Fulminant invasive group A streptococcal infection in children

S. B. Yatsyshina; Яцышина С. Б.; M. V. Mamoshina; Мамошина М. В.; M. A. Elkina; Елькина М. А.; O. A. Polyaeva; Поляева О. А.; Yu. V. Mikhailova; Михайлова Ю. В.; A. A. Shelenkov; Шеленков А. А.; A. E. Egorova; Егорова А. Е.; V. V. Maleev; Малеев В. В.

doi:10.15789/2220-7619-FIG-15637

Fulminant invasive group A streptococcal infection in children

Authors: Yatsyshina S.B.¹, Mamoshina M.V.¹, Elkina M.A.¹, Polyaeva O.A.¹, Mikhailova Y.V.¹, Shelenkov A.A.¹, Egorova A.E.¹, Maleev V.V.¹
Affiliations:
1. Central Research Institute of Epidemiology of the Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-being
Issue: Vol 13, No 6 (2023)
Pages: 1009-1017
Section: REVIEWS
URL: https://iimmun.ru/iimm/article/view/15637
DOI: https://doi.org/10.15789/2220-7619-FIG-15637
ID: 15637

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Group A streptococcal infections dominate among invasive streptococcal infections, with the major causative agent, Streptococcus pyogenes, being quite stable in the environment and bearing a large number of chromosome encoded pathogenicity factors or transmitted by horizontal transfer through bacteriophages. Different genetic variants of S. pyogenes can have a different set of pathogenicity factors able to change during pathogen evolution and determine virulence level for specific isolate. With a short incubation period, the disease can proceed with developing invasive infection and toxic shock syndrome with unfavorable outcome within 7 days from disease onset. The purpose of this article is to increase the doctors’ alertness to early recognition and diagnosis, which directly affects adequate treatment in a timely manner and disease outcome. The data on streptococcal morbidity in Russia and worldwide, review of laboratory diagnostic methods and pathogen genetic typing are presented. The maximum number of cases of streptococcal septicemia in Russia was registered in 2022, which accounted for 69% of all cases during the 2014–2022 observation period. The article also describes two clinical cases of fulminant invasive group A streptococcal infection in children with symptoms of acute respiratory viral infections at the onset of the disease. The results of various laboratory diagnostics methods verifying the diagnosis are presented. The genetic characterization of microbial isolates was performed by deep DNA sequencing. In the biological material from patients (including autopsy in one case), S. pyogenes sequence type ST-28, serotypes emm-1.25 and emm-1.0 were identified. The increasing importance of invasive streptococcal infection for health care in Russia and other countries may be associated with a possible change in dominating S. pyogenes genetic variants. In this regard, the study on circulating S. pyogenes genotypes on an ongoing basis as part of surveillance of streptococcal infection and development of vaccine for specific prevention are required.

Keywords

invasive group A streptococcal infection, childhood infections, epidemiology, laboratory diagnostics, S. pyogenes typing, fulminant course, poor outcome

Full Text

Введение

Стрептококковые инфекции — это группа заболеваний, возбудителями которых являются стрептококки различных видов и серогрупп. Они характеризуются поражением верхних дыхательных путей (ангины, фарингиты, ОРЗ, отиты и др.), кожных покровов (импетиго, эктима), провоцируют развитие таких заболеваний, как скарлатина, рожа, а также способны привести к постстрептококковым аутоиммунным (гломерулонефрит, ревматизм) и токсико-септическим (синдром токсического шока, миозит и др.) осложнениям.

