Post-COVID-19 syndrome: a discussion of onset timing

Full Text

Введение

Постковидный синдром (альтернативно: post-COVID-19 syndrome, chronic COVID syndrome, post-acute sequelae of COVID-19, long-haul COVID, long COVID, PASC, CCS) — состояние постоянного или перманентного наличия симптомов патологического процесса вслед за перенесенной инфекцией, вызванной возбудителем SARS-CoV-2. Наиболее часто ассоциируется с нарушением деятельности сердечно-сосудистой (тахикардия, учащение гипертонических кризов), дыхательной (бронхоспазм, чувство нехватки воздуха), нервной (мигрень, бессонница, депрессивное состояние, панические атаки, синдром хронической усталости, длительная аносмия и дисгевзия, когнитивные и ортостатические нарушения), костной (артралгия), мышечной (миалгия), пищеварительной (диарея, нарушение перистальтики кишечника), покровной (алопеция), выделительной (отеки, воспалительные заболевания), иммунной (длительные, частые вирусные инфекции) систем [3, 7, 10].

В настоящее время нет единого мнения относительно сроков, в которые может быть зафиксировано начало постковидного синдрома. В большинстве случаев авторы полагают, что post-COVID-19 syndrome диагностируется через 2–3 месяца после болезни, ассоциируясь с наличием клинических проявлений [6].

Национальный институт здравоохранения и передового ухода (National Institute for Health and Care Excellence, NICE, Великобритания) связывает этот момент с «присутствием признаков и симптомов, развивающихся во время или после инфекции COVID-19, сохраняющихся более 4 недель и не имеющих объяснения наличием каких-либо других диагнозов» [3, 5].

В связи с неоднозначным мнением относительно сроков наступления постковидного синдрома, целью данного исследования стал анализ появления некоторых постковидных симптомов через 1, 2 и 3 месяца после инфицирования вирусом SARS-CoV-2.

Материалы и методы

Проанализированы клинико-лабораторные данные, отражающие состояние медицинских работников Государственного автономного учреждения здравоохранения Свердловской области «Детская городская клиническая больница № 9» (ГАУЗ СО «ДГКБ № 9», г. Екатеринбург), добровольно присоединившихся к участию в имперсональном научном исследовании, подписав форму информированного согласия [1]. Локальный этический комитет медицинского учреждения, основываясь на принципах Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации и ее последующих редакциях, документах Организации Объединенных Наций, касающихся прав пациента, положениях Приказа МЗ РФ № 266 от 19.06.2003 «Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации» одобрил исследование в котором жизнь и здоровье респондентов не подвергались опасности.

Данные аккумулированы с октября по декабрь 2020 г. в период циркуляции дельта-варианта вируса SARS-CoV-2 в Свердловской области, в первую волну коронавирусной инфекции. Все участвовавшие в исследовании респонденты однократно переболели COVID-19, тяжесть инфекции согласно действующей классификации [2] была легкой или среднетяжелой, реанимационные больные отсутствовали. Инфицирование вирусом SARS-CoV-2 подтверждено молекулярно-генетическим методом в ходе полимеразно-цепной реакции с детекцией результатов в реальном времени. Никто из принимавших участие в работе медицинских сотрудников не был вакцинирован, так как специфические иммунопрофилактические средства на момент исследования не были разработаны. Респонденты обеспечивались средствами индивидуальной защиты (одноразовые медицинские маски, перчатки), соблюдали требования биологической безопасности и физико-химического предупреждения инфицирования (обработка рук дезинфицирующими растворами, помещений — ультрафиолетовым освещением). Контакт с вирусным агентом происходил в условиях осуществления профессиональной деятельности — оказания медицинской помощи пациентам, поступавшим в неотложном порядке: больные не были предварительно обследованы на наличие антигенов или рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса SARS-CoV-2 к моменту госпитализации.

