Intrathecal nonspecific immunoglobulin synthesis in syphilitic infection


Cite item

Full Text

Abstract

. Intrathecal Ig synthesis is one of the characteristic laboratory features of neurosyphilis (caused by Treponema pallidum subspecies pallidum able to affect the central nervous system (CNS), but a persisting pathogen-driven immune response is problem of scar effect. This long-term Ig production within the CNS compartment even after timely and proper treatment remains unexplored. We hypothesized that a long-term current chronic inflammation in the CNS caused by syphilitic infection can be a trigger of nonspecific humoral immune response and the scar effect may result from non-specific B cell activation within the CNS in the absence of Ag. The MRZ reaction is a laboratory tool for detection of intrathecal nonspecific humoral immune reaction, which is poorly investigated in syphilis patient. The MRZ reaction (MRZR) is used as a marker of intrathecal nonspecific humoral immune response and is composed of the three antibody indices (AI) against neurotropic viruses: measles, rubella and varicella zoster virus. A positive MRZR, defined as an elevated AIs (>1.5) against at least one or more viral agents, confirms diagnosis of a chronic or autoimmune disease involving CNS recently declared as a highly specific marker of multiple sclerosis. Insufficient data on neuroinfections motivated us to examine a hypothesis that a long-term chronic inflammation within the CNS compartment caused by syphilitic infection may be a trigger of intrathecal nonspecific humoral immune response. We assessed prevalence of positive MRZR in 147 patients with later-stage syphilis seropositive for MRZ viruses. Study group included 43 patients with first-time diagnosed neurosyphilis, 16 patients with a follow-up visit after neurosyphilis treatment, 88 patients with excluded neurosyphilis. There were no significant differences between categories of patients examined, and presence of positive MRZR was not associated with any demographic, clinical and laboratory characteristics. To sum up, our study (n=147) showed that 27 patients (18% , 95%Cl 12-25% ) were positive for intrathecal Ig production against one, two or three of the M, R, Z viruses, and bi- and tri-specific MRZR was present in 7 of 147 patients (5%, 95%Cl 2-10%).

The data obtained evidence that frequency of the MRZR for syphilitic infection matches that of found in general population and a long-term current syphilitic infection affecting CNS seems to not be a trigger of a nonspecific intrathecal immune response.

Among our patients, we also selected 43 patients with previously treated syphilitic infection without any neurological symptoms and excluded neurosyphilis diagnosis, so these patients can be considered as an apparently healthy group.

Full Text

Введение. Сифилис - инфекционное заболевание (возбудитель Treponema pallidum подвид pallidum), характеризующееся поражением всех органов и систем организма и волнообразной сменой активных проявлений периодами скрыто протекающей инфекции, длительное течение которого приводит к тяжелым и необратимым последствиям. Нейросифилис – общее название разнообразных клинических форм поражения нервной системы сифилитической этиологии. Длительный преклинический период, разнообразие клинических и нейровизулизационных проявлений нейросифилиса, включая неспецифические симптомы, существование асимптомных форм определяют важную роль в диагностике нейросифилиса лабораторного исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [3, 4, 5, 6].

