Immune response to norovirus infection

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Noroviruses are non-enveloped viruses of the family Caliciviridae. The norovirus variants that infect humans are highly contagious and are a leading cause of outbreaks for nonbacterial gastroenteritis. In the etiological pattern of acute viral intestinal infections, noroviruses hold the second place after rotaviruses. In countries with widespread use of rotavirus vaccines, the incidence of rotavirus infection has declined, whereas noroviruses have become the leading cause of nonbacterial gastroenteritis. A further decline in the incidence of intestinal infections can be achieved by using a vaccine against norovirus, however work on developing this vaccine is still underway. This review provides information on the circulation of genetic norovirus variants, its antigenic epitopes from structural and non-structural proteins, specific immune response, the regulatory activity of viral proteins, and formation of individual and collective immunity against noroviruses. The presented data indicate that immunity generated by norovirus infection has a limited duration and is apparently restricted by the norovirus genotype. The narrow specificity of immunity and the high level of genetic virus variation complicate targeted vaccine development. The long-term and very active circulation of noroviruses of the gene variant GII.4 Sydney 2012 suggests that it has properties that prevent the specific immunity formation in human population. Identification of such properties may be important for developing effective vaccine. Evaluating the protective significance of the immune response to the VP2 protein and virus’s non-structural proteins is also of considerable interest. Until these questions are solved, the most obvious candidates for the norovirus vaccine are capsid proteins VP1 of the gene variant GII.4 Sydney 2012, as well as other most relevant virus variants. Currently circulating strains of the GII.17 genotype exemplify such relevant variants. It also seems likely that, if the vaccine is successfully designed, periodic modification of its antigenic composition will be required in accordance with the epidemiological situation.

Full Text

Введение

Норовирусы являются простыми безоболочечными вирусами из семейства Caliciviridae. Часть норовирусов является возбудителями острого гастроэнтерита у людей, другие — вызывают заболевания животных, причем обмена норовирусами между людьми и животными не обнаружено. Человеческие норовирусы вызывают более 600 млн случаев гастроэнтерита в мире ежегодно. Норовирусный гастроэнтерит проявляется болями в животе, тошнотой, рвотой и диареей [2, 110]. Симптомы развиваются после короткого инкубационного периода протяженностью от 10 до 51 часа и у иммунокомпетентных лиц обычно проходят в течение 1–3 дней, при этом вирус может продолжать выделяться несколько недель [29]. У младенцев, стариков и, особенно, у людей, ослабленных болезнью или голодом, норовирусная инфекция может протекать значительно тяжелее и в отдельных случаях приводит к смертельному исходу. В разные годы в мире от норовирусной инфекции погибает от 170 до 270 тыс. человек [78]. Подавляющее большинство этих смертей происходит в бедных странах, однако в экономически развитых странах также регистрируются смерти от этой инфекции (например, в США — до 800 случаев в год). Из-за широкого распространения норовирусная инфекция приводит к колоссальным экономическим потерям, измеряемым миллиардами долларов в год [7].

Человеческий норовирус использует фекально-оральный механизм передачи, распространяется пищевым, водным и контактно-бытовым путем и обладает большой контагиозностью. По разным данным, минимальное для заражения человека количество норовируса составляет от 18 до 1000, а пятидесятипроцентная инфицирующая доза — от 1320 до 2800 эквивалентов генома [4]. Зараженный человек может выделять миллиарды норовирусов с фекалиями и через слизистую полости рта. Такое значительное выделение вируса в окружающую среду, эффективные пути передачи и большая контагиозность обеспечивают быстрое распространение норовирусной инфекции в группах людей: в воинских частях, в учебных и медицинских учреждениях, в местах отдыха, например, на круизных лайнерах. Благодаря этому норовирусы являются главной причиной вспышек острого небактериального гастроэнтерита. В этиологической структуре вирусных острых кишечных инфекций (ОКИ), учитывающей вспышечную и спорадическую заболеваемость во всем мире, норовирусы находятся на втором месте, уступая лишь ротавирусам. Однако против ротавирусов созданы вакцины, и в странах с массовым применением этих вакцин заболеваемость ротавирусной инфекцией существенно снизилась, в результате чего на первое место в структуре вирусных ОКИ в этих странах вышли норовирусы [45, 58, 84]. Очевидно, что эффективным способом дальнейшего снижения заболеваемости вирусными ОКИ должно быть внедрение вакцинопрофилактики норовирусной инфекции, однако разработка соответствующей вакцины оказалась сложной задачей, и попытки ее создания пока не привели к желаемому результату. По-видимому, для разработки эффективной норовирусной вакцины необходим тщательный анализ особенностей иммунологии норовирусов. В данном обзоре приведены сведения о взаимодействии норовирусов и его белков с иммунной системой человека, а также о формировании индивидуального и популяционного иммунитета против норовирусов.

Классификация норовирусов и распространенность их генетических вариантов

Поскольку ниже мы будем обсуждать возможное влияние популяционного иммунитета на изменения состава норовирусов, следует кратко рассказать о классификации и динамике циркуляции генетических вариантов этих вирусов. Геном норовирусов представлен позитивно-смысловой РНК и организован в виде трех открытых рамок считывания (ORF1-ORF3) (рис. 1). ORF1 кодирует полипептидную цепь длиной 1700 аминокислотных остатков (а.о.), которая после трансляции расщепляется вирусной протеазой на шесть неструктурных белков: хеликазу (p48, N-Term, NS1/2), нуклеозидтрифосфатазу (NTPase, NS3), 3А-подобный протеин (p22, NS4), белок VPg (NS5), протеазу (3С, Pro, NS6) и РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp, NS7). ORF2 кодирует главный структурный вирусный белок VP1. ORF3 кодирует минорный структурный белок VP2 [43]. В местах соединения рамок считывания находятся точки рекомбинации, которая может происходить между геномами двух разных норовирусов, одновременно присутствующих в одной клетке [12].

 

Рисунок 1. Геном и белки норовируса человека

Figure 1. Human norovirus genome and proteins

 

По действующей классификации 2019 г. норовирусы разделены на 10 геногрупп и 48 генотипов по различиям аминокислотных последовательностей капсидного белка VP1, а также на 8 Р-групп и 60 P-типов по различиям нуклеотидных последовательностей в регионе RdRp, который находится в ORF1 и кодирует РНК-полимеразу [17].

Гастроэнтерит у людей вызывают норовирусы «капсидных» геногрупп GI, GII, GIV, GVIII и GIX, среди которых геногруппа GII состоит из самого большого количества генотипов. Четвертый генотип этой геногруппы (GII.4) был самым распространенным и клинически значимым в течение большинства лет, начиная с 1995 г. [1, 27, 30, 31, 46, 56, 75, 79, 89] (табл. 1). Так, среди 25 632 информативных последовательностей норовируса, депонированных с 1995 по 2019 г., доля генотипа GII.4 составила 52,6% [56]. Анализ вариантов норовирусов, вызвавших вспышки гастроэнтерита в мире с 2012 по 2022 г., показал, что на долю норовирусов геногруппы GII приходилось 87,8%, и наиболее распространенным был генотип GII.4 (41,5%), за которым следовали GII.2 (22,1%), GII.6 (5,5%) и GII.3 (5,3%). В структуре спорадической заболеваемости за тот же период генотип GII.4 также занимал первое место, и его доля составляла 34,8% [113].

Однако первенство GII.4 среди множества других циркулирующих генотипов вируса не было постоянным и повсеместным (табл. 1). В 2014 и 2015 гг. на значительных территориях Юго-Восточной Азии GII.4 уступил первенство генотипу GII.17 геновариантов Kawasaki 308 2014 и GZ1/2014 [15, 23, 52]. В результате в 2015 г. доля зарегистрированных во всем мире последовательностей GII.17 оказалась на втором месте, заметно приблизившись к доле GII.4. На следующий год доля GII.17 уменьшилась, однако значительно возросла доля генотипа GII.2. Этот генотип существенно потеснил GII.4 в 2016 г., а в 2017 GII.2 занял первое место в мире среди циркулирующих норовирусов, и ему принадлежали 47,9% всех зарегистрированных последовательностей 2017 г. [56]. В 2018 г. GII.4 вновь повсеместно занял лидирующую позицию, но с середины 2023 г. наблюдался рост активности новых вариантов генотипа GII.17. Эти варианты GII.17 отличались от азиатских вирусов 2014/2015 гг. и обладали сходством со штаммом GII.17 Romania 2021, вызвавшим крупную вспышку в Румынии [28], а также с вирусами, выделенными в 2022 г. в Нижнем Новгороде (GenBank: OP712199), Вашингтоне и в Калифорнии (GenBank: OP689689). В Европе активизацию GII.17 зарегистрировали в Австрии, Франции, Германии, Ирландии, Нидерландах, Англии и Финляндии, причем в Англии на GII.17 пришлось 77% штаммов норовирусов, типированных в сезон 2023/2024 гг., а в США доля вспышек, вызванных GII.17, также превысила количество вспышек, вызванных вирусом GII.4 [18].

 

Таблица 1. Доминирующие варианты норовируса [5, 13, 15, 18, 23, 28, 52, 56, 81, 105, 113]

Table 1. Dominant norovirus variants [5, 13, 15, 18, 23, 28, 52, 56, 81, 105, 113]

Годы

Years

Доминирующий в
мире вариант вируса

The world’s dominant
 variant of the virus

Доминирующие
Р-типы генотипа GII.4

Dominant P-types
of genotype GII.4

Вирусы, доминирующие
в крупных регионах мира

Viruses that dominate
 large regions of the world

1995

GII.4 US95_96

GII.P4

 

2000

GII.4 Farmington Hills 2002

 

GII.4 Sakai 2003,

GII.4 Farmington Hills 2002

2005

GII.4 Hunter 2004

GII.4 Den Haag 2006b

GII.4 Yerseke 2006a

 

GII.4 Apeldoorn 2007

GII.4 New Orleans 2009

 

2010

GII.4 Sydney 2012

GII.P4 и GII.P31

GII.P31 и GII.P4

2015

GII.P31 и GII.P16

GII.17 Kawasaki 308 2014,
GII.17 GZ1/2014

GII.P16 и GII.P31

GII.2

GII.2

 

GII.4 Sydney 2012

GII.4 Sydney 2012

GII.P16 и GII.P31

 
 

2020

2023

GII.17

 

За время активной циркуляции норовирусов GII.4 внутри этого генотипа произошло несколько смен доминирующих вариантов, причем каждый новый вариант вызывал подъем заболеваемости, носящий характер глобальной эпидемии. Доминирующими были следующие варианты норовирусов GII.4: US95 1996; Farmington Hills 2002; Hunter 2004; два одновременно циркулирующих варианта Den Haag 2006b и Yerseke 2006a; затем — New Orleans 2009, а с 2012 г. доминирующим стал вариант GII.4 Sydney 2012 [13, 81].