Общее количество респондентов составило 59 человек. В связи с тем, что целью исследования стало изучение постковидного синдрома в разные сроки после инфицирования, все участники были дифференцированы на 3 группы: группа № 1 — с оценкой постковидных изменений в сроки до 30 суток после начала болезни (далее по тексту — через 1 месяц), группа № 2 — с выявлением изменений через 60 суток после верификации COVID-19 (далее по тексту — через 2 месяца) и группа № 3 — с детекцией нарушений состояния здоровья через 100 суток после инфицирования (далее по тексту — через 3 месяца).

Количественное соотношение участников в группах составило: 21 человек (35,6% от всех) — группа № 1, 12 человек (20,3% от всех) — группа № 2, 26 человек (44,1% от всех) — группа № 3.

Медианный возраст и межквартильный размах респондентов группы № 1 был 49 (38–53) лет, группы № 2 — 49 (47–51) лет и группы № 3 — 42 (33–47) года.

Гендерное распределение медицинских сотрудников смещалось в сторону женщин, в 1 группе был 1 (4,8% от количества в группе) мужчина, во второй — 3 (25,0%), в третьей — 5 (19,2%) человек.

Медианный индекс массы тела и межквартильный размах составлял в группе № 1 — 26,8 (22,7–29,7) кг/м², в группе № 2 — 27,3 (24,9–29,8) кг/м² и в группе № 3 — 25,2 (22,9–30,6) кг/м².

Статистически значимых различий по возрасту, полу, индексу массы тела между группами не выявлено.

Среди представителей группы № 1 было 3 (14,3% от общего числа в группе) врача, 12 (57,1%) медицинских сестер, 2 (9,5%) санитарки и 4 (19,1%) человека вспомогательного персонала. Группа № 2 состояла из 3 (25,0%) специалистов с высшим медицинским образованием, 7 (58,3%) — со средним образованием и 2 (16,7%) — представителей иного персонала. В группе № 3 было 12 (46,2%) врачей, столько же медицинских сестер и 2 (7,6%) человека вспомогательного персонала.

Медианный стаж работы в медицинском учреждении, а также межквартильный размах разброса данных составил в группе № 1 — 19,5 (4,5–33,5) лет, в группе № 2 — 20 (8–28,5) лет и в группе № 3 — 16 (4,3–25) лет.

Медицинский статус и стаж работы по специальности не имели значимых различий между сравниваемыми группами.

В процессе исследования были изучены собственноручно заполненные медицинскими работниками анкеты, касающиеся преморбидного статуса (наличия заболеваний сердечно-со судистой, дыхательной, эндокринной, иммунной систем, имеющихся зависимостях), характера течения COVID-19 (синдромы, терапия), постморбидных изменений (обострения хроничес ких, возникновения новых заболеваний).

Серологические маркеры перенесенной инфекции определены с использованием реагентов фирмы «Вектор-Бест», Новосибирск: SARS-CoV-2-IgG количественный-ИФА-Бест и SARS-CoV-2-IgM-ИФА-Бест на момент оценки постковидного состояния.

Статистические методы представлены базовыми исследованиями, а именно: изу чением элементов описательной статистики (Descriptive Statistics) с установлением вида (нормальное/анормальное) распределения данных (Kolmogorov–Smirnov test), непараметрического оценивания (Nonparametric Statistics), включая оценку различий между группами (Kruskal–Wallis test и Median Test). Уровень значимости (p-value) p_k-w для Kruskal—Wallis one-way analysis of variance и p_m для Median test считали приемлемым при величине менее 0,05. В исследовании данные представлены в виде медианы (Me) и межквартильного размаха (Q₂₅–Q₇₅), в ряде случаев — в виде процента (%) случаев от общего количества человек в группе. Использовано программное обеспечение: операционная система Windows 10 (Microsoft Corporation, США), статистический пакет STATISTICA v.12.5.192.5 (StatSoft, Inc., США).

Экспертное заключение о возможности открытого опубликования полученных данных утверждено членами экспертной комиссии ФГБУН ИИФ УрО РАН до момента появления сведений в доступных электронных и печатных источниках.

Результаты

Оценка анализируемых переменных произведена с помощью Kolmogorov–Smirnov test, установлен преимущественно анормальный характер распределения данных. Как упоминалось в разделе «Материалы и методы», группы № 1, № 2 и № 3 были сходными по полу, возрасту, антропометрическим данным, стажу и статусу работы в медицинском учреждении. В связи с тем, что когорты были независимыми, для сравнительного анализа результатов использованы Kruskal–Wallis test и Median Test.