Стрептококковые инфекции группы А (СГАИ) занимают доминирующую позицию в патологии человека относительно других инвазивных стрептококковых инфекций, характеризуются коротким инкубационным периодом (2–5 дней). Основной их возбудитель — Streptococcus pyogenes (S. pyogenes) — достаточно устойчив во внешней среде, обладает широким спектром факторов вирулентности. S. pyogenes циркулирует в популяции людей, передаваясь воздушно-капельным путем от больных и носителей, чаще встречается у детей в возрасте от 5 до 15 лет, пик приходится на 7–8 лет [7]. Во многих случаях S. pyogenes связан с легкими, саморазрешающимися инфекциями кожи и ротоглотки. Однако распространение бактерий на обычно стерильные локусы организма может привести к различным инвазивным состояниям, связанным с высокой заболеваемостью и летальностью [16]. Порядка 44% случаев синдрома стрептококкового токсического шока (СТШ) и 19% случаев инвазивной стрептококковой инфекции в целом заканчиваются летально в течение 7 дней от начала заболевания [1]. По последним оценкам ежегодно в мире регистрируется по меньшей мере 517 000 смертей из-за заболеваний, вызываемых S. pyogenes [5].

В патогенезе инфекции, вызванной S. pyogenes, участвует большое число факторов патогенности (факторов адгезии, пирогенных экзотоксинов, экзоэнзимов и модуляторов иммунной системы человека), кодируемых хромосомой или передающихся путем горизонтального переноса посредством бактериофагов [5]. При этом разные генетические варианты S. pyogenes могут иметь различный набор факторов патогенности, который может меняться в процессе эволюции возбудителя и определяет вирулентность конкретного изолята.

В данной публикации проводится анализ заболеваемости, обзор методов лабораторной диагностики и генетического типирования возбудителя, а также приводится описание двух клинических случаев молниеносного течения инвазивной стрептококковой инфекции группы А (иСГАИ) у детей, результаты лабораторной диагностики и генетической характеристики возбудителя с целью повышения настороженности врачей в своевременном распознавании, проведения ранней диагностики и незамедлительного адекватного лечения, от чего напрямую зависит исход заболевания.

Анализ заболеваемости

По данным Всемирной организации здравоохранения в 2022 г. (особенно с сентября 2022 г.) в ряде европейских стран отмечался рост случаев иСГАИ у детей в возрасте до 10 лет. За тот же период было зарегистрировано несколько летальных исходов у детей в возрасте до 10 лет, связанных с иСГАИ, в том числе во Франции, Ирландии, Испании и Великобритании. В Великобритании и Франции наблюдаемое число случаев иСГАИ среди детей в несколько раз превышало допандемические показатели за аналогичный период [20].

Во Франции необычный рост числа случаев иСГАИ был отмечен с середины ноября 2022 г., а в Нидерландах Национальный институт общественного здравоохранения и охраны окружающей среды (RIVM) выявил рост числа случаев иСГАИ среди детей начиная с марта 2022 г. В Швеции, начиная с октября 2022 г., также отмечался рост случаев иСГАИ у детей в возрасте до 10 лет по сравнению с тем же периодом до пандемии COVID-19. По данным Агентства санитарно-эпидемиологической безопасности Великобритании после наблюдаемой в Англии необычно высокой заболеваемости СГАИ в летние месяцы и ее снижения в августе 2022 г. количество зарегистрированных случаев заболевания снова возросло в период с середины сентября до начала декабря и остается выше уровня, обычно наблюдаемого в это время года [21].

В Дании наблюдались исторически низкие показатели заболеваемости иСГАИ во время ограничений, связанных с COVID-19. Однако число случаев заболевания начало быстро расти в ноябре 2022 г., достигнув пика в январе 2023 г., когда ежемесячная заболеваемость СГАИ составляла 118 случаев на 100 тыс. населения, что в 3,5 раза больше, чем наблюдаемые пиковые показатели в 2018–2019 гг., а ежемесячный уровень заболеваемости иСГАИ составлял 1,7 на 100 тыс. населения, что в 3 раза превышает пиковые показатели, наблюдаемые в 2018–2019 гг. У детей в возрасте до 5 лет наблюдался высокий рост заболеваемости иСГАИ по сравнению с «доковидным» периодом. Показатели смертности были аналогичны предыдущим годам во всех возрастных группах: 30% среди людей 85 лет и старше и менее 5% среди детей в возрасте до 5 лет. Существенных различий в заболеваемости между полами в течение зимнего сезона не наблюдалось: женщины составляли 47,5% (222/467) от общего числа случаев, 41,7% (15/36) среди детей до 5 лет, 52,8% (105/199) в возрасте 5–64 лет и 44% (102/232) среди лиц в возрасте 65 лет и старше [13].

