Intrathecal nonspecific immunoglobulin synthesis in syphilitic infection

Full Text

Введение

Сифилис — инфекционное заболевание (возбудитель Treponema pallidum подвид pallidum), характеризующееся поражением всех органов и систем организма и волнообразной сменой активных проявлений периодами скрыто протекающей инфекции, длительное течение которого приводит к тяжелым и необратимым последствиям. Нейросифилис — общее название разнообразных клинических форм поражения нервной системы сифилитической этиологии. Длительный преклинический период, разнообразие клинических и нейровизулизационных проявлений нейросифилиса, включая неспецифические симптомы, существование асимптомных форм определяют важную роль лабораторного исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в диагностике нейросифилиса [3, 4, 5, 6].

В основе ликвородиагностики нейроинфекций лежит детекция иммунного ответа в забарьерном пространстве центральной нервной системы (ЦНС) [9]. Продукция иммуноглобулинов в пределах мозговых оболочек ЦНС (интратекальный синтез иммуноглобулинов) становится возможной при наличии в ЦНС очага хронического воспаления. В литературе описаны следующие возможные пути инициации антителопродукции [17]. Во-первых, это может быть результатом миграции В-клеток, находящихся в терминальной стадии дифференцировки (плазмоцитов), в места воспаления независимо от их антигенной специфичности и наличия сформированной эктопической лимфоидной ткани. Во-вторых, это может быть результатом Т-зависимой дифференциации В-клеток памяти в антителопродуцирующие клетки, сопровождающейся соматической гипермутацией Ig-генов. Данные процессы происходят при воспалении в присутствии антигена на территории ЦНС и не требуют наличия организованной лимфоидной ткани. В-третьих, длительно существующие воспалительные инфильтраты образуют структуры, напоминающие по функции и архитектуре лимфатические узлы, — так называемые третичные лимфоидные органы [10]. Присутствие данных структур позволяют предположить возможность антигенной презентации инфекционного агента наивным Т- и В-лимфоцитам в непосредственной близости от места предполагаемого внедрения, предотвращая его диссеминацию. Регистрация в ЦСЖ В-клеточной популяции с фенотипом центробластов (CD19⁺ CD38^high+CD77⁺Ki67⁺Bcl-2^–) [13], типичным для герминальных центров вторичных лимфоидных органов, подтверждает возможность данного механизма развития гуморального иммунного ответа на территории ЦНС. В-четвертых, В-клетки памяти могут дифференцироваться в антителопродуцирующие клетки в результате антигеннезависимой активации, при участии Т-клеток и Toll-рецепторов на В-клетках. В результате данной активации возможен интратекальный синтез антител различной специфичности одновременно [17]. Таким образом, суммируя вышесказанное, на территорию ЦНС В-лимфоциты попадают из системной циркуляции в основном на стадии дифференцировки плазмобластов или В-лимфоцитов памяти. В-клетки памяти могут дифференцироваться в антителопродуцирующие клетки под действием антигена в присутствии Т-лимфоцитов как на территории эктопической лимфоидной ткани (фолликулоподобные структуры), так и вне нее. Кроме того, возможна стимуляция дифференцировки В-клеток памяти в плазмобласты в отсутствие антигенов, при так называемой неспецифической активации.

Интратекальный синтез иммуноглобулинов имеет место при различных видах инфекционной и неинфекционной воспалительной патологии ЦНС [1, 2, 9, 19]. Несмотря на то что факт интратекального синтеза иммуноглобулинов не вызывает сомнений, природа и механизм длительной стимуляции плазматических клеток до сих пор не известны. Кроме того, неясна причина и клиническое значение факта длительно сохраняющегося интратекального синтеза иммуноглобулинов (от нескольких месяцев до нескольких лет) после терапии у части пациентов, в том числе после антибиотикотерапии («шрам-эффект») нейросифилиса [3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 19]. На сегодняшний день остается открытым вопрос о причинах данного феномена: является ли он следствием прямой антигенной стимуляции либо это результат неспецифических реакций на территории ЦНС.