В основе ликвородиагностики нейроинфекций лежит детекция иммунного ответа в забарьерном пространстве центральной нервной системы (ЦНС) [9]. Продукция иммуноглобулинов в пределах мозговых оболочек ЦНС (интратекальный синтез иммуноглобулинов) становится возможной при наличии в ЦНС очага хронического воспаления. В литературе описаны следующие возможные пути инициации антителопродукции [17]. Во-первых, это может быть результатом миграции В-клеток, находящихся в терминальной стадии дифференцировки (плазмоцитов), в места воспаления независимо от их антигенной специфичности и не требующей формирования эктопической лимфоидной ткани.  Во-вторых, это может быть результатом Т-зависимой дифференциации В-клеток памяти в антителопродуцирующие клетки, сопровождающейся соматической гипермутацией Ig-генов. Данные процессы происходят при воспалении в присутствии антигена на территории ЦНС и не требуют наличия организованной лимфоидной ткани. В-третьих, длительно существующие воспалительные инфильтраты образуют структуры, напоминающие по функции и архитектуре лимфатические узлы, так называемые третичные лимфоидные органы [10]. Присутствие  данных структур позволяют предположить возможность антигенной презентации наивным Т- и В-лимфоцитам в непосредственной близости от места предполагаемого внедрения инфекционного агента, предотвращая его диссеминацию. Регистрация в ЦСЖ В-клеточной популяции с фенотипом центробластов (CD19+CD38high+CD77+Ki67+ Bcl-2–) [13], типичным для герминальных центров вторичных лимфоидных органов, подтверждает возможность данного механизма развития гуморального иммунного ответа на территории ЦНС. В-четвертых, В-клетки памяти могут дифференцироваться в антителопродуцирующие клетки в результате антигеннезависимой активации, при участии Т-клеток и Toll-рецепторов на В-клетках.  В результате данной активации возможен интратекальный синтез антител различной специфичности одновременно [17]. Таким образом, суммируя вышесказанное, на территорию ЦНС  В-лимфоциты попадают из системной циркуляции в основном на стадии дифференцировки плазмобластов или В-лимфоцитов памяти. В-клетки памяти  могут дифференцироваться в антителопродуцирующие  клетки под действием антигена в присутствии Т-лимфоцитов как на территории эктопической лимфоидной ткани (фолликулоподобные структуры), так и вне нее. Кроме того, возможна стимуляция дифференцировки В-клеток памяти в плазмобласты в отсутствие антигенов, при так называемой неспецифической активации.

Интратекальный синтез иммуноглобулинов имеет место при различных видах инфекционной и неинфекционной воспалительной патологии ЦНС [1, 2, 9, 19]. Несмотря на то, что факт интратекального синтеза иммуноглобулинов не вызывает сомнений, природа и механизм длительной стимуляции плазматических клеток до сих пор не известны. Кроме того, неясна причина и клиническое значение факта длительно сохраняющегося интратекального синтеза (от нескольких месяцев до нескольких лет) после терапии у части пациентов, в том числе после антибиотикотерапии («шрам-эффект»), нейросифилиса [3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 19].  На сегодняшний день остается открытым вопрос о причинах данного феномена: является ли он следствием прямой антигенной стимуляции, либо это результат неспецифических реакций на территории ЦНС.

Инструментом для детекции неспецифической стимуляции антител продуцирующих клеток на территории ЦНС является так называемая MRZ-реакция, одновременный интратекальный синтез   антител против нейротропных вирусов, таких как вирус кори (measles, M), краснухи (rubella, R)  или варицелла-зостер вирус  (varicella zoster virus, Z). Положительная MRZ-реакция в неврологии поддерживает диагностику хронического или аутоиммунного заболевания с участием ЦНС и является хорошо известным феноменом при рассеянном склерозе [2, 16]. Следует подчеркнуть, что выработка MRZ-антител не связана с интратекальной репликацией самих вирусов, что было подтверждено данными ПЦР-исследований ЦСЖ пациентов. Предполагается, что продукция этих антител является результатом повторной активации В-клеток памяти, специфичных к данным вирусам, и, таким образом, вторичный иммунный ответ отражает индивидуальный анамнез перенесенных заболеваний или вакцинаций [1].

Целью настоящего исследования являлось тестирование гипотезы о том, что длительно текущее хроническое воспаление в ЦНС, вызванное сифилитической инфекцией, может быть триггером неспецифического гуморального иммунного ответа, а феномен  «серологического шрама» после перенесенного нейросифилиса может быть результатом неспецифической активации В-клеток ЦНС в отсутствие антигена.

Материалы и методы.