В России с 2014 г. на основании Приказа Росстата № 52 от 28.01.2014 г. в официальную регистрацию была включена стрептококковая септицемия (А40). Однако заболеваемость стрептококковой (группы А) инфекцией по данным формы № 2 оценить невозможно в силу далеко не полной регистрации и учета всех ее случаев [2]. Вместе с тем вклад иСГАИ в заболеваемость стрептококковой септицемией (А40) также оценить не представляется возможным. Однако по имеющимся данным можно косвенно судить о росте заболеваемости иСГАИ в России в 2022 г. в сравнении с 2020–2021 гг.

Так по данным наблюдения за 2014–2022 гг. было зарегистрировано всего 194 случая стрептококковой септицемии, из них 26 случаев — со смертельным исходом. Наибольшее число случаев стрептококковой септицемии (69, 35%) было зарегистрировано в 2022 г., из них 4 случая — со смертельным исходом. Тогда как в предыдущие годы было выявлено от 8 до 26 случаев стрептококковой септицемии в год.

Данные статистического наблюдения (формы № 2) по заболеваемости стрептококковой инфекцией (впервые выявленной), скарлатиной и стрептококковой септицемией на 100 тыс. населения за период с 2014 по 2022 г. представлены на рис.

Рисунок. Заболеваемость стрептококковой инфекцией (впервые выявленной), скарлатиной и стрептококковой септицемией на 100 тыс. населения за период с 2014 по 2022 г.

Figure. 2014–2022 incidence of streptococcal infection (newly detected), scarlet fever and streptococcal septicemia per 100 thousand population

На основании этих данных в 2022 г. темп роста впервые выявленных стрептококковых инфекций составил 277%, а абсолютный прирост — 13,9 (на 100 тыс. населения).

Лабораторная диагностика

Лабораторная диагностика служит основанием для постановки диагноза СГАИ.

Культуральное исследование имеет высокую специфичность и чувствительность, однако для выделения и идентификации бактериальной культуры требуется определенное количество времени (24–48 ч, при определении чувствительности к антибиотикам вплоть до 7 дней), что удлиняет сроки до начала лечения [7].

В соответствии с «МУ 3.1.1885-04.3.1. Профилактика инфекционных болезней. Эпидемиологический надзор и профилактика стрептококковой (группы A) инфекции. Методические указания» с целью назначения уже на ранних этапах заболевания наиболее эффективных методов лечения, способных предупредить тяжелые последствия стрептококковых инфекций, используются методы экспресс-идентификации стрептококка группы A, с помощью которых можно в течение 15–20 мин диагностировать острую стрептококковую инфекцию без предварительного выделения чистой культуры возбудителя.

Специфичность и чувствительность современных экспресс-тестов для определения антигенов S. pyogenes в среднем составляют 94 и 97% соответственно [6]. Это означает, что положительным результатам экспресс-теста можно доверять, и подтверждать их культуральным исследованием не требуется из-за высокой специфичности тестов. Однако при получении отрицательного результата экспресс-теста по определению антигенов S. pyogenes у детей с подозрением на заболевание, вызванное β-гемолитическим стрептококком группы A, его следует подтвердить культуральным исследованием.