Инструментом для детекции неспецифической стимуляции антител-продуцирующих клеток на территории ЦНС является так называемая MRZ-реакция, одновременный интратекальный синтез антител против нейротропных вирусов, таких как вирус кори (measles, M), краснухи (rubella, R) или варицелла-зостер вирус (varicella zoster virus, Z). Положительная MRZ-реакция в неврологии поддерживает диагностику хронического или аутоиммунного заболевания с участием ЦНС и является хорошо известным феноменом при рассеянном склерозе [2, 16]. Следует подчеркнуть, что выработка MRZ-антител не связана с интратекальной репликацией самих вирусов, что было подтверждено данными ПЦР-исследований ЦСЖ пациентов. Предполагается, что продукция этих антител является результатом повторной активации В-клеток памяти, специфичных к данным вирусам, и, таким образом, вторичный иммунный ответ отражает индивидуальный анамнез перенесенных заболеваний или вакцинаций [1].

Целью настоящего исследования являлось тестирование гипотезы о том, что длительно текущее хроническое воспаление в ЦНС, вызванное сифилитической инфекцией, может быть триггером неспецифического гуморального иммунного ответа, а феномен «серологического шрама» после перенесенного нейросифилиса может быть результатом неспецифической активации В-клеток ЦНС в отсутствие антигена.

Материалы и методы

Характеристика обследованных пациентов. В исследование были включены пациенты с сифилитической инфекцией, поступившие для проведения диагностической люмбальной пункции в отделении венерологии клиники УрНИИДВиИ с мая 2006 по август 2014 г. Показаниями для проведения диагностической пункции являлись: наличие неврологической симптоматики при любых формах сифилиса; нелеченые поздние формы сифилиса; неуточненный сифилис; отсутствие положительной динамики нетрепонемных серологических тестов в рекомендуемые сроки наблюдения после специфической терапии (серорезистентность); контроль лечения нейросифилиса. Все пациенты были проконсультированы неврологом и подписали информированное согласие. Парные образцы ЦСЖ и крови были собраны в один день. Часть ЦСЖ и сыворотки крови использовалась для проведения стандартных тестов, утвержденных приказами МЗ РФ и клиническими рекомендациями [6] для диагностики нейросифилиса, остатки образцов аликвотировались и хранились при температуре –80°С. После завершения процесса набора образцы ЦСЖ и крови были подвергнуты углубленному исследованию. Из 200 парных образов были отобраны образцы пациентов с поздними формами сифилиса, а также имеющие достаточный для последующих исследований объем аликвот. Таким образом, из анализа были исключены две пары образцов пациентов с ранними формами сифилиса (< 2 года), одна пара образцов пациента с рассеянным склерозом, семь пар образцов пациентов с повторной люмбальной пункцией, а также 43 пары образцов по следующим техническим причинам: наличие контаминации образцов ЦСЖ с кровью (9), забор образцов крови и ЦСЖ в разные дни (5) и недостаточный объем образцов ЦСЖ (29). Окончательное число пациентов в обследуемой группе составило 147 человек. Основываясь на клинико-анамнестических и лабораторных данных диагноз «нейросифилис» был установлен 43 пациентам, исключен — 88 пациентам, 16 пациентов поступили для проведения контрольной люмбальной пункции после проведенного лечения нейросифилиса (7 месяцев — 5 лет).

Лабораторное исследование цереброспинальной жидкости и сыворотки крови. Всем пациентам были выполнены следующие диагностические тесты. Нетрепонемные тесты (НТТ): реакция микропреципитации (РМП), VDRL (Venereal Disease Research Laboratory)-тест, RPR (Rapid Plasma Reagin)-тест. Трепонемные тесты (ТТ): иммуноферментный анализ (ИФА), реакция пассивной гемагглютинации (РПГА), реакции иммунофлюоресценции в двух модификациях: с цельным ликвором (РИФц) и с абсорбцией антител к культуральным непатогенным трепонемам (штаммы V, VII, VIII, IX, Рейтерa) (РИФабс). Для проведения всех вышеуказанных исследований использовались зарегистрированные в Российской Федерации диагностикумы и тест-системы.

