Pathogenesis of autoimmune inflammation in COVID-19: a literature review

Full Text

Введение

Несмотря на наличие к сегодняшнему дню большого числа опубликованных результатов исследований, посвященных патогенезу COVID-19, по-прежнему остается большое число вопросов о механизмах развития тех или других неблагоприятных последствий этого заболевания. Установлено, что перенесенная ранее новая коронавирусная инфекция может становиться триггером для развития аутоиммунных заболеваний, в первую очередь у людей с отягощенной наследственностью (язвенного колита, болезни Крона и др.) [1]. Исследования, проведенные ранее для изучения патогенеза развития осложнений при различных вирусных инфекциях, не раз указывали на вероятность как прямого поражения тканей возбудителем, так и опосредованного аутоиммунными механизмами [2, 3, 4]. Результаты клинических исследований показали, что у людей, переболевших COVID-19, в крови нередко выявляются антитела к ангиотензин-превращающему ферменту (ACE) 2 типа (ACE2-специфические антитела), которые у условно здоровых лиц, не болевших новой коронавирусной инфекцией, отсутствуют [5]. Авторы отмечают, что чем выше значения уровня этих антител, тем более тяжелым было течение болезни. Известно, что ACE2 катализирует деградацию ангиотензина I и ангиотензина II, снижая их уровни, поэтому при нарушении его нормальной функции ожидается повышение уровней ангиотензина, что клинически, вероятно, будет выражено повышением артериального давления и снижением кровоснабжения органов за счет вазоконстрикции. По лабораторным данным, ACE2-специфические антитела имели 93% пациентов с тяжелой формой инфекции и 81% при нетяжелой симптоматике. Показано, что при наличии этих антител пациенты имели более низкую активность фермента ACE2 в плазме [5].

В 2020 г. была выдвинута теория о возникновении иммунопатологических процессов при COVID-19 за счет возникновения аутоантител к растворимой форме фермента ACE2 (sACE2) [22, 23, 26]. Предполагалось, что после соединения вируса SARS-CоV-2 с sACE2 весь полученный комплекс становится одним антигеном (Ag). Эти комплексы захватываются макрофагами, которые осуществляют презентацию антигена для последующего запуска производства антител. При этом закономерно создаются антитела не только к спайковому белку, но также к sACE2 и к клеточной форме фермента ACE2 (mACE2).

Следует отметить, что ACE2 имеет гомологию с ACE1 на 42%. Это означает, что аутоантитела, образовавшиеся против ACE2, также могут перекрестно реагировать с ACE1 за счет антигенного родства [26]. ACE1 преобразует ангиотензин I в ангиотензин II, который отвечает за системную вазоконстрикцию и стимуляцию высвобождения альдостерона. Исследования показали, что при COVID-19 может происходить снижение уровня ACE1, предположительно за счет образования к нему перекрестно реагирующих антител [11]. Клинически это может выражаться снижением тонуса сосудов и водно-электролитными нарушениями.

Изменения соотношения ACE1 и ACE2 существенно влияют на ренин-ангиотензиновую систему, поскольку они являются в ней ключевыми звеньями. АСЕ2 также превращает ангиотензин II в ангиотензин 1–7, который оказывает сосудорасширяющее, противовоспалительное и антифиброзное действие. Соответственно, при низком уровне ACE2 на фоне выработки антител закономерна прогрессия воспаления и фиброза тканей [11], что, очевидно, существенно усугубляет течение инфекционно-воспалительного процесса и увеличивает выраженность поствоспалительных необратимых изменений. В этой связи образование анти-ACE1 и анти-ACE2 IgG-антител может становиться одним из значимых факторов патогенеза при развитии васкулита, острого респираторного дистресс-синдрома с отеком легких, поражений миокарда, что отмечалось у многих больных COVID-19 [22].

Исследования функций АCE были начаты давно [14]. Еще в начале 1980-х годов опубликованы работы по экспериментальной медицине, в которых специально полученные антитела к АСЕ у лабораторных животных (мышей) вызывали тяжелое состояние с поражением легких [14]. Описанные поражения в целом имеют характеристики, сходные с теми, которые регистрировали при тяжелом течении SARS-CoV-2. По результатам другого исследования, у кроликов, получавших козьи антитела против кроличьего АСЕ или производные фрагменты антител, быстро развивался фатальный отек легких [7]. Повреждение эндотелиальных клеток проявлялось образованием пузырьков и разрушением клеточных мембран. Тромбоциты обнаруживались вдоль поврежденного эндотелия, а лейкоциты блокировали просветы капилляров. Некоторые капилляры были заблокированы лейкоцитами и тромбоцитами, а иногда также моноцитами, фибрином, а также плотным аморфным материалом. В альвеолярных пространствах содержалась отечная жидкость и фибрин, но не было лейкоцитов. Фибрин в легких образовывался из фибриногена, который, как известно, является одним из основных белков острой фазы воспаления. При различных воспалительных процессах его количество в организме возрастает, создавая дополнительные условия для отложения фибриновых нитей [12, 15]. Примечательно, что другие органы, по данным макроскопического и светового микроскопического исследований кроликов, не имели изменений. Введение сыворотки крови от тех же коз не оказывало влияния на реципиентов [7].