Вариант GII.4 Sydney 2012 уже в первый год его идентификации был представлен двумя основными формами, одна из которых обладала РНК-полимеразой GII.P4 New Orleans 2009, не претерпевшей изменения по сравнению с предшествующим доминирующим вариантом вируса, а другая форма была рекомбинантной, в которой капсидный фенотип GII.4 Sydney 2012 сочетался с орфанной РНК-полимеразой GII.P31. Этот рекомбинантный вариант GII.4 Sydney 2012[P31] стал доминирующим, но в 2014/15 годах его встречаемость начала снижаться одновременно с ростом количества GII.17 в Юго-Восточной Азии. Тогда же появился новый рекомбинантный штамм GII.4 Sydney 2012[P16], и в следующем, 2016 г. количество этого рекомбинанта превзошло количество старого лидера GII.4 Sydney 2012[P31], и он стал новым преобладающим вариантом норовируса в мире [5].

Высказывались предположения, что появление новых рекомбинантных форм является важным фактором, обеспечивающим длительную и успешную циркуляцию вариантов норовируса GII.4. Значение рекомбинации для увеличения разнообразия вирусов и, в конечном итоге, для их биологического прогресса не вызывает сомнения. Однако следует отметить, что способность к рекомбинации не является уникальным свойством GII.4. Другие норовирусы геногруппы GII, которые в разное время конкурировали за первое место в мире или, напротив, оставались малочисленными, обладают ничуть не меньшей способностью к рекомбинации. Так, весьма «успешные» генотипы норовирусов GII.2 и GII.3, на которые пришлось 11,3 и 8,6% депонированных до 2020 г. последовательностей, создавали сочетания, соответственно, с 10 и 9 различными типами РНК-полимеразы (включая исходное, нерекомбинантное сочетание). Довольно малочисленный GII.12 (1,3% последовательностей), создал 8 таких сочетаний, то есть столько же, как и генотип-лидер GII.4, на который до 2020 г. приходилось 52,6% последовательностей. Относительно малочисленные GII.5 и GII.13, так же, как и «успешный» GII.17 имели по 6 вариантов сочетаний капсидного фенотипа с различными P-типами [23, 56].

Также не наблюдается явных различий между малочисленными и многочисленными вариантами вируса в выборе конкретного типа РНК-полимеразы. До 2012 г. в течение большинства лет наблюдений самым распространенным Р-типом был GII.P4, по-видимому, за счет большого количества нерекомбинантных вирусов генотипа GII.4[P4]. В 2012 г. в борьбу за лидерство среди Р-типов вступил GII.P31, а с 2016 г. резко возросло количество GII.P16. Возможно, эта РНК-полимераза или другие белки, кодируемые в той же рамке считывания, обладали хорошими функциональными свойствами и были поддержаны отбором. Также возможно, что смена набора неструктурных белков стимулировалась давлением популяционного (наиболее вероятно, клеточного) иммунитета. В любом случае, рост общего количества вирусов, несущих ORF1 типа GII.P16, должен был увеличить вероятность использования этого «популярного» варианта рамки считывания для рекомбинации. Поэтому, представляется неудивительным, что рекомбинантные варианты с этим Р-типом создали вирусы, как минимум, 10 разных капсидных генотипов геногруппы GII [56].

Капсид, структурные белки норовирусов и их иммунологические свойства

Норовирусный капсид построен по общей для всех калицивирусов схеме. Он имеет T = 3 икосаэдрическую симметрию, и его поверхность образована 180 копиями белка VP1, которые собраны в 90 димеров [16, 43, 87]. Также капсид норовируса содержит небольшое количество копий минорного структурного белка VP2 (табл. 2).

 

Таблица 2. Структурные белки норовируса*

Table 2. Structural proteins of norovirus*

Белок

Protein

Количество копий

Number of copies

Домен

Domain

Функции

Functions

VP1

180
(90 гомодимеров)

180
(90 homodimers)

S

Формирование капсида
Formation of the capsid

P

Димеризация Р-доменов формирует выступы, возможно, стабилизирует капсид
Dimerization of P-domains forms protrusions and possibly stabilizes the capsid

P2 и
гипервариабельный участок

P2 and its hypervariable region

Взаимодействие с факторами связывания. Во многом определяет антигенные свойства вируса
Interaction with binding factors. Largely determines the antigenic properties of the virus

VP2

Неизвестно
(от 1 до 12)

Unknown
(1 to 12)

 

Предположительно, участвует: в упаковке генома в капсид, извлечении генома и введении его в  цитозоль, стабилизации вирусных белков, синтезированных в клетке, иммунорегуляции
Presumably involved in: packaging the genome into the capsid, extracting the genome and introducing it into the cytosol, stabilizing viral proteins synthesized in the cell, immunoregulation

Примечание. *Ссылки на литературные источники — в тексте.

Note. *References are given in the text.

 

Главный структурный белок VP1 кодируется ORF2, состоит из 530–555 а.о. и имеет молекулярную массу 58–60 kDa. Экспрессия ORF2 в клетках насекомых [42, 51], растений [48, 93] или млекопитающих [6] может приводить к сборке вирусоподобных частиц (VLP), состоящих из VP1, которые, как считается, антигенно и морфологически сходны с аутентичными вирионами [16, 87]. Поскольку до недавнего времени экспериментаторы не имели моделей репликации норовирусов in vitro, эти VLP использовались в качестве заменителей настоящих вирионов для изучения структуры капсида и его взаимодействия с антителами и ко-факторами связывания вирусов — углеводными антигенами гистологической группы крови (HBGA) и желчными кислотами [42, 57, 64, 102, 103].

Структурный анализ VLP из VP1 норовируса генотипа GI.1 показал, что полипептидная цепь белка складывается в домен оболочки (S домен) и выступающий домен (P-домен), соединенные короткой шарнирной областью [43, 87]. S-домены взаимодействуют друг с другом, образуя капсид. Димеризация Р-доменов формирует дугообразные выступы на внешней поверхности капсида и, по-видимому, увеличивает его стабильность. Домен P разделен на два субдомена, P1 и P2, причем субдомен P2 расположен в самом дистальном участке нормально сложенного мономера и содержит гипервариабельный участок. Схема третичной структуры VP1 доминирующего варианта вируса приведена на рис. 2.

 

Рисунок 2. Модель третичной структуры белка VP1 (А) его субдомена P2 (В) норовируса человека GII.4 Sydney 2012[P16] [114]

Figure 2. Model of the tertiary structure of the VP1 protein (A) and its P2 subdomain (B) of human norovirus GII.4 Sydney 2012[P16] [114]

Примечание. На рисунке показаны: линейный участок N-концевого плеча, S-домен (S-domain) со структурной архитектурой β-цилиндра, образованного 8 антипараллельными β-цепями, гибкий участок (Linker), Р1-субдомен (P1 subdomain) c 9 β-цепями и 1 короткой α-спиралью и Р2-субдомен (P2 subdomain) c 7 β-цепями.

Note. The figure shows: a linear region of the N-terminal arm, an S-domain with a β-barrel structural architecture formed by 8 antiparallel β-strands, a flexible linker region, a P1 subdomain with 9 β-strands and 1 short α-helix and a P2 subdomain with 7 β-strands.

 

P-домен, очевидно, играет важную роль во взаимодействии вириона с окружающей средой. Недавно обнаружена способность этого домена связываться с 3-O-сульфогалактозилцерамидом, который представлен на эпителиоцитах тонкого кишечника и служит рецептором для некоторых вирусов [107]. Также субдомен P2 участвует во взаимодействии с HBGA — ко-фактором связывания вируса. Наконец, субдомен P2 и, особенно, его гипервариабельный участок во многом определяют антигенные свойства вируса [102, 103].

Анализ аминокислотных последовательностей и взаимодействия с антителами различных вариантов VP1 генотипа GII.4 выявили, как минимум, 5 вариабельных антигенных сайтов в субдомене P2, мутации в которых ассоциируются с появлением новых геновариантов вируса [69, 105]. Среди этих сайтов иммунодоминантными являются два близко расположенных друг к другу участка на дистальной поверхности белка в капсиде: конформационный эпитоп A (294–298, 368, 372, 373 а.о.) и линейный участок G (352–364 а.о.), который, по-видимому, влияет на взаимодействие с антителами за счет изменения доступности эпитопа A [104, 105]. В Р-домене наряду с вариабельными эпитопами имеются консервативные иммуногенные эпитопы, например участок 496–513 а.о., общий для вирусов геногруппы GII [66]. Интересно, что антитела при инфекции интенсивно образуются не только к эпитопам наружного Р-домена, но и к участкам S-домена. Так, у переболевших выявляются высокие титры IgG к участку 199–216 а.о. S-домена [26]. Большой иммуногенностью также обладает консервативная последовательность 47–53 а.о., общая для геногрупп GI, GII, GIV и GIX, то есть практически для всех «человеческих» норовирусов. К сожалению, антитела к этому участку не имеют нейтрализующих свойств, поскольку эпитоп расположен внутри капсида и может быть доступен только при его разборке [34].

Ранее нашей коллегой с помощью анализа in silico был проведен поиск В- и Т-клеточных эпитопов белка VP1 норовируса GII.4 Sydney 2012[P16], доминировавшего в мире в момент исследования [114]. Для анализа использовалась депонированная в GenBank генетическая последовательность No. MZ958411 норовируса, изолированного в Нижнем Новгороде и исследованного сотрудниками лаборатории молекулярной эпидемиологии вирусных инфекций ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной. Была построена модель третичной структуры VP1 (рис. 2) и идентифицированы 2 линейных и 47 конформационных В-клеточных эпитопов. Наряду с ранее описанными, выявлен новый предполагаемый В-клеточный эпитоп в положении 307–316 а.о. субдомена Р2, нейтрализующие свойства которого предстоит оценить в дальнейшем. Также было рассчитано, что участки 378–394 а.о. в субдомене P2 и 207–223 а.о. в S-домене содержат наиболее иммуногенные Т-клеточные эпитопы, способные связываться с распространенными в мире и в России аллельными вариантами молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС).

Минорным компонентом капсида является VP2 — небольшой щелочной белок с молекулярной массой 22–29 kDa. Его аминокислотная цепь демонстрирует большую вариабельность у разных штаммов вируса и состоит из 208–268 а.о., большинство из которых уложено в три следующие друг за другом α-спирали [94]. В капсиде этот белок представлен малым количеством копий, причем попытки прямого подсчета их количества с помощью кристаллографии или электронной микроскопии не дали результатов, по-видимому, из-за расположения VP2 на внутренней поверхности капсида [109]. У кошачьих калицивирусов, схожих по структуре с норовирусами, с помощью криогенной электронной микроскопии с околоатомным разрешением удалось обнаружить на поверхности капсида сборку из 12 копий VP2, причем эта структура появлялась на поверхности вириона только после взаимодействия с вирусным рецептором [19]. Ранее применявшиеся биохимические способы определения VP2 после разрушения человеческого норовируса, кошачьего калицивируса или VLP из норовирусных белков VP1 и VP2 также свидетельствовали о малом содержании VP2 и оценивали его среднее количество от 1,5 до 8 копий на один капсид [36, 68, 99].