Количественное определение содержания общих иммуноглобулинов и альбумина в ЦСЖ и сыворотке крови определяли нефелометрически (BN ProSpec, SiemensHelthcare/Dade Behring, Германия).

Количественное определение содержания антител класса G к антигенам вирусов кори (штамм «Edmonson»), краснухи (штамм HPV-77), варицелла-зостер (дикий штамм), Treponema pallidum (антигены р15, р17, р47, TmpA) проводили методом ИФА (Euroimmun, Германия). Для повышения точности соотношения концентраций образцы ЦСЖ и сыворотки были проанализированы в рамках одной аналитической серии с подбором соответствующего разведения биологических жидкостей [20].

Оценка интратекального синтеза вирус- и Treponema pallidum-специфических антител проводилась по методологии, предложенной Н. Reiber [19]. Антительный индекс (АИ) для каждого вида антител рассчитывался как соотношение доли (Q = ЦСЖ/сыворотка) антител в ЦСЖ к доли суммарной фракции IgG в ЦСЖ (АИантител = Qантител/QIgG), либо АИ= Qантител/Qlim в случае, когда QIgG > Qlim, то есть соотношение общих иммуноглобулинов класса G превышало границу нормальных значений соотношений иммуноглобулинов при конкретном значении Qalb, где:

$Qlim\left(IgG\right)=0.93·\sqrt{Qal{b}^2+6·{10}^{-6}}-1.7·{10}^{-3}$

Расчетное значение АИ для каждого вида антител ≥ 1,5 принималось за доказательство интратекального синтеза данных антител.

Статистические методы анализа. Статистический анализ данных проведен согласно общепринятым методам c использованием лицензионной программы Medcalc 12.2 (MedCalc Software bvba, Бельгия).

Количественные признаки приведены в виде медианы, минимальных и максимальных значений (мин–макс), для бинарных признаков приведены абсолютное количество и доля с 95% доверительным интервалом (95% ДИ) для доли. Сравнительный анализ количественных признаков выполнен с помощью критерия Манна–Уитни, качественных признаков — критерием Хи-квадрат. Для всех статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (p) не превышала ошибку первого рода.

Результаты

Общая клинико-лабораторная характеристика пациентов. Среди 147 пациентов, включенных в исследование, было 90 мужчин и 57 женщин. Средний возраст составил 41,0± 9,8 лет (от 21 до 63 лет). У всех пациентов были положительные ТТ в сыворотке крови, у 130 из них были положительные результаты НТТ (средний титр RPR 1:8, диапазон титров от 1:1 до 1:512). 93 пациента ранее получали специфическую терапию сифилиса, в том числе 16 — высокими дозами пенициллина, рекомендуемыми для лечения нейросифилиса. При неврологическом обследовании у 63 пациентов были обнаружены неврологические и/или офтальмологические и/или психические симптомы или признаки. Семь пациентов были ВИЧ-инфицированными.

В результате обследования практически у всех пациентов в сыворотке крови были обнаружены антитела к антигенам вируса кори (146/147), вируса краснухи (146/147) и вируса варицелла-зостер (145/147).

Интратекальный синтез общих IgM, IgG и IgA, оцененный по гиперболической формуле Рейбера [19], был обнаружен у 66 из 147 пациентов.

В целом в обследованной когорте (n = 147) 27 пациентов (18%, 95% ДИ: 12–25%) имели положительную MRZ-реакцию, то есть АИ ≥ 1,5 для одного, двух или трех вирусов. Из них у 41% пациентов (11/27) был констатирован интратекальный синтез антител к вирусу кори (M), у 22% пациентов (6/27) — к вирусу краснухи (R), несколько чаще констатировали синтез антител к вирусу варицелла-зостер (Z) (67%, 18/27), повышенные АИ Treponema pallidum были обнаружены у 109 из 147 пациентов (74%). Медиана повышенных значений AИ для Treponema pallidum значительно отличались от медиан для вирус-специфических АИ [Treponema pallidum-специфический АИ медиана (мин–макс) 13,4 (1,6–66,7) против кори АИ 2,2 (1,5–3,2), краснухи АИ 1,8 (1,5–3,0) ) и варицелла-зостер АИ 2,2 (1,6–3,9); критерий Манна–Уитни, p < 0,001].