При формировании такого рода воспалительных нарушений ожидаема значимая роль системы комплемента, которая была исследована на двух моделях повреждения легких, опосредованного антителами к АСЕ. В первой модели острый и фатальный отек легких вызывался у кроликов внутривенным введением двухвалентных антител против АСЕ. Гибель этих животных наступала быстро. Кролики с дефицитом компонента комплемента C6 переносили введение антител против АСЕ без видимых изменений состояния. Ни одно животное не погибло. Однако после компенсирующего введения компонента комплемента C6 в ответ на получение антител против АСЕ развился острый отек легких, завершившийся летальным исходом [8].

Другими авторами при помощи иммунизации овец был получен IgG с высокой активностью к ACE, выделенному из легких крысы. Антитела IgG, меченые радиоактивным изотопом, блокировали активность АСЕ2 в легких и sАСЕ в сыворотке крыс. Фиксация антител к АСЕ в легких была связана со значительным увеличением проницаемости сосудов, что требовало участия комплемента, а увеличение количества вводимых антител к АСЕ вызывало смерть животных в течение часа после инъекции [21].

Также имеются данные о том, что антитела к АСЕ у кроликов приводят к высвобождению фактора активации тромбоцитов (PAF), который является медиатором воспаления, приводит к бронхоспазму (бронхоконстрикции), вызывает агрегацию тромбоцитов и вазодилятацию. В ответ на введение этих антител у всех кроликов развивался острый пневмонит, характеризующийся выраженным поражением эндотелия, накоплением полиморфноядерных лейкоцитов и тромбоцитов в просвете альвеолярных капилляров, отложением козьего IgG и кроличьего компонента комплемента С3 вдоль стенок альвеолярных капилляров. Большая часть кроликов погибла от острого отека легких при введении всего 2 мг/кг массы тела гамма-глобулина к АСЕ [9].

Данные этих исследований в последующем было предложено использовать как отдельный метод для изучения иммунопатологии легких, что было включено в справочник по животным моделям легочных заболеваний [10]. В соответствующей главе указано, что внутривенное введение гетерологичных поликлональных антител к легочному АСЕ вызывает острый фатальный отек легких. При исследовании легких выявляют агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов в легочных капиллярах, отложение фибрина и альвеолярный отек. Повреждение эндотелия проявляется образованием пузырьков и распадом клеточных мембран [10].

Похожие результаты были получены при многократном введении кроликам козьих антител, специфичных к АСЕ кролика, экспрессируемому на плазматической мембране эндотелиальных клеток легких. Установлено, что в первый день их введения фатальный отек легких развивался у большинства животных, при этом происходила локальная фиксация комплемента на альвеолярных капиллярах. В общей сумме в 1-й день умерло 69% кроликов, на 2-й день — 13% [6]. Исследование методом непрямой иммунофлуоресцентной микроскопии показало связывание антител с эндотелием альвеолярных капилляров легкого, капиллярами сосудистого сплетения, перипортальными сосудами печени, синусоидальной стенки надпочечника и капиллярами клубочков почек. В селезенке зернистая локализация антител наблюдалась в перифолликулярных зонах. Вместе с этим количественные исследования показали резкое снижение активности АСЕ в легких кроликов [6].

Эффекты взаимодействия эндотелиального АСЕ и козьих антител против АСЕ кролика в клубочках почек кролика было подробно изучено. На эндотелии клубочков и артерий обнаруживались гранулярные отложения IgG козы. У кроликов, которым внутривенно в течение 4 дней вводили антитела к ACE, уже на 1-й день наблюдались гранулярные отложения козьего IgG на эндотелии клубочков, с 3-го по 24-й день происходило постепенное развитие субэпителиальных отложений IgG козы, IgG кролика и компонента комплемента С3. Когда антитела к ACE аналогичным образом вводили кроликам с протеинурией, наблюдалось образование субэпителиальных гранулярных отложений козьих IgG и ACE [20].