Несмотря на малое содержание VP2 в капсиде, наличие этого белка в вирионе или искусственное введение его в зараженную клетку абсолютно необходимо для репликации вируса [50]. Предполагается, что VP2 осуществляет упаковку геномной вирусной РНК, поскольку показано, что он может связывать РНК и взаимодействовать с высококонсервативным участком S-домена VP1 на внутренней стороне капсида [35, 109]. Как уже отмечалось выше, при взаимодействии VP1 кошачьего калицивируса с вирусным рецептором (адгезивной молекулой-А, JAM-А) белки VP2 меняют свою дислокацию и собираются в воронкообразную сборку, которая формирует пору в оболочке капсида и возвышается над его поверхностью на 13 нм. Предполагается, что это событие происходит после поглощения вириона клатрин-зависимым эндоцитозом, и структура, которую формируют активированные VP2, служит каналом доставки генома калицивируса через эндосомальную мембрану в цитоплазму клетки-хозяина [19]. Таким образом, VP2 может отвечать как за введение вирусной РНК в цитоплазму заражаемой клетки, так и за упаковку РНК в капсид при сборке новых вирионов. Кроме того, предполагается, что VP2 может увеличивать весьма ограниченный срок существования структурных белков норовируса в цитоплазме за счет образования более стабильного гетеродимера VP1-VP2 [67, 109], а также стабилизировать вирион за счет перекрестного связывания нескольких S-доменов VP1 цепями VP2 на внутренней поверхности капсида [109]. Наконец, VP2 может влиять на иммунный ответ на вирус. Так, именно с вариантами VP2 связывают разницу в защитной эффективности ответа на мышиные норовирусы MNV-1 и MNV-3 [116]. Возможно, эта иммунорегуляторная активность обусловлена способностью VP2 предотвращать рост экспрессии молекул МНС и костимулирующих молекул на макрофагах [91].

Белок VP2 при инфекции индуцирует гуморальный иммунный ответ, и антитела IgG к его эпитопам 97–120 и 241–264 а.о. обнаруживаются у 8,1 и 28,1% переболевших людей соответственно [26]. Однако считается, что VP2 находится внутри капсида вплоть до взаимодействия вируса с клеткой. Соответственно, не ясно, могут ли анти-VP2 антитела играть какую-либо роль в защите от вируса. Наряду с антителопродукцией у переболевших людей регистрируется клеточный иммунный ответ на VP2, и в экспериментах ex vivo обнаруживаются существенное количество VP2-специфичных CD8+ Т-клеток, и незначительное количество антигенспецифичных CD4+ Т-лимфоцитов. С ответом CD8+ Т-клеток ассоциированы эпитопы VP2 в позициях 94–102 а.о. и 153–161 а.о. [44].

Иммунный ответ на неструктурные белки норовируса

Неструктурные белки норовируса в ходе инфекции могут индуцировать продукцию специфических антител, однако защитная роль этих антител не установлена. Использование мультиплексного микрочипа с белками норовирусов 30 различных генотипов выявило в сыворотке детей наличие IgG и IgA преимущественно к капсидному белку VP1. Однако у части детей с высокими титрами анти-VP1-антител также были обнаружены антитела против неструктурных белков: антитела к p48 обнаружили у 27,5% детей, к p22 — у 5,8%, к белку VPg — у 4,2%, к РНК-полимеразе — у 3,3% [108]. Su с соавт. обнаружил у людей антитела к 13 эпитопам неструктурных белков норовируса GI.1 и к шести эпитопам — норовируса GII.4 [101]. В частности, выявлено несколько иммуногенных эпитопов в протеазе, РНК-полимеразе и в белке VPg, необходимом для запуска трансляции. Некоторые из этих эпитопов локализованы в участках, критически важных для функционирования белков, а значит, антитела к ним могут блокировать репликацию вируса, но лишь при условии взаимодействия с белками. Как известно, неструктурные белки функционируют внутри зараженных норовирусом эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта. Соответственно, для оценки защитной роли антител к неструктурным белкам норовируса ключевым является вопрос о возможности проникновения достаточного количества антител в цитозоль эпителиоцитов (например, за счет потерь в ходе трансэпителиального транспорта IgA).

Более вероятной представляется защитная роль клеточного иммунного ответа на пептиды неструктурных белков. О развитии клеточного ответа свидетельствует наличие в крови переболевших (серопозитивных) доноров Т-клеток, специфичных к эпитопам структурных и неструктурных белков, в частности, протеазы [41]. У большинства доноров на пептиды норовирусных белков преимущественно реагируют CD8+ Т-клетки, причем, чаще всего, эти клетки активируются пептидами белка VP1 и реже — пептидами неструктурных белков хеликазы p48 и нуклеозидтрифосфатазы [83].

Таким образом, иммунная система запускает гуморальный и клеточный ответ на антигенные детерминанты неструктурных белков норовируса, однако эти белки могут проявлять регуляторную активность по отношению к иммунной системе, угнетая адаптивные и врожденные иммунные реакции. Так, хеликаза р48 и протеин p22 могут вызывать нарушения работы везикулярного транспорта из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи, из аппарата Гольджи на поверхность клеток и, в конечном итоге, индуцировать разборку аппарата Гольджи [32, 33, 95, 96]. При этом мембранные структуры разрушаемого везикулярного аппарата используются для сборки вирусного репликационного комплекса, а нарушение транспорта белков ведет к ослаблению экспрессии молекул МНС с вирусными антигенами, а также к угнетению секреции цитокинов и других белковых медиаторов иммунитета [91]. Норовирусная нуклеозидтрифосфатаза может нарушать продукцию важного противовирусного цитокина интерферона-β, влияя на внутриклеточный сигналинг [115], а ее искусственная экспрессия в эпителиоподобных клетках линии 293Т ослабляет трансляцию белков и усиливает апоптоз [3].

Восприимчивость к норовирусной инфекции и механизмы защиты от норовируса

Заражение человека норовирусом обычно ведет к развитию острого гастроэнтерита, у некоторых людей развивается бессимптомная инфекция и, наконец, часть людей обладают врожденной невосприимчивостью к инфекции, и норовирус вовсе не реплицируется в их организме [63, 76]. Врожденная невосприимчивость обусловлена отсутствием экспрессии функционального гена FUT2, который кодирует α-1,2-фукозилтрансферазу — фермент, участвующий в синтезе HBGA — фактора связывания вируса на слизистой кишечника. Соответственно, лица, лишенные FUT2, имеют дефицит HBGA и не заражаются большинством вариантов норовируса [55] (табл. 3).

 

Таблица 3. Механизмы защиты от норовируса*

Table 3. Defense mechanisms against norovirus*

Тип защиты

Type of protection

Инструменты распознавания

Recognition tools

Основные защитные факторы

Basic defense mechanisms

Наследственная
 невосприимчивость

Genetically determined immunity

 

Дефицит α-1,2-фукозилтрансферазы, участвующей в синтезе фактора связывания вируса HBGA

Deficiency of α-1,2-fucosyltransferase, which is involved in the synthesis of the virus-binding factor HBGA

Врожденный
иммунитет

Innate immunity

TLR2 и TLR5 на АПК,
MDA5 в зараженных
клетках

TLR2 and TLR5 on APC,
MDA5 in infected cells

IFN первого типа и экспрессия IFN-стимулируемых генов; IL-12p70 и поляризация Th1; провоспалительные цитокины и хемокины

Type 1 IFNs and IFN-stimulated gene expression; IL-12p70 and Th1 polarization; proinflammatory
 cytokines and chemokines

Гуморальный
иммунный ответ

Humoral immune
response

В-клеточный
рецептор

B-cell receptor

IgA преимущественно к VP1 (ранняя продукция, специфичны к геноварианту); IgG к VP2,
неструктурным белкам** и, в основном, к VP1 (перекрестная реактивность в пределах генотипа); IgM (специфичны к геноварианту)

IgA mainly to VP1 (early production, genovariant specific); IgG to VP2, non-structural proteins** and mainly to VP1
(cross-reactivity within genotype); IgM (genovariant specific)

Клеточный
иммунный ответ

Cellular immune
response

Т-клеточный
рецептор

T-cell receptor

Th1, в меньшей степени, Th2 — стимуляция клеточного и гуморального ответа;
CD8+ Т-клетки**, специфичные к пептидам VP1, реже — к пептидам неструктурных белков

Th1, to a lesser extent Th2 — stimulation of cellular and humoral responses;
 CD8+ T-cells** specific to VP1 peptides, less often to non-structural protein peptides

Примечание. *ссылки на литературные источники — в тексте; **защитный эффект не установлен.

Note. *references are given in the text; **protective effect not established

 

Связавшись со слизистой кишечника, вирус проникает и реплицируется в энтероцитах и энтероэндокринных клетках [39, 54]. Экспрессия VP1 также обнаруживается в макрофагах, Т-клетках и дендритных клетках, однако признаки полноценной репликации, такие как наличие неструктурных белков RdRp и VPg вместе со структурным белком VP1 [54], или присутствие VP1 вместе с положительной и отрицательной вирусной РНК [39], выявляются только в энтероцитах и энтероэндокринных клетках. Рецептор, используемый вирусом для взаимодействия с человеческой клеткой при ее заражении, не идентифицирован, хотя известно, что мышиный (но не человеческий) норовирус для проникновения в клетку использует рецептор CD300lf [38, 40, 80]. В то же время в различных культуральных моделях человеческой норовирусной инфекции идентифицированы некоторые рецепторы, которые распознают вирусный капсид или вирусную РНК и запускают реакции защиты против вируса [71]. Так, показано, что Toll-подобный рецептор-2 (TLR2) и TLR5 активируются вирусоподобными частицами норовируса [85]. Эти паттерн-распознающие рецепторы экспрессируются на антиген-презентирующих клетках (АПК), включая классические CD1c+ дендритные клетки. Связывание TLR2 и TLR5 с микробными лигандами запускает NF-kB-зависимую сигнализацию и воспалительные реакции врожденного иммунитета, а также способствует презентации антигенов и индукции адаптивного иммунного ответа. Кроме того, при проникновении человеческого норовируса в клетку его РНК распознается внутриклеточным рецептором MDA5, что приводит к продукции зараженной клеткой цитокинов, в первую очередь, интерферонов (IFN) [60], которые, по-видимому, являются важными факторами защиты от норовируса [71]. Показано, что интерфероны активно продуцируются в кишечнике гнотобионтных свиней при инфицировании человеческим норовирусом GII.4 [100], а при заражении in vitro человеческих кишечных энтероидов добавление IFN первого (IFNα1 и IFNβ1) и третьего (IFNλ1, IFNλ2 и IFNλ3) типов ослабляет репликацию норовирусов GII.3 и GII.4 [61]. В другой культуральной модели также продемонстрирована чувствительность репликации человеческого норовируса к IFNα, IFNλ1 и IFNλ3 [22]. Интерфероны, которые секретируются зараженными клетками, взаимодействуют со специфическими рецепторами на самих клетках-продуцентах и на соседних инфицированных и неинфицированных клетках. В результате запускается или усиливается экспрессия сотен IFN-стимулируемых генов, которые кодируют эффекторы противовирусного ответа, препятствующие репликации вируса [72]. Эксперименты с линиями клеток, полученных из подвздошной кишки человека, показали, что большинство генов хозяина, реагирующих на заражение культур норовирусом, относятся к IFN-стимулируемым генам [47].