Одновременный синтез антител против двух или трех вирусов выявлен у 7 пациентов (5%, 95% ДИ: 2–10%). Были обнаружены следующие комбинации положительного интратекального синтеза вирус-специфических антител: M+R+ — в 1, R+Z+ — в 2, M+Z+ — в 3, M+R+Z+ — в 1 случае.

Для оценки зависимости позитивации MRZ-реакции от признаков поражения ЦНС, был проведен анализ в трех группах: I группа — пациенты с установленным диагнозом «нейросифилис» (НС) (n = 43), II группа — пациентов с исключенным диагнозом «нейросифилис» (неНС) (n = 88) и III группа — пациенты с контролем лечения нейросифилиса (к/лечНС) (n = 16). Интратекальный антивирусный иммунный ответ против по меньшей мере одного нейротропного вируса был обнаружен у 8 из 43 пациентов I группы (19%, 95% ДИ 9–34%), у 15 из 88 пациентов II группы (17%, 95% ДИ 10–27%), у 4 из 16 пациентов III группы (25%, 95% ДИ: 7–52%) (p = 0,474) (табл. 1). Повышенные АИ против двух или более вирусов были обнаружены у 1 из 43 (2%, 95% ДИ 0–12%) пациентов в I группе, у 5 из 88 (6%, 95% ДИ: 2–13%) во II группе, у 1 из 16 (6%, 95% ДИ: 2–13%) в III группе (p = 0,824). Подробная информация об обнаруженных комбинациях повышенных АИ приведена в табл. 1.

 

Таблица 1. Комбинации повышенных значении антительных индексов различной специфичности

Table 1. Combinations of elevated varying specificity antibody indices

		Группы Groups			p
		I НС/NS n = 43	II неНС/noNS n = 88	III к/леч НС | NSt/fl n = 16
Комбинации повышенных АИ (≥ 1,5) Combinations of elevated AI (≥ 1,5)
Tp+	абс./abs.	34	41	12
Tp+ M+	абс./abs.	3	2	0
Tp+R+	абс./abs.	1	0	1
Tp+Z+	абс./abs.	3	3	2
Tp+M+Z+	абс./abs.	0	3	0
Tp+M+R+	абс./abs.	0	0	1
Tp+R+Z+	абс./abs.	1	1	0
Tp+M+R+Z+	абс./abs.	0	1	0
M+	абс./abs.	0	1	0
Z+	абс./abs.	0	4	0
MRZ-реакция MRZ reaction
Позитивная * Positive*	абс./abs.	8	15	4	0,474
	%	19	17	25
	95% ДИ(%) 95% Cl(%)	9–34	10–27	7–52
Моноспецифичная** Monospecific**	абс./abs.	7	10	3	0,410
	%	16	11	19
	95% ДИ(%) 95% Cl(%)	7–30	5–19	4–46
Би- и триспецифичная*** Bi- and trispecific***	абс./abs.	1	5	1	0,824
	%	2	6	6
	95% ДИ(%) 95% Cl(%)	0–12	2–13	0–30
AИMeasles ≥ 1,5 AIMeasles ≥ 1,5	абс./abs.	3	7	1	0,881
	%	7	8	6
	95% ДИ(%) 95% Cl(%)	1–19	3–16	0–30
AИRubella ≥ 1,5 AIRubella ≥ 1,5	абс./abs.	2	2	2	0,242
	%	5	2	13
	95% ДИ(%) 95% Cl(%)	1–16	0–8	2–39
AИVaricella Zoster ≥ 1,5 AIVaricella Zoster ≥ 1,5	абс./abs.	4	12	2	0,758
	%	9	14	13
	95% ДИ(%) 95% Cl(%)	2–22	7–23	2–39