Характеристика обследованных пациентов

В исследование были включены  пациенты с сифилитической инфекцией, поступившие для проведения диагностической люмбальной пункции в отделении венерологии клиники УрНИИДВиИ с мая 2006 по август 2014 года. Показаниями для проведения диагностической пункции являлись: наличие неврологической симптоматики при любых формах сифилиса; нелеченые поздние формы сифилиса; неуточненный сифилис; отсутствие положительной динамики нетрепонемных серологических тестов в рекомендуемые сроки наблюдения после специфической  терапии (серорезистентность); контроль лечения нейросифилиса. Все пациенты были проконсультированы неврологом и подписали информированное согласие. Парные образцы цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и крови были собраны в один день. Часть ЦСЖ и сыворотки крови использовалась для проведения стандартных тестов, утвержденных приказами МЗ РФ и клиническими рекомендациями [6] для диагностики нейросифилиса, остатки образцов аликвотировались и хранились при температуре – 80°С. После завершения процесса набора образцы ЦСЖ и крови были подвергнуты углубленному исследованию. Из 200 парных образов были отобраны образцы пациентов с поздними формами сифилиса, а также имеющие достаточный для последующих исследований объем аликвот. Таким образом, из анализа были исключены две пары образцов пациентов с ранними формами сифилиса (<2 года), одна пара образцов пациента с рассеянным склерозом, семь пар образцов пациентов с повторной люмбальной пункцией, а также 43 пары образцов по следующим техническим причинам: наличие контаминации образцов ЦСЖс кровью (9), забор образцов крови и ЦСЖ в разные дни (5) и недостаточный объем образцов ЦСЖ (29). Окончательное число пациентов в обследуемой группе составило 147 человек. Основываясь на клинико-анамнестических и лабораторных данных диагноз «нейросифилис» был установлен 43 пациентам,  исключен – 88 пациентам, 16 пациентов поступили для проведения контрольной люмбальной пункции после проведенного лечения нейросифилиса  (7 месяцев – 5 лет).

Лабораторное исследование цереброспинальной жидкости и сыворотки крови

Всем пациентам были выполнены следующие диагностические тесты. Нетрепонемные тесты (НТТ): реакция микропреципитации (РМП), VDRL (Venereal Disease Research Laboratory)-тест,  RPR (Rapid Plasma Reagin)-тест. Трепонемные тесты (ТТ): иммуноферментный анализ (ИФА), реакция пассивной гемагглютинации (РПГА),  реакции иммунофлюоресценции в двух модификациях: с цельным ликвором (РИФц) и с абсорбцией антител к культуральным непатогенным трепонемам (штаммы V, VII, VIII, IX, Рейтерa) (РИФабс). Для проведения всех вышеуказанных исследований использовались зарегистрированные в Российской Федерации диагностикумы и тест-системы.

Количественное определение содержания общих иммуноглобулинов и альбумина в ЦСЖ и сыворотке крови определяли нефелометрически (BN ProSpec, SiemensHelthcare/DateBehrin, Germany).

Количественное определение содержания антител класса G к антигенам вирусов кори (штамм “Edmonson”), краснухи (штамм HPV-77), варицелла-зостер (дикий штамм), Treponema pallidum (атигены р15, р17, р47,TmpA) проводили  методом ИФА (Euroimmun, Германия). Для повышения точности соотношения концентраций образцы ЦСЖ и сыворотки были проанализированы в рамках одной аналитической серии, с подбором соответствующего разведения биологических жидкостей [20].

Оценка интратекального синтеза вирус-  и Treponema pallidum-специфических антител проводилась по методологии, предложенной Н. Reiber [19]. Антительный индекс (АИ) для каждого вида антител рассчитывался как соотношение доли (Q=ЦСЖ/сыворотка) антител в ЦСЖ к доли суммарной фракции IgG в ЦСЖ (АИантител=Qантител/QIgG), либо АИ= Qантител/Qlim в случае, когда QIgG>Qlim, т.е. соотношение общих иммуноглобулинов класса G  превышало границу нормальных значений соотношений иммуноглобулинов при конкретном значении Qalb, где . Расчетное значение АИ для каждого вида антител  ≥1,5 принималось за доказательство интратекального синтеза данных антител.

Статистические методы анализа

Статистический анализ данных проведен согласно общепринятым методам  c использованием лицензионной программы Medcalc 12.2 (MedCalcSoftwarebvba, Бельгия).