Существует 2 поколения экспресс-тестов [3]:

I поколение — выявление антигена с помощью реакции агглютинации (латекс-агглютинация или коагглютинация), отличаются низкой чувствительностью и недостаточно высокой специфичностью (55 и 90% соответственно) относительно культуральных исследований;
II поколение — выявление антигена с помощью иммуноферментного анализа или иммунохроматографии, обладают более высокими показателями чувствительности и специфичности (> 95%).

К настоящему времени в мире выпускается большое количество экспресс-тестов, предназначенных для определения антигена S. pyogenes (табл.).

Таблица. Сравнительная характеристика иммунохроматографических экспресс-тестов* для выявления антигенов S. pyogenes

Table. Comparative characteristics of immunochromatographic rapid tests* for detection of S. pyogenes antigens

Название Name	Производитель Manufacturer	Диагностическая чувствительность, % Diagnostic sensitivity, %	Диагностическая специфичность, % Diagnostic specificity, %
РЭД стрептококк А/RED Streptococcus A	Россия/Russia	> 99	> 99
ИХА-СтрептоА/IHA-StreptoA	Россия/Russia	98,81	99,18
Стрептатест/Streptatest	Франция/France	97	95
OSOM Strep A Test	США/USA	96	98
BinaxNOW^® Strep A Card	США/USA	92	100
Hexagon Strep A	Германия/Germany	91,8	97,7
Стреп А Стик/Strep A Stick	Израиль/Israel	89,8	97

Примечание. *Зарегистрированных в Российской Федерации.

Note. *Registered in the Russian Federation.

Помимо экспресс-тестов для определения антигенов S. pyogenes иСГАИ можно диагностировать методами амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), обнаруживающими ДНК S. pyogenes с использованием диагностических наборов, разрешенных к применению в Российской Федерации в установленном порядке. Исследование и интерпретация результатов проводится согласно инструкции и другой эксплуатационной документации к набору реагентов.

Применение МАНК также позволяет определить последовательность гена emm, кодирующего поверхностный М-белок S. pyogenes, что является «золотым стандартом» молекулярного типирования стрептококков [4], поскольку гипервариабельный амино-терминальный конец М-белка (40–50 аминокислот) служит главным иммуногенным эпитопом S. pyogenes [12].

Процедура включает выделение ДНК исследуемого изолята S. pyogenes, амплификацию гена emm с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирование фрагмента амплификации методом Сэнгера в соответствии с протоколом CDC [18]. Последовательность гена emm можно также определить с помощью секвенирования нового поколения (NGS). Определение принадлежности к тому или иному серотипу полученной последовательности гена emm основывается на сравнении с постоянно пополняемой базой данных CDC [17].

Известно более чем 200 типов гена emm [15]. Показана высокая (более 80%) степень совпадения фенотипического М-типирования и типирования на основе определения гена emm.

Еще одной генетической характеристикой бактерий, имеющей эпидемиологическое значение, служит определение комбинации аллелей нескольких генов «домашнего хозяйства», так называемый сиквенс-тип (ST).

В случае S. pyogenes сиквенс-тип и серотип, определенный по гену emm коррелируют друг с другом [14, 15].

Описание клинических случаев иСГАИ с молниеносным течением, результаты лабораторной диагностики и генетической характеристики возбудителей

В декабре 2022 г. из Пермского края в референс-центр по мониторингу инфекций верхних и нижних дыхательных путей ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора был направлен аутопсийный (посмертный) материал для определения этиологии инфекции и проведения углубленных молекулярно-генетических исследований ее возбудителя. По данным направления секционного материала известно, что пациентом являлся мальчик 10 лет, заболевание которого началось остро, протекало молниеносно и крайне тяжело.