Примечания. MRZ-реакция — интратекальный синтез антител против вирусов кори measles (M+), краснухи rubella (R+), и варицела-зостер zoster (Z+); НС — нейросифилис; неНС — пациенты с исключенным диагнозом «нейросифилис»; к/лечНС — контроль лечения нейросифилиса; AИ, антительный индекс; Tp — Treponema pallidum; ДИ- доверительный интервал; * AИ ≥ 1,5 как минимум к одному или более вирусам; AИ ≥ 1,5 для вируса кори (M+), краснухи (R+), варицелла-зостер (Z+) viruses; **АИ ≥1,5 для одного из трех нейротропных вирусов; ***АИ ≥ 1,5 для двух или трех нейротропных вирусов.

Notes. MRZ reaction — an intrathecal synthesis of immunoglobulins against measles (M+), rubella (R+), and zoster (Z+) viruses; NS — neurosiphilis; noNS — excluded neurosyphilis; NSt/fl — neurosyphilis treatment follow-up; AI — antibody indices; Tp — Treponema pallidum; CI — confidence interval. *positive — defined as elevated AIs (≥ 1.5) against at least one or more viral agents; **monospecific — defined as elevated AIs (≥ 1.5) against one viral agents; ***bi- and trispecific — defined as elevated antibody indexes (AIs ) (≥ 1.5) against two or three viral agents.

 

Для идентификации признаков, связанных с позитивацией MRZ-реакции, все 147 пациентов были разделены на две группы: MRZ-отрицательные (n = 120) и MRZ-положительные (n = 27), проведен сравнительный анализпо следующим параметрам: эпидемиологические данные (пол, возраст, наличие специфической терапии сифилиса в анамнезе); клинические признаки (наличие неврологических симптомов); интратекальный гуморальный иммунный ответ (наличие интратекального синтеза общих Ig и Treponema pallidum-специфических антител, АИ > 1,5). Результаты сравнения в этих группах пациентов приведены в табл. 2. Статистически значимых различий между группами по всем сравниваемым признакам обнаружено не было.

 

Таблица 2. Характеристики групп пациентов в зависимости от позитивации MRZ-реакции

Table 2. Characteristics of patient groups depending on the positive MRZ reaction

Характеристики Characteristics	MRZ-реакция отрицательная Negative MRZ reaction	MRZ-реакция положительная Positive MRZ reaction			Сравнение, р Comparison, p
	MRZ 0 n = 120	MRZ 1 n = 20	MRZ 2–3 n = 7	Всего MRZ 1–3 Total MRZ 1–3 n = 27
	(1)	(2)	(3)	(4)	(1),(2),(3)	(1) vs (4)
Пол: Sex:
мужчины males	76 (64%)	10 (50%)	4 (57%)	14 (52%)	0,513	0,374
женщины females	44 (37%)	10 (50%)	3 (43%)	13 (48%)
Возраст, год [медиана (мин-мах)] Age, years [median (min-max)]	42 (23–63)	41 (24–53)	41 (21–52)	41 (21–53)	0,807	0,715
Специфическая терапия в анамнезе, из них: Syphilis treatment before study entry:
нет no	27 (23%)	4 (20%)	0 (0%)	4 (15%)	0,496	0,250
есть, по схемам лечения неневрологического сифилиса no history of nonneurological syphilis treatment	77 (64%)	11 (55%)	5 (71%)	16 (59%)
есть, по схемам лечения нейросифилиса follow-up visit after neurosyphilis treatment	12 (10%)	3 (15%)	1 (14%)	4 (15%)
неизвестно unknown	4 (3%)	2 (10%)	1 (14%)	3 (11%)
Наличие неврологических/офтальмологических/психиатрических отклонений Neurological and/or ophthalmologic and/or psychiatric symptoms or signs	54 (45%)	5 (25%)	4 (57%)	9 (33%)	0,182	0,373
ИТС общих Ig IS total Ig	54 (45%)	10 (50%)	2 (29%)	12 (44%)	0,616	0,872
АИ Tp ≥ 1,5 AI Tp ≥ 1,5	87 (73%)	15 (75%)	7 (100%)	22 (81%)	0,270	0,472
АИ T.p. ≥ 1,5 [медиана (мин-мах)] AI T.p. ≥ 1,5 [median (min-max)]	13,5 (1,6–66,9)	9,1 (2,9–49,7)	8,5 (2,3–35,7)	9,2 (2,3–49,7)	0,823	0,618
ВИЧ-инфекция HIV-infected	6 (5%)	1 (4%)	0 (0%)	1 (4%)	0,832	0,830