Установлено, что постковидные изменения в виде наличия жалоб на нарушение сна, слабость, быструю утомляемость через 1 месяц после болезни предъявляли 57,7% респондентов, через 2 месяца после инфицирования — 33,3% (with № 1: Kruskal–Wallis test: H = 4,399, p_k-w = 0,036), через 3 месяца после развития COVID-19 — 38,5% (with № 1: Kruskal–Wallis test: H = 4,963, p_k-w = 0,026).

Трудоспособность восстановилась полностью через 1 месяц после болезни у 61,9% медицинских работников, через 2 месяца — у 83,3%, через 3 месяца — у 96,2% (with № 1: Kruskal–Wallis test: H = 8,614, p_k-w = 0,003, with № 1: Chi-Square = 8,802, p_m = 0,003). Трудоспособность восстановилась частично через 1 месяц после COVID-19 у 28,6% человек, через 2 месяца — у 16,7% медработников, через 3 месяца — у 3,8% респондентов (with № 1: Kruskal–Wallis test: H = 5,484, p_k-w = 0,019). В 9,5% изученных случаев через месяц после болезни были выявлены жалобы на полную неспособность выполнять работу, далее — в сроки 2 и 3 месяца наблюдения таких случаев не зафиксировано.

Об обострении хронических заболеваний через 1 месяц после COVID-19 заявили 4,8% респондентов, в частности, наблюдались нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, через 2 месяца после болезни жалоб на обострение хронических болезней не предъявлялось, через 3 месяца зафиксированы: обострение язвенной болезни, остеохондроза, длительного кашля — в целом, в 11,5% наблюдений.

О появлении новых заболеваний через 1 месяц после болезни заявили 9,5% медицинских работников, жалобы предъявлялись на снижение остроты зрения, рассеянное внимание. Через 2 месяца после COVID-19 16,7% обследованных сообщили, что у них впервые появились боли в области сердца, аллергические реакции, ранее не проявлявшиеся, снизилась острота зрения. Спустя 3 месяца после инфицирования вирусом SARS-CoV-2 у 3,8% медицинских работников впервые появились признаки гипертонической болезни сердца, бронхиальной астмы.

Среди других симптомов, отдельно изучали изменения функционирования опорно-двигательного аппарата. На впервые появившиеся боли в мышцах, суставах, позвоночнике через 1 месяц после коронавирусной инфекции обратили внимание 57,1% больных, через 2 месяца такие жалобы встречались реже — до 25,0% случаев (with № 1: Kruskal–Wallis test: H = 5,674, p_k-w = 0,045, with № 1: Chi-Square = 5,814, p_m = 0,047), через 3 месяца — еще меньше — до 23,1% (with № 1: Kruskal–Wallis test: H = 5,584, p_k-w = 0,018, with № 1: Chi-Square = 5,705, p_m = 0,017).

Концентрация IgM в разные сроки исследования имела особенности: в частности, через 1 месяц после инфицирования ненулевые значения выявлялись в 15,4% случаев, через 2 месяца — в 12,5% случаев, через 3 месяца таких значений не зарегистрировано (with № 1: Kruskal–Wallis test: H = 11,555, p_k-w = 0,001, with № 1: Chi-Square = 11,937, p_m = 0,001; with № 2: Kruskal–Wallis test: H = 9,395, p_k-w = 0,002, with № 2: Chi-Square = 9,686, p_m = 0,002).

Медианные значения и межквартильный размах концентрации IgG в группе № 1 были 18,8 (18,4–20,3) BAU/мл (binding antibody units), в группе № 2 — 5,6 (5,3–10,3) BAU/мл (with № 1: Kruskal–Wallis test: H = 22,479, p_k-w = 0,000, with № 1: Chi-Square = 15,714, p_m = 0,000), в группе № 3 — 5,2 (4,4–17,1) BAU/мл (with № 1: Kruskal–Wallis test: H = 28,919, p_k-w = 0,000, with № 1: Chi-Square = 35,760, p_m = 0,000).