Наряду с реакциями врожденного иммунитета норовирусная инфекция вызывает адаптивный иммунный ответ, однако определение значимых для защиты иммунологических параметров затруднено, с одной стороны, чрезвычайно широким распространением норовирусной инфекции, а, с другой стороны, наличием лиц с врожденной невосприимчивостью к вирусу. В результате создается парадоксальная ситуация — большинство людей контактировало с норовирусом и имеет различные (протективные или непротективные) уровни иммунной защиты от норовируса, тогда как лица с дефектом экспрессии FUT2 имеют абсолютную защиту от инфекции, но не имеют иммунологической памяти о вирусе, поскольку он в их организме никогда не размножался [59, 73].

Отражением ранних событий иммунного ответа является рост содержания цитокинов в крови восприимчивых инфицированных. Заражение людей-добровольцев норовирусом индуцирует продукцию хемокинов и цитокинов различными клетками, в том числе T-хелперами первого типа (Th1) и Th2, со сдвигом баланса в пользу провоспалительных цитокинов Th1 [73, 86]. В крови возрастает содержание IFNγ, IL-6, IL-8, IL-12p70, хемокина CCL2 и TNFα с пиком концентраций на второй день после заражения [74]. Лимфоциты инфицированных людей, выделенные в культуру клеток, сильнее продуцируют IL-2, Th1-цитокин IFNγ и Th2-цитокин IL-5. Роль Т-хелперов в клиренсе норовируса подтверждается фактами хронической норовирусной инфекции у лиц с дефектами Т-хелперов, а также результатами наблюдения за разрешением хронической норовирусной инфекции у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита в ходе успешной антиретровирусной терапии [73].

Для проведения корректного исследования гуморального иммунитета при норовирусной инфекции требуется определение статуса врожденной восприимчивости обследуемых. Также данные об общем содержании антиген-специфических антител желательно дополнять оценкой содержания блокирующих вирус антител. С несоблюдением этих условий связывают неудачи в поиске связи защищенности от норовируса с содержанием вирусспецифических IgG в ранних работах по иммунологии норовирусной инфекции [8, 53, 90]. Позднее исследование блокирующих норовирус антител показало их защитную эффективность против гомологичных штаммов норовируса у людей [70, 77, 92], а также способность обеспечивать штамм-специфическую защиту в экспериментах на приматах [10].

Изучение динамики продукции антител при инфекции демонстрирует необычную картину с чрезвычайно ранней продукцией IgA. Его концентрация начинает увеличиваться в слюне уже на 2 день после заражения, а в крови — на 5 день [110]. В другом исследовании у пожилых людей в учреждениях длительного ухода рост содержания IgA увеличивался, начиная с 5 дня после появления симптомов, и достигал максимума к 14 дню [20]. Защитную роль вирусспецифических IgA на слизистых демонстрируют следующие наблюдения: 1) ранний рост концентрации специфических IgA в слюне связан с защитой от норовируса GI.1 [62]; 2) значительная продукция специфических IgA в кишечнике, которая проявляется их большим содержанием в кале, ассоциируется с облегченной клинической картиной норовирусной инфекции; 3) количество В-клеток памяти, продуцирующих IgA, до заражения коррелирует с защитой от экспериментальной инфекции норовирусом GII.4 у добровольцев [88].

Специфические IgG начинают продуцироваться позднее, чем IgA (не ранее 7 дня), и лишь к 14 дню обнаруживаются у всех инфицированных [110]. По крайней мере часть этих IgG обладает перекрестной реактивностью между вариантами внутри одного генотипа и даже демонстрирует ограниченную реактивность по отношению к представителям другого генотипа, тогда как вирусспецифические IgA и IgM перекрестной реактивностью не обладают [106].

Корреляционный анализ симптоматики норовирусной инфекции и иммунологических параметров выявил несколько суррогатных показателей защиты от манифестной инфекции, к которым относятся содержание в крови HBGA-блокирующих антител и антител торможения гемагглютинации, а также более сложные в определении параметры: содержание вирусспецифических IgA в слюне и антиген-специфических IgG+ В-клеток памяти [73].

Несмотря на определенный прогресс в исследовании механизмов адаптивного иммунного ответа при норовирусной инфекции, защитная эффективность сформированного им постинфекционного иммунитета до сих пор является предметом дискуссий. Так, в ходе исследований 1970-х гг. не было обнаружено перекрестной защиты при последовательном заражении добровольцев вирусами двух геногрупп GI и GII. Более того, были выявлены факты инфицирования части испытуемых при повторном заражении гомологичным вирусом и показано формирование краткосрочного (менее 6 месяцев), но не долгосрочного иммунитета против гомологичного вируса у остальных испытуемых [53, 82, 111]. В дальнейшем выводы этих исследований были поставлены под сомнение в связи с большой дозой вируса при экспериментальном заражении, не соответствующей дозе, которую человек мог получить в естественных условиях [21, 37]. Тем не менее эти эксперименты подтвердили данные исследования антител, переболевших об отсутствии эффективного перекрестного иммунитета между геногруппами вируса. Для более точного определения направленности постинфекционного иммунитета анализировали VP1 норовирусов в случаях естественных многократных заражений у 116 детей и 2 взрослых. На основе полученных данных норовирусы были разделены на группы («иммунотипы») следующим образом. Разные вирусы, последовательно заражавшие одного и того же индивидуума (предположительно, из-за отсутствия перекрестной иммунной реактивности между этими вирусами), распределялись в два разных «иммунотипа». В результате было получено приблизительное пороговое значение различий аминокислотных последовательностей VP1, которое делает перекрестную реактивность невозможной. Это значение оказалось довольно большим и составило ≥ 20% [81], что значительно превышает уровень различий между вариантами в одном генотипе, даже в таком большом и изменчивом как GII.4.

Возможная связь динамики циркуляции вариантов норовируса с коллективным иммунитетом

Как уже отмечалось выше, человеческий норовирус обладает большим генетическим и, как следствие, антигенным разнообразием, и это разнообразие представляется одной из очевидных причин, ограничивающих эффективность антигенспецифической защиты против норовирусной инфекции. Различия аминокислотных последовательностей белка VP1 между первым идентифицированным норовирусом GI.1/Norwalk и штаммами распространенного ныне генотипа GII.4 достигают 38%, а различия между штаммами внутри генотипа GII.4 доходят до 7% [116]. При анализе изменчивости норовирусов Parra с соавт. разделили все генотипы человеческих норовирусов на две неравные группы [81]. В первую группу вошло подавляющее большинство генотипов, каждый из которых обладал, по мнению авторов, малой изменчивостью, ограниченным распространением и состоял из одного или нескольких внутригенотипических вариантов. В отличие от этих «статичных» генотипов глобально распространенный генотип GII.4 использует, по терминологии Parra, «эволюционную» модель развития. Его особенностью является быстрое накопление мутаций, в том числе за период существования в одном хозяине. Можно предположить, что повышенная изменчивость, возможно, вместе с другими свойствами норовирусов генотипа GII.4 способствует биологическому прогрессу, а именно всемирному распространению и генерации множества внутригрупповых вариантов, которые эволюционируют, сменяя друг друга в эпидемическом процессе.

Как уже отмечалось выше, появления новых вариантов GII.4, начиная с середины 1990 гг. до 2012 г. включительно, дали 6 глобальных эпидемических подъемов заболеваемости, причем смена вариантов чаще всего происходила один раз в 2–3 года (табл. 1). Наиболее вероятной причиной регулярной смены пандемичных вариантов представляется давление коллективного иммунитета на доминирующий ранее вариант при минимальном давлении на вновь появившийся вариант. На основании анализа заболеваемости до 2012 г. Simmons с соавт. пришли к выводу о том, что циркуляция норовируса находится под контролем постинфекционного коллективного иммунитета, причем продолжительность иммунитета, специфичного для варианта норовируса, может достигать 9 лет [98].

Эта ситуация, по крайней мере, отчасти изменилась с появлением варианта GII.4 Sydney 2012, который в течение большинства лет его циркуляции не покидал лидирующих позиций. Впрочем, через 3 года первенства этот вариант был оттеснен на второе место норовирусом GII.17 в регионах Юго-Восточной Азии, а еще через 2 года уступил глобальное первенство вирусу GII.2, но вновь вышел на первое место в 2018 г. Еще через 5 лет (в сезон 2023/2024 гг.), GII.4 Sydney 2012 на значительных территориях мира вновь уступил лидерство вирусу GII.17. Каким бы ни был исход этих изменений, необычно длительное лидерство GII.4 Sydney 2012 является неоспоримым фактом, но причины успеха этого варианта до сих пор не установлены. Представляется вероятным, что повторявшиеся через 2–5 лет снижения представленности GII.4 Sydney 2012 на отдельных крупных территориях или во всем мире были связаны с давлением коллективного иммунитета. Остается предположить, что уникальная способность GII.4 Sydney 2012 уклоняться от иммунного ответа [110] и, как результат, низкая эффективность и/или краткосрочность коллективного иммунитета к этому варианту вируса ни разу не позволили снизить распространенность GII.4 Sydney 2012 до низких значений, как это случалось с предыдущими лидерскими вариантами генотипа GII.4.

Возможно, что дополнительным фактором успешности представителей геногруппы GII и, в частности, варианта GII.4 Sydney 2012 является периодическая смена наборов неструктурных белков за счет рекомбинации, хотя связь рекомбинаций норовируса с эффективностью иммунитета на первый взгляд не представляется очевидной. Не вызывает сомнения, что основным протективным фактором иммунитета являются блокирующие вирус антитела к наружным эпитопам капсидного белка VP1. Роль антител к неструктурным белкам норовируса не ясна. Также трудно предположить, что ответ CD8+ Т-лимфоцитов на эти белки может предотвратить инфекцию, поскольку клеточные реакции требуют относительно много времени, а норовирусная инфекция развивается быстро. Однако мы предполагаем, что цитотоксические клетки, очищая слизистую от зараженных клеток, могут сокращать период выделения вируса у больных и реконвалесцентов. В соответствии с этим предположением, клеточный иммунитет к структурным и неструктурным белкам может негативно влиять на распространение вируса. Это дополнительное негативное воздействие может быть особенно явным в отношении варианта вируса, который в силу своих неизвестных гипотетических свойств, не создает иммунной прослойки с достаточным уровнем противовирусных антител. В этом случае смена набора неструктурных белков за счет рекомбинации будет способствовать распространению вируса.