Примечания. AИ — антительный индекс; ИТС общих Ig — интратекальный синтез общих иммуноглобулинов — определен с использованием гиперболической формулы Райбера для классов A, M, G [19]; MRZ отрицат. (MRZ 0) — AИ ≥ 1,5 ко всем трем нейротропным вирусам;MRZ1 — AИ ≥ 1,5 для одного из трех нейротропных вирусов; MRZ2–3 — АИ ≥ 1,5 для двух или трех нейротропных вирусов; MRZ1–3 — АИ ≥ 1,5 для одного, двух или трех нейротропных вирусов.

Notes. AI — antibody index; IS total Ig — intrathecal total (A,M, G) immunoglobulins synthesis estimated by Reiber’s hyperbolic formula [19];Tp — Treponema pallidum; M — measles virus; R — rubella virus; Z- varicella zoster virus; MRZ reaction negative (MRZ 0) — AI ≥ 1,5 against three viral agents; MRZ1 — AИ ≥ 1,5 defined as elevated AIs (≥ 1.5) against one viral agents; MRZ2–3 — defined as elevated AIs (≥ 1.5) against two or three viral agents; MRZ1–3 — (total) defined as elevated AIs (≥ 1.5) against at least one or more viral agents.

 

Обсуждение

На сегодняшний день по обобщенным данным мировой литературы, посвященной этому вопросу, включая обзорную статью, известно лишь о частоте позитивации MRZ-реакции лишь у 11 пациентов с нейросифилисом [14, 16, 21, 22]. В результате данного исследования были получены новые данные о частоте встречаемости позитивации MRZ-реакции при поздних формах сифилитической инфекции. Это первое исследование MRZ-реакции у 147 пациентов с поздним формами сифилиса, в том числе 43 пациентов с нейросифилисом. Были получены данные, свидетельствующие о том, что неспецифическая стимуляция интратекального синтеза антител присутствует независимо от наличия лабораторного подтверждения поражения ЦНС при сифилитической инфекции. Так положительная MRZ-реакция, определяемая как повышенные АИ (≥ 1,5) против одного или нескольких вирусных агентов, была обнаружена примерно у каждого пятого пациента как с установленным, так и с исключенным диагнозом «нейросифилис», и у каждого 4 пациента с контролем лечения нейросифилиса (19, 17 и 25% соответственно, p = 0,474). Одновременный синтез антител к двум (биспецифическая MRZ-реакция) и трем (триспецифическая MRZ-реакция) вирусам регистрировался значительно реже (2, 6 и 6% соответственно, p = 0,824), лишь у одного пациента с исключенным диагнозом «нейросифилис» регистрировали синтез антител ко всем трем вирусам (1/147, 0,7%).

У пациентов с сифилисом повышенные значения АИ против специфического антигена Treponema pallidum регистрировались значительно чаще и имели более высокие абсолютные значения, чем повышенные значения АИ против вирусов. Это наблюдение соответствует другим исследованиям [15, 18, 19] и, с иммунологической точки зрения, подтверждает, что интратекально синтезируемые вирусные антитела являются следствием неспецифического гуморального иммунного ответа ЦНС. С другой стороны, тот факт, что положительная MRZ-реакция присутствует у пациентов с сифилисом, является интересным, поскольку он может указывать на наличие благоприятной среды, способствующей повторной активации В-клеток памяти. Тем не менее не было обнаружено различий по частоте и абсолютным величинам АИ Treponema pallidum, свидетельствующих о специфическом синтезе антител у пациентов в зависимости от позитивности MRZ-реакции. Таким образом, в данном исследовании не было получено значимых ассоциаций между неспецифическим и специфическим интратекальным синтезом антител.