Количественные признаки приведены в виде медианы, минимальных и максимальных значений (мин-мах), для бинарных признаков приведены абсолютное количество и доля с 95%- доверительным интервалом (95%ДИ)  для доли. Сравнительный анализ количественных признаков выполнен с помощью критерия Манн-Уитни, качественных признаков - критерием Хи-квадрат. Для всех статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (p) не превышала ошибку первого рода.

Результаты.

Общая клинико-лабораторная характеристика пациентов. Среди 147 пациентов, включенных в исследование, было 90 мужчин и 57 женщин. Средний возраст составил 41,0 ± 9,8 лет (от 21 до 63 лет). У всех пациентов были положительные ТТ в сыворотке крови, у  130 из них были положительные результаты НТТ (средний титр RPR 1: 8, диапазон титров от 1:1 до 1: 512). 93 пациента имели в анамнезе специфическую терапию сифилиса, в том числе16 пациентов  имели указание на терапию высокими дозами пенициллина, предусмотренную для лечения нейросифилиса. При неврологическом обследовании у 63 пациентов были обнаружены  неврологические и / или офтальмологические и / или психические симптомы или признаки. Семь пациентов были ВИЧ-инфицированными.

В результате обследования практически у всех пациентов в сыворотки крови были обнаружены антитела к антигенам вируса кори (146/147), вируса краснухи (146/147) и вируса варицелла-зостер (145/147).

Интратекальный синтез общих IgM, IgG и IgA, оцененный по гиперболической формуле Рейбера [19], был обнаружен у 66 из 147 пациентов.

В целом, в обследованной когорте (n = 147)  27 пациентов (18%, 95% Cl 12-25%) имели положительную MRZ реакцию, т.е. АИ ≥ 1,5 для одного, двух или трех вирусов. Из них, у 41% пациентов (11/27) был констатирован интратекальный синтез  антител к вирусу кори (M), у 22% пациентов (6/27) к вирусу краснухи (R), несколько чаще констатировали синтез антител к вирусу варицелла-зостер  (Z) (67%,18/2), повышенные АИ Treponema pallidum были обнаружены у 109 из 147 пациентов (74%). Медиана повышенных значений AИ для Treponema pallidum значительно отличались от медиан для вирус-специфических АИ [Treponema pallidum-специфический АИ медиана (мин-мах) 13,4 (1,6-66,7) против кори АИ 2,2 (1,5-3,2), краснухи АИ 1,8 (1,5-3,0) ) и варицелла-зостер АИ 2,2 (1,6-3,9); критерий Манн-Уитни, p <0,001].

Одновременный синтез антител против двух или трех вирусов присутствовал у 7 пациентов (5%, 95% Cl 2-10%). Были обнаружены следующие комбинации положительного интратекального синтеза вирус-специфических антител: M + R+ в 1, R + Z+ в 2, M + Z +в 3, M + R + Z+ в 1 случае.

Для оценки зависимости позитивации MRZ-реакции от признаков поражения ЦНС, был проведен анализ в трех группах: 1 группа - пациенты с установленным диагнозом «нейросифилис» (НС) (n = 43), 2 группа - пациентов с исключенным диагнозом «нейросифилис» (неНС) (n = 88) и 3 группа - пациенты с контролем лечения нейросифилиса (к/лечНС)(n = 16). Интратекальный антивирусный иммунный ответ против по меньшей мере одного нейротропного вируса был обнаружен у 8 из 43 пациентов 1 группы (19%, 95% ДИ 9-34%), у 15 из 88  пациентов 2 группы (17%, 95% ДИ 10-27%), у 4 из 16 пациентов 3 группы (25%, 95% Cl 7-52%) (p = 0,474) (табл. 1). Повышенные АИ против двух или более вирусов были обнаружены у 1 из 43 (2%, 95% ДИ 0-12%) пациентов в 1 группе, 5 из 88 (6%, 95% Cl 2-13%) во 2 группе, 1 из 16 (6%, 95% Cl 2-13%) в 3 группе (p = 0,824). Подробная информация об обнаруженных комбинациях повышенных АИ приведена в таблице 1.