Оценить давление окружающей среды (включая коллективный иммунитет) на эволюцию микроорганизмов позволяет определение соотношения несинонимичных (dN) и синонимичных (dS) точечных мутаций. Несинонимичная мутация — это замена нуклеотида в кодоне, которая приводит к замене аминокислоты в белке, тогда как синонимичная мутация не изменяет значение кодона при трансляции. Преимущественное накопление несинонимичных мутаций (dN/dS > 1) свидетельствует об эволюционном давлении внешней среды на ген, при котором микроорганизм получает выгоду от изменений структуры белка (так называемый, положительный отбор), несмотря на то что такие изменения в большинстве случаев должны приводить к ухудшению структурных или функциональных свойств белка. Напротив, значение dN/dS < 1 указывает на очищающий (отрицательный) отбор в условиях, когда вред от изменений нормально функционирующего белка не уравновешен сопоставимой пользой ухода от факторов внешнего давления. В результате такого отрицательного отбора изменения фенотипа устраняются из популяции. Анализ кодирующей области гена VP1 у норовируса GII.4, показал, что, несмотря на высокий темп накопления мутаций (от 2,2 × 10–4 до 5,4 × 10–3 нуклеотидных замен на сайт в год), большинство кодонов находится под действием очищающего отбора (среднее значение dN/dS: 0,06), что свидетельствует о строгих ограничениях изменений главного капсидного белка норовируса. Однако для определенных кодонов VP1 у норовирусов GII.4, GII.3, GII.6 и GII.17 [9, 11, 14, 97, 112] был зарегистрирован положительный отбор, причем изменения кодонов в наиболее доступных антигенных участках субдомена P2 у вирусов GII.4 коррелировали с появлением новых вариантов [24, 25, 65]. Таким образом, несмотря на жесткую необходимость сохранения неизменной структуры главного капсидного белка норовируса, отдельные аминокислоты наружных антигенных эпитопов изменяются, и эти изменения отбираются, по-видимому, под действием коллективного иммунитета, формируемого в ходе перенесенных инфекций.

Заключение

Приведенные данные свидетельствуют о том, что при норовирусной инфекции формируется иммунитет с малым (по результатам экспериментов с заражением) или средним (по результатам эпидемиологического анализа) сроком защиты от норовируса. Наиболее вероятно, что действие этого иммунитета ограничено отдельным генотипом норовируса. Такая узкая специфичность иммунитета и большой уровень генетической вариации вируса усложняет разработку норовирусной вакцины. Необычно долгое циркулирование норовирусов геноварианта GII.4 Sydney 2012 наводит на мысль о наличии у него свойств, предотвращающих формирование невосприимчивости к этому варианту вируса в человеческой популяции. Выявление этих свойств может оказаться важным для разработки эффективной системы вакцинопрофилактики. Также существенный интерес представляет оценка защитной значимости иммунного ответа на VP2 и неструктурные белки вируса. До тех пор, пока не будут получены ответы на эти вопросы, наиболее бесспорными кандидатами в состав норовирусной вакцины представляются капсидные белки VP1 геноварианта GII.4 Sydney 2012, а также других наиболее актуальных вариантов вируса. В настоящее время такими актуальным вариантами являются распространенные представители генотипа GII.17. Также представляется вероятным, что в случае успешного создания вакцины потребуется периодическая модификация ее антигенного состава в соответствии с эпидемиологической ситуацией.

×

About the authors

Vladimir Y. Talayev

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology of Russian Federal Consumer Rights Protection and Human Health Control Service

Author for correspondence.
Email: talaev@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-1993-0622
SPIN-code: 5958-4703

DSc (Medicine), Professor, Head of the Laboratory of Cellular Immunology

Russian Federation, Nizhny Novgorod

O. N. Babaykina

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology of Russian Federal Consumer Rights Protection and Human Health Control Service

Email: olga_babaykina@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4527-6134
SPIN-code: 9438-9974

PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Cellular Immunology

Russian Federation, Nizhny Novgorod

E. V. Kurkova

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology of Russian Federal Consumer Rights Protection and Human Health Control Service

Email: el2v@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1801-9693
SPIN-code: 6615-7674

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Cellular Immunology

Russian Federation, Nizhny Novgorod

A.-M. D. Zharova

National Research Lobachevsky State University

Email: uglich_marie@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-5213-1157
SPIN-code: 6710-2294

Assistant Professor, Department of General and Medical Genetics, Institute of Biology and Biomedicine

Russian Federation, Nizhny Novgorod

M. V. Svetlova

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology of Russian Federal Consumer Rights Protection and Human Health Control Service

Email: marya.talaeva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4097-6780
SPIN-code: 8340-7583

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Cellular Immunology

Russian Federation, Nizhny Novgorod

I. Y. Zaichenko

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology of Russian Federal Consumer Rights Protection and Human Health Control Service

Email: imm.irina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5063-3111
SPIN-code: 3522-4289
Scopus Author ID: 8547169800