В другом эксперименте для изучения был выбран яичник, где АСЕ экспрессируется диффузно на плазматической мембране зрелых ооцитов. Для исследования событий, следующих за взаимодействием АСЕ, находящегося на оолемме, с его антителом in vivo, кроликам вводили гамма-глобулин козы против кроличьего АСЕ или Fab-фрагменты козьего антикроличьего АСЕ IgG в ушную вену в течение максимально 4 дней. После этого за ними наблюдали в течение 20 дней. Ткань яичника исследовали методами иммунофлюоресценции, а также иммуноэлектронной, световой, просвечивающей электронной микроскопии. Взаимодействие двухвалентных антител с антигеном клеточной поверхности in vivo индуцирует образование гранулярных иммунных комплексов в прилегающей зоне пеллюцида, аналогичного тому, который происходит в системах in vitro, охарактеризованных путем взаимодействия рецепторов плазматической мембраны с растворимыми лигандами [19].

Снижение уровня ACE2 в организме может провоцировать нейродегеративные изменения с отложением амилоида в головном мозге. Хорошо известно, что количество ACE2 снижается при болезни Альцгеймера [16]. В эксперименте на мышах было показано, что более длинные нейротоксичные формы амилоида могут быть преобразованы в более короткие, менее токсичные или нейропротекторные формы амилоида с помощью ACE2 и ACE [18]. Появление антител к ACE2 происходит при прогрессирующей болезни Паркинсона [17] и аутоиммунных заболеваниях, например, васкулитах [24, 25]. АСЕ превращает амилоидный β-белок 1–42 (Aβ 1–42) в Aβ 1–40, а его ингибирование усиливает отложение Aβ в головном мозге при болезни Паркинсона [27]. Наряду с этим более низкий уровень АСЕ (или АСЕ2) в сыворотке у больных при поступлении в клинику был независимым фактором риска для более высокой частоты прогрессирования заболевания COVID-19, что коррелировало с длительным периодом выделения вируса, выраженной воспалительной реакцией и подавлением иммунного ответа [11].

Недавние результаты исследований показали, что сывороточный амилоид (SAA) является биомаркером COVID-19. SAA представляет собой белок острой фазы, имеющий важное значение для пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями. SAA имеет много общего с C-реактивным белком — наиболее часто используемым сывороточным биомаркером для оценки тяжести заболевания при ревматологической и инфекционной патологии. Концентрация, как SAA, так и C-реактивного белка быстро увеличивается после воспалительных стимулов, главным образом в результате увеличения активности его синтеза в гепатоцитах [13].

Уровень SAA, как правило, значительно повышен у пациентов с выраженными симптомами ревматической патологии и является более надежным биомаркером, чем C-реактивный белок или скорость оседания эритроцитов (СОЭ), для мониторинга активности заболевания при различных аутоиммунных процессах, включая ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит, системную красную волчанку, различные виды васкулита, саркоидоз, семейную средиземноморскую лихорадку, вторичный амилоидоз, что особенно важно в эпоху биологической иммуносупрессивной терапии [13]. Исследования показывают, что при аутоиммунных воспалительных заболеваниях отмечается высокая частота вторичного амилоидоза [13].

Аутоантитела к ACE2 обусловливают предрасположенность пациентов с заболеваниями соединительной ткани к констриктивной васкулопатии, легочной артериальной гипертензии и персистирующей дигитальной ишемии [24].

Также замечено, что фракция антител IgG, полученных от пациентов с васкулопатией, способна ингибировать активность ACE2 в условиях in vitro [24].

Заключение

Таким образом, COVID-19 представляет собой очень сложный процесс, при котором задействованы не только классические инфекционно-воспалительные, но и аутоиммунные реакции организма человека. Тяжесть заболевания зависит от степени вовлеченности внутренних органов и систем организма. Неправильное лечение может спровоцировать или активизировать аутоиммунные процессы, включая ревматические и нейродегенеративные заболевания, что следует учитывать при выборе схем терапии, в том числе, и при инфицировании новыми штаммами SARS-CoV-2. Суммированные в обзоре литературы сведения обосновывают необходимость применения при ухудшении состояния у пациентов с COVID-19 иммуносупрессивной терапии.

About the authors

A. V. Volkov

G.N. Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and Microbiology

Email: ruzhencova@gmail.com

PhD (Medicine), Leading Researcher, Laboratory of Immunobiological Drugs

Россия, Moscow

Tatiana A. Ruzhentsova

Moscow Medical University “Reaviz”

Author for correspondence.
Email: ruzhencova@gmail.com

DSc (Medicine), Head of the Department of Internal Diseases, Head of the Department of Clinical Medicine, Head of the Department of Science and Innovation

Россия, Moscow

References

Supplementary files