Поступил в стационар на 10-й день болезни с признаками прогрессирующего инфекционно-токсического шока с неопределяемым артериальным давлением, число сердечных сокращений — 104 в 1 мин, пульс на периферии слабого наполнения и напряжения, частота дыхания — 25 раз/мин, температура тела — 37,4°C. Кожные покровы были бледными с цианотичным оттенком, наблюдался выраженный акроцианоз, багрово-синюшные пятна по всему телу, на шее, груди, туловище мелкоточечная геморрагическая сыпь. В области бедер, пояснично-крестцового отдела видимых изменений не было. Слизистые ротовой полости были цианотичными, суховатыми, верхнее небо — гиперемировано, без налетов. Спонтанное дыхание сохранялось, но было неэффективным, наблюдалась одышка смешанного характера, аускультативно дыхание справа резко ослаблено. Живот был вздут, при пальпации напряжен; нижний край печени определялся на 2 см ниже края реберной дуги, селезенка не пальпировалась, при зондировании желудка отделяемое имело вид «кофейной гущи». Обращало на себя внимание нарастание органной недостаточности (SOFA — 17 баллов), сознание было сопорозным, оценка по шкале Глазго — 10 баллов. При лабораторном исследовании крови отмечалась анемия, тромбоцитопения, увеличение палочкоядерных нейтрофилов, резко выраженный метаболический ацидоз, гипоксия, гипергликемия, значительно увеличенные показатели системного воспаления. В анализе мочи определялась протеинурия, эритроциты в осадке. На рентгенограмме органов грудной клетки был выявлен двусторонний инфильтративный процесс, более выраженный в прикорневых отделах. Рентгенография тазовых суставов и бедренных костей патологии не выявила.

Из анамнеза выяснилось, что развитие ребенка протекало оптимально согласно возрасту, на диспансерном учете не состоял, прививки осуществлялись в срок, аллергоанамнез — спокоен. Со слов матери 3–4 недели до заболевания был первично вакцинирован против клещевого энцефалита, так как проживал в эндемичном районе. В окружении ребенка все были здоровы, контакт с инфекционными больными отрицался. Заболевание началось остро с повышения температуры тела до 38,5°C, которое сохранялось в течение двух дней. С 3-го по 6-й дни болезни температура нормализовалась, однако на 7-й день она внезапно повысилась до 39,5°C, на следующий день на фоне высокой температуры появились боли в области правого бедра, принимал противовоспалительные и обезболивающие препараты, в том числе и местно. При обращении за медицинской помощью в поликлинику был выставлен диагноз ОРВИ. На 10-й день болезни ночью ребенок стал беспокойным, отмечалось возбуждение, озноб, мать отметила похолодание верхних и нижних конечностей, скорой помощью доставлен в инфекционную больницу, где выставлен первоначальный диагноз «Энцефалит? Поствакцинальная реакция на прививку против клещевого энцефалита».

В связи с нарастанием угрожающего жизни состояния экстренно проводились реанимационные мероприятия, которые не дали эффекта и через 1,5 ч пребывания в стационаре констатирован смертельный исход. В направлении на патологоанатомическое исследование указан диагноз: «Внебольничная двусторонняя вирусно-бактериальная пневмония неуточненной этиологии. Сепсис. Остеомиелит бедренной кости справа?». Осложнения: Пневмоторакс справа. Дыхательная недостаточность III cт. ИТШ III cт. Отек головного мозга. Отек легких. ДВС III ст. Синдром полиорганной недостаточности. Патологоанатомический диагноз (предварительный): Сепсис. Пневмония.

В Референс-центре по мониторингу за инфекциями верхних и нижних дыхательных путей ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора проведено исследование полученных образцов методом ПЦР с использованием следующих наборов реагентов и лабораторных методик: «АмплиСенс^® Influenza virus A/B-FL», «АмплиСенс^® ОРВИ-скрин-FL», «АмплиСенс^® COVID-19-FL», «АмплиСенс^® Mycoplasma pneumoniae/Chlamydophila pneumoniae-FRT», «АмплиСенс^® Streptococcus pyogenes-скрин/монитор-FL», «АмплиСенс^® Пневмо-квант-FL» для обнаружения количества ДНК Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, «АмплиСенс^® MRSA-скрин-титр-FL» для обнаружения ДНК метициллин-чувствительного и метициллин-резистентного Staphylococcus aureus, метициллин-резистентных коагулазонегативных Staphylococcus spp., лабораторная методика для определения количества ДНК A. baumannii, K. pneumoniae, P. aeruginosa и E. сoli.