PhD (Biology), Leading Researcher, Laboratory of Cellular Immunology

Russian Federation, Nizhny Novgorod

References

  1. Епифанова Н.В., Луковникова Л.Б., Новикова Н.А., Парфенова О.В., Фомина С.Г. Эпидемические варианты норовирусов генотипа GII.4 в Нижнем Новгороде в 2006–2012 гг. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2014. Т. 91, № 2. C. 64-72. [Epifanova N.V., Lukovnikova L.B., Novikova N.A., Parfenova O.V., Fomina S.G. Epidemic variants of norovirus genotype GII.4 in Nizhny Novgorod in 2006–2012. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2014, vol. 91, no. 2, pp. 64–72. (In Russ.)]
  2. Кожухова Е.А., Горбова И.В. Характеристика случаев острой диареи у взрослых больных с позитивной реакцией клинического материала на норовирус // Инфекция и иммунитет. 2019. Т. 9, № 2. С. 375–380. [Kozhukhova E.A., Gorbova I.V. Characteristics of acute diarrhea in adult patients positive for Norwalk virus. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2019, vol. 9, no. 2, pp. 375–380. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-2019-2-375-380
  3. Aktepe T.E., Deerain J.M., Hyde J.L., Fritzlar S., Mead E.M., Carrera Montoya J., Hachani A., Pearson J.S., White P.A., Mackenzie J.M. Norovirus-mediated translation repression promotes macrophage cell death. PLoS Pathog., 2024, vol. 20, no. 9: e1012480. doi: 10.1371/journal.ppat.1012480
  4. Atmar R.L., Opekun A.R., Gilger M.A., Estes M.K., Crawford S.E., Neill F.H., Ramani S., Hill H., Ferreira J., Graham D.Y. Determination of the 50% human infectious dose for Norwalk virus. J. Infect. Dis., 2014, vol. 209, no. 7, pp. 1016–1022. doi: 10.1093/infdis/jit620
  5. Barclay L., Cannon J.L., Wikswo M.E., Phillips A.R., Browne H., Montmayeur A.M., Tatusov R.L., Burke R.M., Hall A.J., Vinjé J. Emerging novel GII.P16 noroviruses associated with multiple capsid genotypes. Viruses, 2019, vol. 11, no. 6: 535. doi: 10.3390/v11060535
  6. Baric R.S., Yount B., Lindesmith L., Harrington P.R., Greene S.R., Tseng F.C., Davis N., Johnston R.E., Klapper D.G., Moe C.L. Expression and self-assembly of norwalk virus capsid protein from venezuelan equine encephalitis virus replicons. J. Virol., 2002, vol. 76, no. 6, pp. 3023–3030. doi: 10.1128/jvi.76.6.3023-3030.2002
  7. Bartsch S.M., Lopman B.A., Ozawa S., Hall A.J., Lee B.Y. Global Economic Burden of Norovirus Gastroenteritis. PLoS One, 2016, vol. 11, no. 4: e0151219. doi: 10.1371/journal.pone.0151219
  8. Blacklow N.R., Cukor G., Bedigian M.K., Echeverria P., Greenberg H.B., Schreiber D.S., Trier J.S. Immune response and prevalence of antibody to Norwalk enteritis virus as determined by radioimmunoassay. J. Clin. Microbiol., 1979, vol. 10, no. 6, pp. 903–909. doi: 10.1128/jcm.10.6.903-909.1979
  9. Bok K., Abente E.J., Realpe-Quintero M., Mitra T., Sosnovtsev S.V., Kapikian A.Z., Green K.Y. Evolutionary dynamics of GII.4 noroviruses over a 34-year period. J. Virol., 2009, vol. 83, no. 22, pp. 11890–11901. doi: 10.1128/JVI.00864-09
  10. Bok K., Parra G.I., Mitra T., Abente E., Shaver C.K., Boon D., Engle R., Yu C., Kapikian A.Z., Sosnovtsev S.V., Purcell R.H., Green K.Y. Chimpanzees as an animal model for human norovirus infection and vaccine development. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, vol. 108, pp. 325–330. doi: 10.1073/pnas.1014577107
  11. Boon D., Mahar J.E., Abente E.J., Kirkwood C.D., Purcell R.H., Kapikian A.Z., Green K.Y., Bok K. Comparative evolution of GII.3 and GII.4 norovirus over a 31-year period. J. Virol., 2011, vol. 85, no. 17, pp. 8656–8666. doi: 10.1128/JVI.00472-11
  12. Bull R.A., Hansman G.S., Clancy L.E., Tanaka M.M., Rawlinson W.D., White P.A. Norovirus recombination in ORF1/ORF2 overlap. Emerg. Infect. Dis., 2005, vol. 11, no. 7, pp. 1079–1085. doi: 10.3201/eid1107.041273
  13. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Emergence of new norovirus strain GII.4 Sydney–United States, 2012. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2013, vol. 62, no. 3, p. 55.
  14. Chan M.C., Lee N., Hung T.N., Kwok K., Cheung K., Tin E.K.Y., Lai R.W.M., Nelson E.A.S., Leung T.F., Chan P.K.S. Rapid emergence and predominance of a broadly recognizing and fast-evolving norovirus GII.17 variant in late 2014. Nat. Commun., 2015, vol. 6: 10061. doi: 10.1038/ncomms10061
  15. Chan M.C.W., Hu Y., Chen H., Podkolzin A.T., Zaytseva E.V., Komano J., Sakon N., Poovorawan Y., Vongpunsawad S., Thanusuwannasak T., Hewitt J., Croucher D., Collins N., Vinjé J., Pang X.L., Lee B.E., de Graaf M., van Beek J., Vennema H., Koopmans M.P.G., Niendorf S., Poljsak-Prijatelj M., Steyer A., White P.A., Lun J.H., Mans J., Hung T.-N., Kwok K., Cheung K., Lee N., Chan P.K.S. Global spread of norovirus GII.17 Kawasaki 308, 2014–2016. Emerg. Infect. Dis., 2017, vol. 23, no. 8, pp. 1350–1354. doi: 10.3201/eid2308.161138
  16. Chen R., Neill J.D., Noel J.S., Hutson A.M., Glass R.I., Estes M.K., Prasad B.V. Inter- and intragenus structural variations in caliciviruses and their functional implications. J. Virol., 2004, vol. 78, no. 12, pp. 6469–6479. doi: 10.1128/JVI.78.12.6469-6479.2004
  17. Chhabra P., de Graaf M., Parra G.I., Chan M.C., Green K., Martella V., Wang Q., White P.A., Katayama K., Vennema H., Koopmans M.P.G., Vinjé J. Updated classification of norovirus genogroups and genotypes. J. Gen. Virol., 2019, vol. 100, no. 10, pp. 1393–1406. doi: 10.1099/jgv.0.001318
  18. Chhabra P., Wong S., Niendorf S., Lederer I., Vennema H., Faber M., Nisavanh A., Jacobsen S., Williams R., Colgan A., Yandle Z., Garvey P., Al-Hello H., Ambert-Balay K., Barclay L., de Graaf M., Celma C., Breuer J., Vinjé J., Douglas A. Increased circulation of GII.17 noroviruses, six European countries and the United States, 2023 to 2024. Euro Surveill., 2024, vol. 29, no. 39: 2400625. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2024.29.39.2400625
  19. Conley M.J., McElwee M., Azmi L., Gabrielsen M., Byron O., Goodfellow I.G., Bhella D. Calicivirus VP2 forms a portal-like assembly following receptor engagement. Nature, 2019, vol. 565, no. 7739, pp. 377–381. doi: 10.1038/s41586-018-0852-1
  20. Costantini V.P., Cooper E.M., Hardaker H.L., Lee L.E., DeBess E.E., Cieslak P.R., Hall A.J., Vinjé J. Humoral and Mucosal Immune Responses to Human Norovirus in the Elderly. J. Infect. Dis., 2020, vol. 221, no. 11, pp. 1864–1874. doi: 10.1093/infdis/jiaa021
  21. Czako R., Atmar R.L., Opekun A.R., Gilger M.A., Graham D.Y., Estes M.K. Experimental human infection with Norwalk virus elicits a surrogate neutralizing antibody response with cross-genogroup activity. Clin. Vaccine Immunol., 2015, vol. 22, no. 2, pp. 221–228. doi: 10.1128/CVI.00516-14
  22. Dang W., Xu L., Yin Y., Chen S., Wang W., Hakim M.S., Chang K.O., Peppelenbosch M.P., Pan Q. IRF-1, RIG-I and MDA5 display potent antiviral activities against norovirus coordinately induced by different types of interferons. Antiviral Res., 2018, vol. 155, pp. 48–59. doi: 10.1016/j.antiviral.2018.05.004
  23. De Graaf M., van Beek J., Vennema H., Podkolzin A.T., Hewitt J., Bucardo F., Templeton K., Mans J., Nordgren J., Reuter G., Lynch M., Rasmussen L.D., Iritani N., Chan M.C., Martella V., Ambert-Balay K., Vinjé J., White P.A., Koopmans M.P. Emergence of a novel GII.17 norovirus — End of the GII.4 era? Euro Surveill., 2015, vol. 20, no. 26: 21178. doi: 10.2807/1560-7917.ES2015.20.26.21178
  24. De Graaf M., van Beek J., Koopmans M.P. Human norovirus transmission and evolution in a changing world. Nat. Rev. Microbiol., 2016, vol. 14, no. 7, pp. 421–433. doi: 10.1038/nrmicro.2016.48
  25. Debbink K., Lindesmith L.C., Donaldson E.F., Baric R.S. Norovirus immunity and the great escape. PLoS Pathog., 2012, vol. 8, no. 10: e1002921. doi: 10.1371/journal.ppat.1002921
  26. Deng Y., He T., Li B., Yuan H., Zhang F., Wu H., Ning J., Zhang Y., Zhai A., Wu C. Linear epitopes on the capsid protein of norovirus commonly elicit high antibody response among past-infected individuals. Virol. J., 2023, vol. 20, no. 1: 115. doi: 10.1186/s12985-023-02087-y
  27. Desai R., Hembree C.D., Handel A., Matthews J.E., Dickey B.W., McDonald S., Hall A.J., Parashar U.D., Leon J.S., Lopman B. Severe outcomes are associated with genogroup 2 genotype 4 norovirus outbreaks: a systematic literature review. Clin. Infect. Dis., 2012, vol. 55, no. 2, pp. 189–193. doi: 10.1093/cid/cis372
  28. Dinu S., Oprea M., Iordache R.I., Rusu L.C., Usein C.R. Genome characterisation of norovirus GII.P17-GII.17 detected during a large gastroenteritis outbreak in Romania in 2021. Arch. Virol., 2023, vol. 168, no. 4: 116. doi: 10.1007/s00705-023-05741-6
  29. Division of Viral Diseases NCfI, Respiratory Diseases CfDC, Prevention. Updated norovirus outbreak management and disease prevention guidelines. MMWR Recomm. Rep., 2011, vol. 60, pp. 1–18.
  30. Donaldson E.F., Lindesmith L.C., Lobue A.D., Baric R.S. Norovirus pathogenesis: mechanisms of persistence and immune evasion in human populations. Immunol. Rev., 2008, vol. 225, pp. 190–211. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00680.x
  31. Epifanova N.V., Sashina T.A., Morozova O.V., Oparina S.V., Novikova N.A. An increase in prevalence of recombinant GII.3[P12] norovirus in sporadic acute diarrhea in children in Nizhny Novgorod, Russia, 2018–2021. Virus Genes, 2022, vol. 58, no. 5, pp. 467–472. doi: 10.1007/s11262-022-01919-3
  32. Ettayebi K., Hardy M.E. Norwalk virus nonstructural protein p48 forms a complex with the SNARE regulator VAP-A and prevents cell surface expression of vesicular stomatitis virus G protein. J. Virol., 2003, vol. 77, no. 21, pp. 11790–11797. doi: 10.1128/jvi.77.21.11790-11797.2003
  33. Fernandez-Vega V., Sosnovtsev S.V., Belliot G., King A.D., Mitra T., Gorbalenya A., Green K.Y. Norwalk virus N-terminal nonstructural protein is associated with disassembly of the Golgi complex in transfected cells. J. Virol., 2004, vol. 78, no. 9, pp. 4827–4837. doi: 10.1128/jvi.78.9.4827-4837.2004
  34. Ford-Siltz L.A., Tohma K., Kihn K., Kendra J.A., Deredge D., Wintrode P., Gao Y., Parra G.I. Characterization of cross-reactive, non-neutralizing monoclonal antibodies against a pandemic GII.4 norovirus variant. Microbiol. Spectr., 2024, vol. 12, no. 12: e0114324. doi: 10.1128/spectrum.01143-24
  35. Glass P.J., Zeng C.Q., Estes M.K. Two Nonoverlapping domains on the norwalk virus open reading frame 3 (ORF3) protein are involved in the formation of the phosphorylated 35K protein and in ORF3-capsid protein interactions. J. Virol., 2003, vol. 77, no. 6, pp. 3569–3577. doi: 10.1128/jvi.77.6.3569-3577.2003
  36. Glass P.J., White L.J., Ball J.M., Leparc-Goffart I., Hardy M.E., Estes M.K. Norwalk virus open reading frame 3 encodes a minor structural protein. J. Virol., 2000, vol. 74, no. 14, pp. 6581–6591. doi: 10.1128/jvi.74.14.6581-6591.2000
