторной диагностики

GodkovMA@sklif.mos.ruN.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы12042022130520221222792872508202103112021Copyright ©; 2022, Petrikov S.S., Borovkova N.V., Popugaev K.A., Storozheva M.V., Kvasnikov A.M., Godkov M.A.Copyright ©; 2022, Петриков С.С., Боровкова Н.В., Попугаев К.А., Сторожева М.В., Квасников А.М., Годков М.А.2022Petrikov S.S., Borovkova N.V., Popugaev K.A., Storozheva M.V., Kvasnikov A.M., Godkov M.A.Петриков С.С., Боровкова Н.В., Попугаев К.А., Сторожева М.В., Квасников А.М., Годков М.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/1789

During the last two years, treatment of patients with novel coronavirus infection COVID-19 remains an urgent health problem. Interferon proteins are known to play a significant role in antiviral immunity. Some pathological conditions are accompanied by production of neutralizing autologous immunoglobulins against own host interferons (auto-IFN-Abs). There is evidence that autoantibodies against interferons alpha and omega are detected in patients with life-threatening course of COVID-19 pneumonia. The aim of our study was to analyze prevalence of autoantibodies against interferon alpha in patients with COVID-19 coronavirus infection and assess their impact on clinical course of the disease. We examined 70 patients with severe COVID-19, who received inpatient treatment at the intensive care units. Serum autoantibodies against interferon alpha were determined on day 8–50 after disease onset by using solid-phase enzyme immunoassay (ELISA). Patients were divided into 2 groups: those with and without (group 2) autoantibodies against interferon alpha (group 1). Anti-COVID serum from 57 donors was used a control. Among patients, autoantibodies against interferon alpha were detected in 13 (18%) subjects, which level ranged from 26.8 to 1000 ng/ml. Among donors, auto-IFN-Abs were detected in 5 (8.8%) subjects at trace concentrations (from 1.65 to 12.0 ng/ml). Respiratory failure developed significantly more often in patients with auto-IFN-Abs. While analyzing laboratory parameters, it was noted that the concentration of C-reactive protein was significantly higher in the group of patients with auto-IFN-Abs. Mortality rate of patients with high auto-IFN-Abs levels was 60%. In conclusion, it was found that serum autoantibodies against IFN alpha in COVID-19 patients caused lung damage that significantly more often required hardware respiratory support, so comparable by duration with it for patients without auto-IFN-Abs. High concentrations of auto-IFN-Abs (more than 100 ng/ml) in patients with COVID-19 can be considered as a predictor of unfavorable disease outcome.

Лечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 является актуальной проблемой здравоохранения последних двух лет. Известно, что белки-интерфероны играют значимую роль в противовирусном иммунитете. Некоторые патологические состояния организма сопровождаются синтезом нейтрализующих аутологичных иммуноглобулинов против собственных интерферонов (ауто-IFN-АТ). Есть данные, что аутоантитела к интерферонам альфа и омега выявляются у больных с угрожающим жизни течением пневмонии, вызванной COVID-19. Целью нашего исследования было провести анализ наличия аутоантител к интерферону альфа у пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 и оценить их влияние на клиническое течение заболевания. Нами было обследовано 70 пациентов c тяжелой формой СОVID-19, находившихся на стационарном лечении в отделениях реанимации НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в период с января по апрель 2021 года. Аутоантитела к интерферону альфа в сыворотке крови определяли на 8–50 сутки заболевания с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Пациенты были разделены на 2 группы: с аутоантителами к интерферону альфа (1 группа) и без аутоантител (2 группа). Оценку влияния ауто-IFN-АТ проводили на основании сравнения тяжести заболевания по шкале NEWS2, длительности пребывания в отделении интенсивной терапии, длительности аппаратной респираторной поддержки, лабораторных показателей. В качестве контроля использовали результаты исследования 57 доноров антиковидной плазмы. Среди 70 обследованных пациентов аутоантитела к интерферону альфа выявили у 13 (18%) человек, концентрация варьировала от 26,8 до 1000 нг/мл. Среди доноров ауто-IFN-АТ были выявлены у 5 (8,8%) человек в следовых концентрациях (от 1,65 до 12,0 нг/мл). У пациентов с ауто-IFN-АТ значимо чаще развивалась дыхательная недостаточность. При анализе лабораторных показателей отмечено, что концентрация С-реактивного белка была достоверно выше в группе пациентов с ауто-IFN-АТ. Смертность у пациентов с высоким уровнем аутоантител составила 60%. Таким образом, при наличии аутоантител против IFN альфа пациентам с поражением легких вследствие COVID-19 достоверно чаще требуется проведение аппаратной респираторной поддержки, при этом ее продолжительность сопоставима с таковой у пациентов без ауто-IFN-АТ. Высокие концентрации ауто-IFN-АТ (более 100 нг/мл) у пациентов с COVID-19 могут рассматриваться как предиктор неблагоприятного исхода заболевания.