Во всех образцах аутопсийного материала обнаружена ДНК S. pyogenes: в легком — в концентрации 6,4 × 10⁶ копий/мл, в мягких мозговых оболочках — 1,5 × 10⁷ копий/мл, в коре головного мозга — 4,5 × 10⁶ копий/мл, в подкорковых структурах — 9,0 × 10⁵ копий/мл, в стволе головного мозга — в концентрации 4,5 × 10⁵ копий/мл. Нуклеиновые кислоты других искомых возбудителей, включая вирус SARS-CoV-2, вирусы гриппа, ДНК M. tuberculosis complex, ДНК Neisseria meningitidis, возбудителей природно-очаговых заболеваний (РНК вируса клещевого энцефалита ДНК Borrelia spp., ДНК Anaplasma phagocytophillum, ДНК Ehrlichia muris/chaffeensis, ДНК Listeria monocytogenes, ДНК Toxoplasma gondii, ДНК Leptospira spp., ДНК Brucella spp., ДНК Coxiella burnetii) обнаружены не были.

Из образцов венозной крови, взятой у пациента прижизненно, ткани легких и мозговых оболочек в бактериологической лаборатории ГБУЗ ПК «ПККИБ» позднее были выделены бактериальные культуры и также направлены для исследования в ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора. Пробоподготовка, полногеномное секвенирование с использованием секвенатора MiSeq и последующий биоинформатический анализ бактериальных культур проводились сотрудниками Лаборатории молекулярных механизмов антибиотикорезистентности (ЛММА) ФБУН ЦНИИ эпидемиологии.

Сборка и последующий биоинформатический анализ геномов исследованных бактериальных культур подтвердил идентичность и принадлежность изолятов к S. pyogenes, а также позволил определить сиквенс-тип ST-28 и серотип emm-1.25. Сиквенс-тип анализируемых образцов был определен согласно известной схеме типирования S. pyogenes по комбинации аллелей следующих генов домашнего хозяйства: gki, gtr, murI, mutS, recP, xpt и yqiL [11]. С целью установления emm-типа и emm-подтипа полученные последовательности сравнивали с данными, опубликованными в базе данных Streptococcus pyogenes emm sequence database [17] c помощью программы BLAST 2.

Генов резистентности к антибиотикам в обоих культурах S. pyogenes выявлено не было.

Весной 2023 г. в референс-центр из Республики Коми поступили образцы биоматериала, полученные от ребенка (девочки) в возрасте 14 месяцев с молниеносным течением генерализованной стрептококковой инфекции, и бактериальная культура S. pyogenes, выделенная из мокроты больной в лаборатории в ГБУЗРК «Республиканская инфекционная больница» на баканализаторе «Vitec 2», охарактеризованная стандартными методами.

Ребенок поступил в стационар в тяжелом состоянии, обусловленном полиорганной недостаточностью и гектической лихорадкой. Кожные покровы были цианотичными с наличием экхимозов. Дыхание — спонтанное, ослабленное справа, где выслушивались крепитирующие хрипы, артериальное давление не определялось, отмечалась тахикардия. В течении суток прогрессировала полиорганная дисфункция, нарушения метаболизма, нарастала дыхательная недостаточность и повреждения ментального статуса, в течении получаса регистрировалась остановка сердечной деятельности по типу асистолии, восстановленная в результате реанимационных мероприятий. Из анамнеза выяснилось, что за неделю до заболевания девочка контактировала со старшим ребенком в семье, у которого были признаки ОРЗ и подозревалась ангина. Заболевание началось с кашля, повышения температуры тела, слабости, на 4–5-й дни болезни отмечалась многократная рвота, одышка, беспокойство, была госпитализирована на 6-й день болезни.