  37. Glass R.I., Parashar U.D., Estes M.K. Norovirus gastroenteritis. N. Engl. J. Med., 2009, vol. 361, no. 18, pp. 1776–1785. doi: 10.1056/NEJMra0804575
  38. Graziano V.R., Wei J., Wilen C.B. Norovirus Attachment and Entry. Viruses, 2019, vol. 11, no. 6: 495. doi: 10.3390/v11060495
  39. Green K.Y., Kaufman S.S., Nagata B.M., Chaimongkol N., Kim D.Y., Levenson E.A., Tin C.M., Yardley A.B., Johnson J.A., Barletta A.B.F., Khan K.M., Yazigi N.A., Subramanian S., Moturi S.R., Fishbein T.M., Moore I.N., Sosnovtsev S.V. Human norovirus targets enteroendocrine epithelial cells in the small intestine. Nat. Commun., 2020, vol. 11, no. 1: 2759. doi: 10.1038/s41467-020-16491-3
  40. Haga K., Fujimoto A., Takai-Todaka R., Miki M., Doan Y.H., Murakami K., Yokoyama M., Murata K., Nakanishi A., Katayama K. Functional receptor molecules CD300lf and CD300ld within the CD300 family enable murine noroviruses to infect cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2016, vol. 113, no. 41, pp. E6248–E6255. doi: 10.1073/pnas.1605575113
  41. Hanajiri R., Sani G.M., Saunders D., Hanley P.J., Chopra A., Mallal S.A., Sosnovtsev S.V., Cohen J.I., Green K.Y., Bollard C.M., Keller M.D. Generation of norovirus-specific T cells from human donors with extensive cross-reactivity to variant sequences: implications for immunotherapy. J. Infect. Dis., 2020, vol. 221, no. 4, pp. 578–588. doi: 10.1093/infdis/jiz491
  42. Hansman G.S., Natori K., Shirato-Horikoshi H., Ogawa S., Oka T., Katayama K., Tanaka T., Miyoshi T., Sakae K., Kobayashi S., Shinohara M., Uchida K., Sakurai N., Shinozaki K., Okada M., Seto Y., Kamata K., Nagata N., Tanaka K., Miyamura T., Takeda N. Genetic and antigenic diversity among noroviruses. J. Gen. Virol., 2006, vol. 87, pp. 909–919. doi: 10.1099/vir.0.81532-0
  43. Hardy M.E. Norovirus protein structure and function. FEMS Microbiol. Lett., 2005, vol. 253, no. 1, pp. 1–8. doi: 10.1016/j.femsle.2005.08.031
  44. He T., Deng Y., Zhang F., Zhang J., Zhu L., Wang Q., Ning J., Wu H., Yuan H., Li B., Wu C. Characteristics of Norovirus capsid protein-specific CD8+ T-Cell responses in previously infected individuals. Virulence, 2024, vol. 15, no. 1: 2360133. doi: 10.1080/21505594.2024.2360133
  45. Hemming M., Rasanen S., Huhti L., Paloniemi M., Salminen M., Vesikari T. Major reduction of rotavirus, but not norovirus, gastroenteritis in children seen in hospital after the introduction of RotaTeq vaccine into the National Immunization Programme in Finland. Eur. J. Pediatr., 2013, vol. 172, no. 6, pp. 739–746. doi: 10.1007/s00431-013-1945-3
  46. Hoa Tran T.N., Trainor E., Nakagomi T., Cunliffe N.A., Nakagomi O. Molecular epidemiology of noroviruses associated with acute sporadic gastroenteritis in children: global distribution of genogroups, genotypes and GII.4 variants. J. Clin. Virol., 2013, vol. 56, no. 3, pp. 185–193. doi: 10.1016/j.jcv.2012.11.011
  47. Hosmillo M., Chaudhry Y., Nayak K., Sorgeloos F., Koo B.K., Merenda A., Lillestol R., Drumright L., Zilbauer M., Goodfellow I. Norovirus Replication in Human Intestinal Epithelial Cells Is Restricted by the Interferon-Induced JAK/STAT Signaling Pathway and RNA Polymerase II-Mediated Transcriptional Responses. mBio, 2020, vol. 11, no. 2: e00215-20. doi: 10.1128/mBio.00215-20
  48. Huang Z., Chen Q., Hjelm B., Arntzen C., Mason H. A DNA replicon system for rapid high-level production of virus-like particles in plants. Biotechnol. Bioeng., 2009, vol. 103, no. 4, pp. 706–714. doi: 10.1002/bit.22299
  49. Ingle H., Peterson S.T., Baldridge M.T. Distinct Effects of Type I and III Interferons on Enteric Viruses. Viruses, 2018, vol. 10, no. 1: 46. doi: 10.3390/v10010046
  50. Ishiyama R., Yoshida K., Oikawa K., Takai-Todaka R., Kato A., Kanamori K., Nakanishi A., Haga K., Katayama K. Production of infectious reporter murine norovirus by VP2 trans-complementation. J. Virol., 2024, vol. 98: e01261-23. doi: 10.1128/jvi.01261-23
  51. Jiang X., Wang M., Graham D.Y., Estes M.K. Expression, self-assembly, and antigenicity of the Norwalk virus capsid protein. J. Virol., 1992, vol. 66, no. 11, pp. 6527–6532. doi: 10.1128/JVI.66.11.6527-6532.1992
  52. Jin M., Zhou Y.K., Xie H.P., Fu J.G., He Y.Q., Zhang S., Jing H.B., Kong X.Y., Sun X.M., Li H.Y., Zhang Q., Li K., Zhang Y.J., Zhou D.Q., Xing W.J., Liao Q.H., Liu N., Yu H.J., Jiang X., Tan M., Duan Z.J. Characterization of the new GII.17 norovirus variant that emerged recently as the predominant strain in China. J. Gen. Virol., 2016, vol. 97, no. 10, pp. 2620–2632. doi: 10.1099/jgv.0.000582
  53. Johnson P.C., Mathewson J.J., DuPont H.L., Greenberg H.B. Multiple-challenge study of host susceptibility to Norwalk gastroenteritis in US adults. J. Infect. Dis., 1990, vol. 161, no. 1, pp. 18–21. doi: 10.1093/infdis/161.1.18
  54. Karandikar U.C., Crawford S.E., Ajami N.J., Murakami K., Kou B., Ettayebi K., Papanicolaou G.A., Jongwutiwes U., Perales M.A., Shia J., Mercer D., Finegold M.J., Vinjé J., Atmar R.L., Estes M.K. Detection of human norovirus in intestinal biopsies from immunocompromised transplant patients. J. Gen. Virol., 2016, vol. 97, no. 9, pp. 2291–2300. doi: 10.1099/jgv.0.000545
  55. Kendra J.A., Tohma K., Ford-Siltz L.A., Lepore C.J., Parra G.I. Antigenic cartography reveals complexities of genetic determinants that lead to antigenic differences among pandemic GII.4 noroviruses. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2021, vol. 118, no. 11: e2015874118. doi: 10.1073/pnas.2015874118
  56. Kendra J.A., Tohma K., Parra G.I. Global and regional circulation trends of norovirus genotypes and recombinants, 1995–2019: A comprehensive review of sequences from public databases. Rev. Med. Virol., 2022, vol. 32, no. 5: e2354. doi: 10.1002/rmv.2354
  57. Kilic T., Koromyslova A., Hansman G.S. Structural Basis for Human Norovirus Capsid Binding to Bile Acids. J. Virol., 2019, vol. 93, no. 2: e01581-18. doi: 10.1128/JVI.01581-18
  58. Koo H.L., Neill F.H., Estes M.K., Munoz F.M., Cameron A., DuPont H.L., Atmar R.L. Noroviruses: the most common pediatric viral enteric pathogen at a large university hospital after introduction of rotavirus vaccination. J. Pediatric. Infect. Dis. Soc., 2013, vol. 2, no. 1, pp. 57–60. doi: 10.1093/jpids/pis070
  59. Larsson M.M., Rydell G.E., Grahn A., Rodriguez-Diaz J., Akerlind B., Hutson A.M., Estes M.K., Larson G., Svensson L. Antibody prevalence and titer to norovirus (genogroup II) correlate with secretor (FUT2) but not with ABO phenotype or Lewis (FUT3) genotype. J. Infect. Dis., 2006, vol. 194, no. 10, pp. 1422–1427. doi: 10.1086/508430
  60. Li Y., Yu P., Qu C., Li P., Li Y., Ma Z., Wang W., de Man R.A., Peppelenbosch M.P., Pan Q. MDA5 against enteric viruses through induction of interferon-like response partially via the JAK-STAT cascade. Antiviral Res., 2020, vol. 176: 104743. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104743
  61. Lin S.C., Qu L., Ettayebi K., Crawford S.E., Blutt S.E., Robertson M.J., Zeng X.L., Tenge V.R., Ayyar B.V., Karandikar U.C., Yu X., Coarfa C., Atmar R.L., Ramani S., Estes M.K. Human norovirus exhibits strain-specific sensitivity to host interferon pathways in human intestinal enteroids. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2020, vol. 117, no. 38, pp. 23782–23793. doi: 10.1073/pnas.2010834117
  62. Lindesmith L., Moe C., Marionneau S., Ruvoen N., Jiang X., Lindblad L., Stewart P., LePendu J., Baric R. Human susceptibility and resistance to Norwalk virus infection. Nat. Med., 2003, vol. 9, no. 5, pp. 548–553. doi: 10.1038/nm860
  63. Lindesmith L.C., Brewer-Jensen P.D., Mallory M.L., Jensen K., Yount B.L., Costantini V., Collins M.H., Edwards C.E., Sheahan T.P., Vinjé J., Baric R.S. Virus-Host Interactions Between Nonsecretors and Human Norovirus. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol., 2020, vol. 10, no. 2, pp. 245–267. doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.03.006
  64. Lindesmith L.C., Costantini V., Swanstrom J., Debbink K., Donaldson E.F., Vinjé J., Baric R.S. Emergence of a norovirus GII.4 strain correlates with changes in evolving blockade epitopes. J. Virol., 2013, vol. 87, no. 5, pp. 2803–2813. doi: 10.1128/JVI.03106-12
  65. Lindesmith L.C., Donaldson E.F., Lobue A.D., Cannon J.L., Zheng D.-P., Vinje J., Baric R.S. Mechanisms of GII.4 norovirus persistence in human populations. PLoS Med., 2008, vol. 5, no. 2: e31. doi: 10.1371/journal.pmed.0050031
  66. Liu J., Wang Z., Ma J., Ji S., Huo Y. Identification of a norovirus GII-specific antigenic epitope. Arch. Virol., 2024, vol. 169, no. 6: 131. doi: 10.1007/s00705-024-06060-0
  67. Liu Z., Zhang M., Shen Z., Chen H., Zhang W., Xu X., Lai Z., Sun W., Zhao Z., Zhang J. The coordinating role of the human norovirus minor capsid protein VP2 is essential to functional change and nuclear localization of the major capsid protein VP1. Arch. Virol., 2019, vol. 164, pp. 1173–1180. doi: 10.1007/s00705-019-04192-2
  68. Luttermann C., Meyers G. A bipartite sequence motif induces translation reinitiation in feline calicivirus RNA. J. Biol. Chem., 2007, vol. 282, no. 10, pp. 7056–7065. doi: 10.1074/jbc.M608948200
  69. Mallory M.L., Lindesmith L.C., Graham R.L., Baric R.S. GII.4 Human Norovirus: Surveying the Antigenic Landscape. Viruses, 2019, vol. 11, no. 2: 177. doi: 10.3390/v11020177
  70. Malm M., Uusi-Kerttula H., Vesikari T., Blazevic V. High serum levels of norovirus genotype-specific blocking antibodies correlate with protection from infection in children. J. Infect. Dis., 2014, vol. 210, no. 11, pp. 1755–1762. doi: 10.1093/infdis/jiu361
  71. Mboko W.P., Chhabra P., Valcarce M.D., Costantini V., Vinjé J. Advances in understanding of the innate immune response to human norovirus infection using organoid models. J. Gen. Virol., 2022, vol. 103, no. 1: 001720. doi: 10.1099/jgv.0.001720
  72. Mesev E.V., LeDesma R.A., Ploss A. Decoding type I and III interferon signalling during viral infection. Nat. Microbiol., 2019, vol. 4, no. 6, pp. 914–924. doi: 10.1038/s41564-019-0421-x
  73. Newman K.L., Leon J.S. Norovirus immunology: Of mice and mechanisms. Eur. J. Immunol., 2015, vol. 45, no. 10, pp. 2742–2757. doi: 10.1002/eji.201545512
  74. Newman K.L., Moe C.L., Kirby A.E., Flanders W.D., Parkos C.A., Leon J.S. Human norovirus infection and the acute serum cytokine response. Clin. Exp. Immunol., 2015, vol. 182, no. 2, pp. 195–203. doi: 10.1111/cei.12681
  75. Noel J.S., Fankhauser R.L., Ando T., Monroe S.S., Glass R.I. Identification of a distinct common strain of «Norwalk-like viruses» having a global distribution. J. Infect. Dis., 1999, vol. 179, no. 6, pp. 1334–1344. doi: 10.1086/314783
  76. Nordgren J., Svensson L. Genetic Susceptibility to Human Norovirus Infection: An Update. Viruses, 2019, vol. 11, no. 3: 226. doi: 10.3390/v11030226
  77. Nurminen K., Blazevic V., Huhti L., Räsänen S., Koho T., Hytönen V.P., Vesikari T. Prevalence of norovirus GII-4 antibodies in Finnish children. J. Med. Virol., 2011, vol. 83, no. 3, pp. 525–531. doi: 10.1002/jmv.21990