Изучение данных в сроки 1, 2 и 3 месяца после верификации COVID-19 позволило установить, что не было различий в проявлении постковидного синдрома в зависимости от тяжести инфекции. В частности, частота случаев тяжелого течения COVID-19 в структуре наблюдений через 1 месяц составила 14,3%, через 2 месяца — 16,7%, через 3 месяца — 15,4%. Как среднетяжелое течение перенесенного заболевания оценили через 1 месяц после инфицирования 52,4% респондентов, через 2 месяца после инфекции — 33,3% участников и через 3 месяца после заражения — 46,2% человек. Частота случаев легкого течения заболевания в структуре исследований через 1 месяц после болезни составила 33,3%, через 2 месяца — 50,0% случаев, через 3 месяца — 26,9% эпизодов. Среди наблюдений в группе № 3 оказалось 3 (11,5% от числа в группе) участников, которые перенесли инфекцию бессимптомно, из них у одного жалобы на утомляемость после подтвержденного эпизода инфицирования COVID-19 тем не менее присутствовали.

Обсуждение

В настоящее время известно о как минимум четырех основных проблемах унификации сведений о постковидном синдроме. Во-первых, анализируются данные по определению сроков возникновения постковидного синдрома. По некоторым сведениям, это может быть 2–4–12 неделя от начала заболевания при наличии различных клинических проявлений. В частности, по мнению Raveendran A.V., 2020, дифференциация подразумевает: 2 недели — для легких заболеваний, 4 недели — для среднетяжелых и тяжелых заболеваний и более 6 недель — для критически острых заболеваний; при этом, для лиц с бессимптомным течением — 1 неделя после обнаружения антител к возбудителю заболевания или 2 недели после выявления РНК SARS-CoV-2, или установления рентгенологических признаков, или контакта с подозреваемым или подтвержденным случаем COVID-19; сомнительные случаи должны быть дифференцированы вслед за появлением симптомов. Во-вторых — уточнение характеристик постковидного синдрома, который может рассматриваться как непрекращающееся после инфицирования заболевание: «продолжающийся симп томатический COVID-19» с течением в период 4–12 недель и post-COVID-19 syndrome с сохранением симптомов более 12 недель [3]. Вместе с тем известно немало случаев, когда постковидное состояние возникало не как продолжение COVID-19, а как внезапно возникшее нарушение состояния здоровья после перенесенной инфекции и далее спорадически повторяющееся. В-третьих — существуют вопросы относительно диагностических критериев постковидного синдрома. В частности, уже были предприняты некоторые попытки суммирования случаев наблюдения симптоматического и бессимптомного течения с оценкой клинико-рентгенологических и лабораторных сведений (наличия антигенов и РНК вируса), а также анамнестических и эпидемиологических особенностей [11]. В-четвертых — признание того, что факт развития постковидного синдрома может не ассоциироваться с тяжестью течения предшествующего COVID-19. То есть post-COVID-19 syndrome не является прямым следствием тяжелого заболевания и ставит под сомнение предположение о том, что «легкое» заболевание может пройти в течение 2 недель [8].

Рисунок. Некоторые проявления постковидного синдрома у больных с легким и среднетяжелым течением COVID-19

Figure. Some manifestations of post-COVID-19 syndrome in patients with mild and moderate COVID-19

Примечание. 1 — хотя бы одно проявление постковидного синдрома,%; 1–1 — трудоспособность не восстановилась, %; 1–2 — утомляемость присутствует, %; 1–3 — появились новые заболевания, %; 1–4 — обострились хронические заболевания, %; 1–5 — появились мышечные, суставные, позвоночные боли, %

Note. 1 — at least one manifestation of the post-COVID-19 syndrome, %; 1–1 — the ability to work has not been restored, %; 1–2 — fatigue is present, %; 1–3 — new diseases have appeared,%; 1–4 — chronic diseases have worsened, %; 1–5 — muscle, joint, and vertebral pains appeared, %