SARS-CoV-2immunityinterferonsautoantibodiesimmunodeficiencyCOVID-19SARS-CoV-2иммунитетинтерфероныаутоантителаиммунодефицитCOVID-19Bastard Р., Orlova Е., Sozaeva L., Lévy R., James A., Schmitt M.M., Ochoa S., Kareva M., Rodina Y., Gervais A., Voyer T.L., Rosain J., Philippot Q., Neehus A.L., Shaw E., Migaud M., Bizien L., Ekwall O., Berg S., Beccuti G., Ghizzoni L., Thiriez G., Pavot A., Goujard C., Frémond M.L., Carter E., Rothenbuhler A., Linglart A., Mignot B., Comte A., Cheikh N., Hermine O., Breivik L., Husebye E.S., Humbert S., Rohrlich P., Coaquette A., Vuoto F., Faure K., Mahlaoui N., Kotnik P., Battelino T., Trebušak Podkrajšek K., Kisand K., Ferré E.M.N., DiMaggio T., Rosen L.B., Burbelo P.D., McIntyre M., Kann N.Y., Shcherbina A., Pavlova M., Kolodkina A., Holland S.M., Zhang S.Y., Crow Y.J., Notarangelo L.D., Su H.C., Abel L., Anderson M.S., Jouanguy E., Neven B., Puel A., Casanova J.L., Lionakis M.S. Preexisting autoantibodies to type I IFNs underlie critical COVID-19 pneumonia in patients with APS-1. J. Exp. Med., 2021, vol. 218, no. 7: e20210554. doi: 10.1084/jem.20210554Bastard P., Rosen L.B., Zhang Q., Michailidis E., Hoffmann H.H., Zhang Y., Dorgham K., Philippot Q., Rosain J., Béziat V., Manry J., Shaw E., Haljasmägi L., Peterson P., Lorenzo L., Bizien L., Trouillet-Assant S., Dobbs K., de Jesus A.A., Belot A., Kallaste A., Catherinot E., Tandjaoui-Lambiotte Y., Le Pen J., Kerner G., Bigio B., Seeleuthner Y., Yang R., Bolze A., Spaan A.N., Delmonte O.M., Abers M.S., Aiuti A., Casari G., Lampasona V., Piemonti L., Ciceri F., Bilguvar K., Lifton R.P., Vasse M., Smadja D.M., Migaud M., Hadjadj J., Terrier B., Duffy D., Quintana-Murci L., van de Beek D., Roussel L., Vinh D.C., Tangye S.G., Haerynck F., Dalmau D., Martinez-Picado J., Brodin P., Nussenzweig M.C., Boisson-Dupuis S., Rodríguez-Gallego C., Vogt G., Mogensen T.H., Oler A.J., Gu J., Burbelo P.D., Cohen J.I., Biondi A., Bettini L.R., D’Angio M., Bonfanti P., Rossignol P., Mayaux J., Rieux-Laucat F., Husebye E.S., Fusco F., Ursini M.V., Imberti L., Sottini A., Paghera S., Quiros-Roldan E., Rossi C., Castagnoli R., Montagna D., Licari A., Marseglia G.L., Duval X., Ghosn J., Tsang J.S., Goldbach-Mansky R., Kisand K., Lionakis M.S., Puel A., Zhang S.Y., Holland S.M., Gorochov G., Jouanguy E., Rice C.M., Cobat A., Notarangelo L.D., Abel L., Su H.C., Casanova J.L. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science, 2020, vol. 370, no. 6515: eabd4585. doi: 10.1126/science.abd4585Browne S.K. Anticytokine autoantibody-associated immunodeficiency. Annu. Rev. Immunol., 2014, no. 32, рр. 635–657. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120222De Veer M.J., Holko M., Frevel M., Walker E., Der S., Paranjape J.M., Silverman R.H., Williams B.R. Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays. J. Leukoc. Biol., 2001, vol. 69, no. 6, рр. 912–920.Du Clos T.W. C-reactive protein as a regulator of autoimmunity and inflammation. Arthritis Rheum., 2003, vol. 48, no. 6, pp. 1475–1477. doi: 10.1002/art.11025Eklund C.M. Proinflammatory cytokines in CRP baseline regulation. Adv. Clin. Chem., 2009, no. 48, pp. 111–136. doi: 10.1016/s0065-2423(09)48005-3Fensterl V., Sen G.C. Interferons and viral infections. Biofactors, 2009, vol. 35, no. 1, рр. 14–20. doi: 10.1002/biof.6Ibrahim E.H. Anti-IFN autoantibodies are present in healthy Egyptian blood donors at low titer. Cell Immunol., 2011, vol. 271, no. 2, pp. 365–370. doi: 10.1016 /j.cellimm.2011.08.002Koning R., Bastard P., Casanova J.L., Brouwer M.C., van de Beek D. Autoantibodies against type I interferons are associated with multi-organ failure in COVID-19 patients. Intens. Care Med., 2021, vol. 47, no. 6, pp. 704–706. doi: 10.1007/s00134-021-06392-4Ku Ch.L., Chen I.T., Lai M.Z. Infection-induced inflammation from specific inborn errors of immunity to COVID-19. FEBS J., 2021, vol. 288, no. 17, pp. 5021–5041. doi: 10.1111/febs.15961Moiseeva O., Mallette F.A., Mukhopadhyay U.K., Moores A., Ferbeyre G. DNA Damage signaling and p53-dependent senescence after prolonged β-interferon stimulation. Mol. Biol. Cell., 2006, vol. 17, no. 4, рр. 1583–1592. doi: 10.1091/mbc.E05-09-0858Qu R., Hu L., Ling Y., Fang H., Zhang H., Liang S., He Z., Fang M., Li J., Li X., Chen C. C-reactive protein concentration as a risk predictor of mortality in intensive care unit: a multicenter, prospective, observational study. BMC Anesthesiol., 2020, vol. 20, no. 1: 292. doi: 10.1186/s12871-020-01207Rosenberg J.M., Maccari M.E., Barzaghi F., Allenspach E.J., Pignata C., Weber G., Torgerson T.R., Utz P.J, Bacchetta R. Affiliations expand neutralizing anti-cytokine autoantibodies against interferon-α in immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked. Front. Immunol, 2018, no. 9: 544. doi: 10.3389/fimmu.2018.00544Takaoka A., Hayakawa S., Yanai H., Stoiber D., Negishi H., Kikuchi H., Sasaki S., Imai K., Shibue T., Honda K., Taniguchi T. Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence. Nature, 2003, vol. 424, no. 6948, рр. 516–523. doi: 10.1038/nature01850Troya J., Bastard P., Planas-Serra L., Ryan P., Ruiz M., de Carranza M., Torres J., Martínez A., Abel L., Casanova J.L., Pujol A. Neutralizing autoantibodies to type I IFNs in >10% of patients with severe COVID-19 pneumonia hospitalized in Madrid, Spain. J. Clin. Immunol., 2021, vol. 41, no. 5, pp. 914–922. doi: 10.1007 / s10875-021-01036-0