  78. Omatola C.A., Mshelbwala P.P., Okolo M.-L.O., Onoja A.B., Abraham J.O., Adaji D.M., Samson S.O., Okeme T.O., Aminu R.F., Akor M.E., Ayeni G., Muhammed D., Akoh P.Q., Ibrahim D.S., Edegbo E., Yusuf L., Ocean H.O., Akpala S.N., Musa O.A., Adamu A.M. Noroviruses: Evolutionary Dynamics, Epidemiology, Pathogenesis, and Vaccine Advances — A Comprehensive Review. Vaccines, 2024, vol. 12: 590. doi: 10.3390/vaccines12060590
  79. Oparina S.V., Epifanova N.V., Novikova N.A. Phylogenetic analysis of noroviruses basedon rna-dependent rna polymerase GII.P16 gene sequences. Opera Medica et Physiologica, 2022, vol. 9, no. 3, pp. 87–97. doi: 10.24412/2500-2295-2022-3-87-97
  80. Orchard R.C., Wilen C.B., Doench J.G., Baldridge M.T., McCune B.T., Lee Y.C., Lee S., Pruett-Miller S.M., Nelson C.A., Fremont D.H., Virgin H.W. Discovery of a proteinaceous cellular receptor for a norovirus. Science, 2016, vol. 353, no. 6302, pp. 933–936. doi: 10.1126/science.aaf1220
  81. Parra G.I., Squires R.B., Karangwa C.K., Johnson J.A., Lepore C.J., Sosnovtsev S.V., Green K.Y. Static and Evolving Norovirus Genotypes: Implications for Epidemiology and Immunity. PLoS Pathog., 2017, vol. 13, no. 1: e1006136. doi: 10.1371/journal.ppat.1006136
  82. Parrino T.A., Schreiber D.S., Trier J.S., Kapikian A.Z., Blacklow N.R. Clinical immunity in acute gastroenteritis caused by Norwalk agent. N. Engl. J. Med., 1977, vol. 297, no. 2, pp. 86–89. doi: 10.1056/NEJM197707142970204
  83. Pattekar A., Mayer L.S., Lau C.W., Liu C., Palko O., Bewtra M., Consortium H., Lindesmith L.C., Brewer-Jensen P.D., Baric R.S., Betts M.R., Naji A., Wherry E.J., Tomov V.T. Norovirus-Specific CD8+ T Cell Responses in Human Blood and Tissues. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol., 2021, vol. 11, no. 5, pp. 1267–1289. doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.12.012
  84. Payne D.C., Vinjé J., Szilagyi P.G., Edwards K.M., Staat M.A., Weinberg G.A., Hall C.B., Chappell J., Bernstein D.I., Curns A.T., Wikswo M., Shirley S.H., Hall A.J., Lopman B., Parashar U.D. Norovirus and medically attended gastroenteritis in U.S. children. N. Engl. J. Med., 2013, vol. 368, no. 12, pp. 1121–1130. doi: 10.1056/NEJMsa1206589
  85. Ponterio E., Mariotti S., Tabolacci C., Ruggeri F.M., Nisini R. Virus like particles of GII.4 norovirus bind Toll Like Receptors 2 and 5. Immunol. Lett., 2019, vol. 215, pp. 40–44. doi: 10.1016/j.imlet.2019.05.016
  86. Ponterio E., Petrizzo A., Di Bartolo I., Buonaguro F.M., Buonaguro L., Ruggeri F.M. Pattern of activation of human antigen presenting cells by genotype GII.4 norovirus virus-like particles. J. Transl. Med., 2013, vol. 11: 127. doi: 10.1186/1479-5876-11-127
  87. Prasad B.V., Rothnagel R., Jiang X., Estes M.K. Three-dimensional structure of baculovirus-expressed Norwalk virus capsids. J. Virol., 1994, vol. 68, no. 8, pp. 5117–5125. doi: 10.1128/JVI.68.8.5117-5125.1994
  88. Ramani S., Neill F.H., Opekun A.R., Gilger M.A., Graham D.Y., Estes M.K., Atmar R.L. Mucosal and Cellular Immune Responses to Norwalk Virus. J. Infect. Dis., 2015, vol. 212, no. 3, pp. 397–405. doi: 10.1093/infdis/jiv053
  89. Ramani S., Atmar R.L., Estes M.K. Epidemiology of human noroviruses and updates on vaccine development. Curr. Opin. Gastroenterol., 2014, vol. 30, no. 1, pp. 25–33. doi: 10.1097/MOG.0000000000000022
  90. Reeck A., Kavanagh O., Estes M.K., Opekun A.R., Gilger M.A., Graham D.Y., Atmar R.L. Serological correlate of protection against norovirus-induced gastroenteritis. J. Infect. Dis., 2010, vol. 202, no. 8, pp. 1212–1218. doi: 10.1086/656364
  91. Roth A.N., Karst S.M. Norovirus mechanisms of immune antagonism. Curr. Opin. Virol., 2016, vol. 16, pp. 24–30. doi: 10.1016/j.coviro.2015.11.005
  92. Ryder R.W., Singh N., Reeves W.C., Kapikian A.Z., Greenberg H.B., Sack R.B. Evidence of immunity induced by naturally acquired rotavirus and Norwalk virus infection on two remote Panamanian islands. J. Infect. Dis., 1985, vol. 151, no. 1, pp. 99–105. doi: 10.1093/infdis/151.1.99
  93. Santi L., Batchelor L., Huang Z., Hjelm B., Kilbourne J., Arntzen C.J., Chen Q., Mason H.S. An efficient plant viral expression system generating orally immunogenic Norwalk virus-like particles. Vaccine, 2008, vol. 26, no. 15, pp. 1846–1854. doi: 10.1016/j.vaccine.2008.01.053
  94. Seah E.L., Gunesekere I.C., Marshall J.A., Wright P.J. Variation in ORF3 of genogroup 2 Norwalk-like viruses. Arch. Virol., 1999, vol. 144, no. 5, pp. 1007–1014. doi: 10.1007/s007050050563
  95. Sharp T.M., Crawford S.E., Ajami N.J., Neill F.H., Atmar R.L., Katayama K., Utama B., Estes M.K. Secretory pathway antagonism by calicivirus homologues of Norwalk virus nonstructural protein p22 is restricted to noroviruses. Virol. J., 2012, vol. 9: 181. doi: 10.1186/1743-422X-9-181
  96. Sharp T.M., Guix S., Katayama K., Crawford S.E., Estes M.K. Inhibition of cellular protein secretion by norwalk virus nonstructural protein p22 requires a mimic of an endoplasmic reticulum export signal. PLoS One, 2010, vol. 5, no. 10: e13130. doi: 10.1371/journal.pone.0013130
  97. Siebenga J.J., Lemey P., Kosakovsky Pond S.L., Rambaut A., Vennema H., Koopmans M. Phylodynamic reconstruction reveals norovirus GII.4 epidemic expansions and their molecular determinants. PLoS Pathog., 2010, vol. 6, no. 5: e1000884. doi: 10.1371/journal.ppat.1000884
  98. Simmons K., Gambhir M., Leon J., Lopman B. Duration of immunity to norovirus gastroenteritis. Emerg. Infect. Dis., 2013, vol. 19, no. 8, pp. 1260–1267. doi: 10.3201/eid1908.130472
  99. Sosnovtsev S.V., Green K.Y. Identification and genomic mapping of the ORF3 and VPg proteins in feline calicivirus virions. Virology, 2000, vol. 277, no. 1, pp. 193–203. doi: 10.1006/viro.2000.0579
  100. Souza M., Cheetham S.M., Azevedo M.S., Costantini V., Saif L.J. Cytokine and antibody responses in gnotobiotic pigs after infection with human norovirus genogroup II.4 (HS66 strain). J. Virol., 2007, vol. 81, no. 17, pp. 9183–9192. doi: 10.1128/JVI.00558-07
  101. Su L., Huang W., Neill F.H., Estes M.K., Atmar R.L., Palzkill T. Mapping human norovirus antigens during infection reveals the breadth of the humoral immune response. N.P.J. Vaccines, 2023, vol. 8, no. 1: 87. doi: 10.1038/s41541-023-00683-1
  102. Tan M., Huang P., Meller J., Zhong W., Farkas T., Jiang X. Mutations within the P2 domain of norovirus capsid affect binding to human histo-blood group antigens: evidence for a binding pocket. J. Virol., 2003, vol. 77, no. 23, pp. 12562–12571. doi: 10.1128/jvi.77.23.12562-12571.2003
  103. Tan M., Jiang X. The p domain of norovirus capsid protein forms a subviral particle that binds to histo-blood group antigen receptors. J. Virol., 2005, vol. 79, no. 22, pp. 14017–14030. doi: 10.1128/JVI.79.22.14017-14030.2005
  104. Tohma K., Ford-Siltz L.A., Kendra J.A., Parra G.I. Dynamic immunodominance hierarchy of neutralizing antibody responses to evolving GII.4 noroviruses. Cell Rep., 2022, vol. 39, no. 2: 110689. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110689
  105. Tohma K., Lepore C.J., Gao Y., Ford-Siltz L.A., Parra G.I. Population Genomics of GII.4 Noroviruses Reveal Complex Diversification and New Antigenic Sites Involved in the Emergence of Pandemic Strains. mBio, 2019, vol. 10, no. 5: e02202-19. doi: 10.1128/mBio.02202-19
  106. Treanor J.J., Jiang X., Madore H.P., Estes M.K. Subclass-specific serum antibody responses to recombinant Norwalk virus capsid antigen (rNV) in adults infected with Norwalk, Snow Mountain, or Hawaii virus. J. Clin. Microbiol., 1993, vol. 31, no. 6, pp. 1630–1634. doi: 10.1128/jcm.31.6.1630-1634.1993
  107. Tsukamoto B., Kurebayashi Y., Takahashi T., Abe Y., Ota R., Wakabayashi Y., Nishiie A., Minami A., Suzuki T., Takeuchi H. VP1 of human and murine noroviruses recognizes glycolipid sulfatide via the P domain. J. Biochem., 2024, vol. 176, no. 4, pp. 299–312. doi: 10.1093/jb/mvae051
  108. Villabruna N., Izquierdo-Lara R.W., Schapendonk C.M.E., de Bruin E., Chandler F., Thao T.T.N., Westerhuis B.M., van Beek J., Sigfrid L., Giaquinto C., Goossens H., Bielicki J.A., Vasconcelos M.K., Fraaij P.L.A., Koopmans M.P.G., de Graaf M. Profiling of humoral immune responses to norovirus in children across Europe. Sci. Rep., 2022, vol. 12, no. 1: 14275. doi: 10.1038/s41598-022-18383-6
  109. Vongpunsawad S., Venkataram Prasad B.V., Estes M.K. Norwalk virus minor capsid protein VP2 associates within the VP1 Shell domain. J. Virol., 2013, vol. 87, no. 9, pp. 4818–4825. doi: 10.1128/JVI.03508-12
  110. Winder N., Gohar S., Muthana M. Norovirus: An Overview of Virology and Preventative Measures. Viruses, 2022, vol. 14, no. 12: 2811. doi: 10.3390/v14122811
  111. Wyatt R.G., Dolin R., Blacklow N.R., DuPont H.L., Buscho R.F., Thornhill T.S., Kapikian A.Z., Chanock R.M. Comparison of three agents of acute infectious nonbacterial gastroenteritis by cross-challenge in volunteers. J. Infect. Dis., 1974, vol. 129, no. 6, pp. 709–714. doi: 10.1093/infdis/129.6.709
  112. Xue L., Wu Q., Kou X., Cai W., Zhang J., Guo W. Genome characterization of a GII.6 norovirus strain identified in China. Infect. Genet. Evol., 2015, vol. 31, pp. 110–117. doi: 10.1016/j.meegid.2015.01.027
  113. Zhang P., Hao C., Di X., Chuizhao X., Jinsong L., Guisen Z., Hui L., Zhaojun D. Global prevalence of norovirus gastroenteritis after emergence of the GII.4 Sydney 2012 variant: a systematic review and meta-analysis. Front. Public Health, 2024, vol. 12: 1373322. doi: 10.3389/fpubh.2024.1373322
  114. Zharova A.-M.D., Talayev V.Yu., Perenkov A.D., Zaichenko I.Ye., Svetlova M.V., Babaykina O.N., Voronina E.V., Lapin V.A., Novikov V.V. In silico analysis of the antigenic properties of norovirus GII.4 Sydney[P16] VP1 protein. Opera Medica et Physiologica, 2023, vol. 10, no. 3, pp. 140–151. doi: 10.24412/2500-2295-2023-3-140-151
  115. Zheng Z., Li Y., Zhang M., Liu Y., Fu M., Gong S., Hu Q. Human Norovirus NTPase Antagonizes Interferon-β Production by Interacting With IkB Kinase ε. Front. Microbiol., 2021, vol. 12: 687933. doi: 10.3389/fmicb.2021.687933
  116. Zhu S., Regev D., Watanabe M. Identification of immune and viral correlates of norovirus protective immunity through comparative study of intra-cluster norovirus strains. PLoS Pathog., 2013, vol. 9, no. 9: e1003592. doi: 10.1371/journal.ppat.1003592

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Human norovirus genome and proteins

Download (89KB)
Indexing metadata
3. Figure 2. Model of the tertiary structure of the VP1 protein (A) and its P2 subdomain (B) of human norovirus GII.4 Sydney 2012[P16] [114]

Download (310KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Talayev V.Y., Babaykina O.N., Kurkova E.V., Zharova A.D., Svetlova M.V., Zaichenko I.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.