После восстановления сердечной деятельности на фоне интенсивной терапии в последующие дни состояние оставалось тяжелым, регистрировался субфебрилитет, нарастала подкожная эмфизема грудной и брюшной полости, дыхание — ослабленное, крепитирующие хрипы справа, парез желудочно-кишечного тракта, наблюдались трофические изменения кожи в области дистальных отделов пальцев ног и голеностопных суставов, а также гематома с признаками нагноения на передней поверхности грудной клетки, диурез сохранялся на фоне стимуляции.

При поступлении обследование экспресс-тестом на стрептококк дало положительный результат, в анализе крови отмечалась анемия, лейкоцитоз, ускоренное СОЭ, другие показатели, характерные для выраженного системного воспаления, ДВС-синдрома, в анализе мочи — протеинурия, бактериурия, эритроциты и лейкоциты в осадке. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки — двусторонняя полисегментарная деструктивная пневмония, пневмоторакс справа, подкожная эмфизема с обеих сторон. Был установлен диагноз «Стрептококковая инфекция, генерализованная форма, крайне тяжелое течение. Осложнения: сепсис, септический шок, SOFA = 16 баллов, ОРДС, острая внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония, деструктивная справа, бронхоплевральный свищ справа, пневмоторакс справа, миокардит, нефрит, гепатит, синдром полиорганной недостаточности, ДВС-синдром, клиническая смерть, постреанимационная болезнь». Предпринятые реанимационные и последующие лечебные мероприятия привели к выздоровлению ребенка.

При исследовании методом ПЦР образцов биологического материала (мазок из зева и мокрота), а также бактериальной культуры, обнаружена ДНК S. pyogenes в концентрации: мазок — 9,9 × 10³ копий/мл, мокрота — 1,1 × 10⁴ копий/мл и культура — 5,6 × 10³ копий/мл. Других искомых возбудителей гриппа, ОРВИ и бактериальной пневмонии в образцах пациента обнаружено не было.

Секвенирование, сборка и последующий биоинформатический анализ генома исследованного изолята бактериальной культуры подтвердил принадлежность изолята к S. pyogenes, сиквенс-типу ST-28, серотипу emm-1.0. Генов резистентности к антибиотикам выявлено не было.

Заключение

Причины подъема вспышек СГАИ в разных странах остаются не установленными.

Не исключено, что меры социального дистанцирования, принятые во время пандемии коронавируса, могли прервать цикл распространения патогенов, а значит, повлиять на пассивную иммунизацию детей младшего возраста, снижая уровень их защищенности. Помимо этого, рост заболеваемости СГАИ и ее инвазивной формы мог быть спровоцирован появлением новых вариантов возбудителя с измененными антигенными характеристиками и свойствами вирулентности. Изменение доминирующего emm-серотипа или появление новых вариантов emm-серотипов могут служить индикатором событий такого рода.

Так на фоне роста заболеваемости иСГАИ в Нидерландах в начале 2022 г. была зафиксирована смена доминировавшего ранее среди таких форм заболевания серотипа S. pyogenes на emm-4 и выявлена новая генетическая линия, которая получила название M4 NL22 [19], вытеснившая циркулировавшие до пандемии COVID-19 варианты emm-4.

В России ранее (в 2008–2011 гг.) среди изолятов S. pyogenes, выделенных от пациентов с иСГАИ, отмечалась высокая степень генетической гетерогенности, преобладали типы emm-28, 66 и 88, реже обнаруживались emm-1, 64, 84 и st1731, летальные исходы зафиксированы в случаях инфицирования emm-1.47, 64.0, 66.1 и 77.0 [1].