Анализ полученных данных позволил оценить некоторые проявления постковидного синдрома у больных с легким и среднетяжелым течением COVID-19 в разные сроки после инфицирования SARS-CoV-2 (рис.). В связи с тем, что среди наиболее часто встречающихся проявлений наблюдались изменения функции нервной системы, были оценены жалобы респондентов на наличие утомляемости, слабость, нарушение сна после болезни. Установлено, что больше половины (57,7%) респондентов в первый месяц наблюдения имели такие изменения здоровья, через 2 месяца частота проявлений снижалась на 42,3%, к 3 месяцам вновь увеличивалась на 15,6%. Таким образом, изменения деятельности нервной системы к 3 месяцу наблюдения встречались в 38,5% случаев, что согласуется с данными других авторов [9].

Оценка влияния болезни на возможность выполнять привычную работу показала снижение трудоспособности через 1, 2 и 3 месяца после инфекции. Интересно отметить, что через месяц после COVID-19 было зафиксировано несколько случаев, когда сотрудники были не в состоянии выполнять никакую, даже очень легкую, работу, однако к 3 месяцу наблюдения 96,2% обследованных заявили о полном восстановлении работоспособности.

Изучение случаев обострения хронических заболеваний, как проявление постковидного синдрома, показало положительную динамику (увеличение числа случаев) к 3 месяцу наблюдения в 2,4 раза. Количество новых заболеваний, не зарегистрированных до коронавирусной инфекции у отельных индивидуумов, но появившихся после болезни, к 3 месяцу исследования снижалось в 2,5 раза. Вместе с тем стоит обратить внимание на тот факт, что суммарное количество обоих вариантов проявлений постковидного синдрома сохранялось на протяжении всего времени исследования примерно на одном и том же уровне, составляя в 1 месяц 14,3% случаев, во второй — 16,7% и в третий — 15,3%.

В оценке постморбидных изменений изучали влияние перенесенного COVID-19 на функции костно-мышечной системы. О появлении мышечных, суставных, позвоночных болей заявляли чаще в первый месяц наблюдения, далее число жалоб среди медработников снижалось вдвое до 23–25% случаев.

В целях подтверждения реакции на антигены вируса SARS-CoV-2 после перенесенной инфекции определяли концентрацию специ фических IgM и IgG. Установлено, что количество IgM снижалось до полного исчезновения к 3 месяцу после болезни, подтверждая отсутствие реинфицирования в период наблюдения. Концентрация IgG уменьшалась в 3,6 раза через 3 месяца после COVID-19, достигая уровня в 5,2 BAU/мл.

Оценка тяжести перенесенной инфекции показала, что не было выявлено достоверных отличий между наблюдениями в 1, 2 и 3 месяца после COVID-19, что согласуется с данными других авторов [4].

Ограничением полученных в исследовании данных является небольшая выборка.

Заключение

Анализ некоторых постковидных симптомов показал, что при легком и среднетяжелом течении COVID-19 проявления наблюдаются через 1, 2 и 3 месяца после инфицирования вирусом SARS-CoV-2. Выявлена разнонаправленная динамика изменений, чаще сопровождающаяся снижением проявления постковидного синдрома через 2 месяца после коронавирусной инфекции, что может создавать ложное представление об отсутствии признаков post-COVID-19 syndrome в этот период.

Благодарности

Авторы выражают искреннюю благодарность Министру здравоохранения Свердловской области кандидат медицинских наук А.А. Карлову, заведующей эпидемиологическим отделом ГАУЗ СО «ДГКБ № 9» г. Екатеринбурга Т.А. Катунцевой, директору ФГБУН «ИИФ» УрО РАН д.ф.-м.н., профессору О.Э. Соловьевой за помощь в организации данного исследования, а также сотрудникам ГАУЗ СО «ДГКБ № 9», оказавшим содействие в получении сведений о перенесенной инфекции.

About the authors

Olga V. Berdiugina

Author for correspondence.
Email: berolga73@rambler.ru

DSc (Biology), Leading Researcher, Inflammation Immunology Laboratory

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Figure. Some manifestations of post-COVID-19 syndrome in patients with mild and moderate COVID-19

Download (355KB)

Indexing metadata