Считается, что хронические воспалительные состояния ЦНС связаны с наличием неспецифического привлечения циркулирующих в системном кровотоке плазмобластов и плазматических клеток, последние, получая доступ к нишам выживания, созревания и пролиферации в очаге воспаления ЦНС, определяют спектр синтезируемых антител. Поэтому представляется логичным, что в ходе заболевания инфицирование трепонемой ЦНС обуславливает повреждение и формирование у пациентов воспалительной реакции ЦНС, однако последующая терапия должна препятствовать распространению возбудителя и снижать интенсивность иммуновоспалительной реакции, тем самым устраняя условия для синтеза и расширения спектра антител в отсутствие Treponema pallidum [11]. Данное исследование показало, что предыдущая антимикробная терапия сифилиса/нейросифилиса, а также признаки поражения ЦНС, по-видимому, не влияют на позитивность MRZ-реакции, указывая на то, что формирование MRZ-реакции происходит до или на начальных стадиях заболевания. Тот факт, что MRZ-реакция не ассоциирована с возрастом и полом, с неврологическими симптомами, специфической терапией сифилиса, так же как и с интратекальным синтезом общих Ig и Treponema pallidum-специфических антител, что было установлено в данном исследовании, а также ранее опубликованные данные о наличии моноспецифической MRZ-реакции (повышенный АИ к одному нейротропному вирусу) у 15 из 99 (15%) здоровых добровольцев [23], свидетельствуют о том, что частота MRZ-реакции при сифилитической инфекции соответствует частоте в общей популяции.

С диагностической точки зрения, би- и триспецифическая MRZ-реакция существенно увеличивает вероятность диагностики рассеянного склероза (РС) [2, 16]. В данном исследовании у всех пациентов, согласно неврологическому обследованию, не было никаких клинических признаков, необходимых для постановки диагноза РС. С другой стороны, положительная MRZ-реакция также отмечалась у нескольких пациентов с аутоиммунными расстройствами ЦНС. Согласно этим данным, у 5% обследованных пациентов с сифилисом нельзя исключить аутоиммунный процесс, поскольку хроническая иммунная стимуляция присуща аутоиммунным заболеваниям. В настоящее время, однако отсутствуют прямые доказательства аутоиммунного поражения ЦНС при сифилисе. Учитывая тот факт, что феномен MRZ-реакции мало изучен [1, 11], необходимо провести дальнейшее наблюдение за пациентами с положительной MRZ-реакцией и исследования, для изучения вероятности развития этих расстройств ЦНС у пациентов с поздними формами сифилитической инфекции.

Заключение

Установлено, что длительно текущая сифилитическая инфекция, в том числе с лабораторными признаками нейросифилиса, не является триггером неспецифического гуморального иммунного ответа на территории ЦНС, а неспецифические иммунные реакции ЦНС встречаются у 5% пациентов, независимо от наличия проведенной ранее специфической терапии, неврологических расстройств, пола, возраста, частоты и выраженности интратекального синтеза специфических антител. Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что частота неспецифических иммунных реакций в ЦНС при сифилитической инфекции соответствует частоте в общей популяции и отвергают гипотезу о возможности формирования полиспецифического интратекального синтеза антител при хронических нейроинфекциях.

About the authors

Marina V. Ponomareva

Urals Institute of Dermatovenereology and Immunopathology

Author for correspondence.
Email: marpo08@mail.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, Department of Laboratory Medicine

Russian Federation, Yekaterinburg

Nadezhda K. Levchik

Urals Institute of Dermatovenereology and Immunopathology

Email: marpo08@mail.ru

PhD (Medicine), Associate Professor, Head of the Scientific and Сlinical Department of Syphilidology and STD

Russian Federation, Yekaterinburg

Natalya V/ Zilberberg

Urals Institute of Dermatovenereology and Immunopathology

Email: marpo08@mail.ru

DSc (Medicine), Professor, Deputy Director

Russian Federation, Yekaterinburg

References

Supplementary files