Исследованные нами изоляты S. pyogenes, выделенные в биоматериале обоих детей при иСГАИ молниеносного течения, принадлежали к одному сиквенс-типу — ST28, серотипу emm-1.0 и его подтипу emm-1.25. Согласно литературным данным, такие изоляты S. pyogenes, принадлежащие к сиквенс-типу ST28 и серотипу emm-1.0 или его подтипам, ассоциированы с инвазивностью [9].

Как мы видим, S. pyogenes такого генетического варианта ST28/emm-1.0 и его подтипов и ранее циркулировали в России и других странах мира, однако в годы после пандемии их доля относительно других генетических вариантов в циркуляции выросла.

По данным эпидемиологических исследований, проведенных в Греции, половина всех инвазивных случаев иСГАИ, идентифицированных за период 2011–2017 гг., приходилась на серотип emm-1.0 или его подтипы [12].

Следует отметить, что во время подъема заболеваемости иСГАИ в Германии, пик которых пришелся на январь-февраль 2023 г., среди выделенных изолятов S. pyogenes также превалировали принадлежащие к ST28, серогруппе emm-1.0, составив 57% случаев заболевания [13].

Чтобы ответить на вопрос, вызвано ли повышение заболеваемости появлением новых, более вирулентных вариантов внутри генетической линии ST28/emm-1.0 или другими причинами, необходимо определять полный спектр генов вирулентности, для чего потребуются дополнительные исследования методами полногеномного секвенирования изолятов S. pyogenes.

Следует иметь в виду, что начальная стадия СГАИ характеризуется гриппоподобным лихорадочным состоянием [1] и что тяжелая форма заболевания может развиваться стремительно, особенно у детей. Важно, чтобы родители и другие лица, осуществляющие уход за детьми, знали о тревожных симптомах и обращались к врачу в случае, если ребенку не становится лучше [20].

У детей с тяжелыми синдромами респираторной инфекции или при лихорадке необходимо проводить дифференциальную диагностику СГАИ (особенно при ранее перенесенной вирусной инфекции, в том числе при ветряной оспе).

Учитывая возможность тяжелых проявлений у детей, необходимо как можно скорее начинать антибактериальное лечение, чтобы минимизировать риск потенциальных осложнений у больных, а также ограничить дальнейшее распространение инфекции. Вместе с тем не стоит забывать, что некоторые изоляты S. pyogenes проявляют устойчивость к макролидам [12], а также сообщается о первых мутациях, которые приводят к снижению их чувствительности к пенициллину [8].

Необходимо выявлять людей, тесно контактировавших с больными иСГАИ и скарлатиной, с последующей диагностикой и ведением в соответствии с национальными клиническими протоколами.

Кроме того, важно инициировать изучение циркулирующих в России генотипов S. pyogenes на постоянной основе в рамках надзора за стрептококковой инфекцией.

В условиях отсутствия специфической профилактики СГАИ только раннее и активное выявление, изоляция заболевших и безотлагательное начало специфической и поддерживающей терапии помогут снизить риск тяжелой иСГАИ. В перспективе крайне необходимо создание вакцины.

Однако, несмотря на существенный прогресс в понимании молекулярного патогенеза стрептококковых инфекций группы А и доклинические испытания ряда потенциальных вакцин-кандидатов, разработать хорошо переносимую и эффективную вакцину пока не удается. Отсутствие четко сформулированных критериев иммунологической эффективности, адекватной модели заражения животных, неопределенность в отношении спроса и коммерческого интереса, опасения по поводу риска развития аутоиммунных осложнений — лишь малая часть препятствий, с которыми пришлось столкнуться разработчикам вакцин [10]. Тем не менее в настоящее время предпринимаются глобальные усилия по продолжению разработок вакцины для профилактики стрептококковых инфекций группы А [8].

Благодарности

Авторы выражают признательность сотрудникам УЗ РК «Республиканская инфекционная больница», ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая инфекционная больница» и ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пермском крае» за предоставленную возможность выполнения данной работы.