Для идентификации признаков, связанных с позитивацией MRZ реакции, все 147 пациентов были разделены на две группы: MRZ отрицательные (n=120) и MRZ-положительные (n=27), проведен сравнительный анализ по следующим параметрам: эпидемиологические данные (пол, возраст, наличие специфической терапии сифилиса в анамнезе); клинические признаки (наличие неврологических симптомов); интратекальный гуморальный иммунный ответ (наличие интратекального синтеза общих Ig и Treponema pallidum- специфических антител, АИ> 1,5). Результаты сравнения в этих группах пациентов приведены в таблице 2. Статистически значимых различий между группами по всем сравниваемым признакам обнаружено не было.

 

Обсуждение.

На сегодняшний день, при суммировании всех данных, в мировой литературе, посвященной этому вопросу, в том числе обзорной статье, сообщается лишь о частоте позитивации MRZ реакции лишь у 11 пациентов с нейросифилисом [14, 16, 21, 22]. В результате данного исследования были получены новые данные о частоте встречаемости позитивации MRZ реакции при поздних формах сифилитической инфекции. Это первое исследование MRZ реакции у 147 пациентов с поздним формами сифилиса, в том числе 43 пациентов с нейросифилисом. Были получены данные, свидетельствующие о том, что неспецифическая стимуляция интратекального синтеза антител присутствует независимо от наличия лабораторного подтверждения поражения ЦНС при сифилитической инфекции, так положительная MRZ реакция, определяемая как повышенные АИ (≥1,5) против, по крайней мере, одного или нескольких вирусных агентов, была обнаружена примерно у каждого пятого пациента как с установленным, так и с исключенным диагнозом «нейросифилис», и каждого 4 пациента с контролем лечения нейросифилиса (19%, 17% и 25% соответственно, p=0,474). Одновременный синтез антител к двум (биспецифическая MRZ реакция) и трем (триспецифическая MRZ реакция) вирусам регистрировался значительно  реже (2%, 6% и 6% соответственно, p = 0,824), лишь у одного пациента с исключенным диагнозом «нейросифилис»  регистрировали синтез антител ко всем трем вирусам (1/147, 0,7%).

Также были получены результаты, являющиеся биологически обоснованными. У пациентов с сифилисом повышенные значения АИ против специфического антигена Treponema  pallidum регистрировались значительно чаще и имели более высокие абсолютные значения, чем повышенные АИ против вирусов. Это наблюдение соответствует другим исследованиям [15, 18, 19] и, с иммунологической точки зрения, подтверждает, что интратекально синтезируемые вирусные антитела являются следствием неспецифического гуморального иммунного ответа ЦНС. С другой стороны, тот факт, что положительная MRZ реакция присутствует у пациентов с сифилисом, является интересным, поскольку он может указывать на наличие благоприятной среды, способствующей повторной активации В-клеток памяти. Тем не менее, не было обнаружено различий по частоте и абсолютным величинам АИ Treponema pallidum, свидетельствующим о специфическом синтезе антител, у пациентов в зависимости от позитивности MRZ реакции. Таким образом, в данном исследовании не было получено значимых ассоциаций между неспецифическим и специфическим интратекальным синтезом антител.

Считается, что хронические воспалительные состояния ЦНС связаны с наличием неспецифического привлечения циркулирующих в системном кровотоке плазмобластов и плазматических клеток,  последние, получая доступ к нишам выживания, созревания и пролиферации в очаге воспаления ЦНС, определяют спектр синтезируемых антител. Поэтому представляется логичным, что в ходе заболевания инфицирование трепонемой ЦНС обуславливает повреждение и формирование у пациентов воспалительной реакции ЦНС, однако последующая терапия  должна препятствовать распространению возбудителя и снижать интенсивность иммунновоспалительной реакции, тем самым, устраняя условия для синтеза и расширения спектра антител в отсутствие Treponema pallidum [11]. Данное исследование показало, что предыдущая антимикробная терапия сифилиса / нейросифилиса, а также признаки поражения ЦНС, по-видимому, не влияют на позитивность MRZ реакции, указывая на то, что формирование MRZ реакции происходит до или на начальных стадиях заболевания. Тот факт, что MRZ реакция не ассоциирована с возрастом и полом, а также с неврологическими симптомами, специфической терапией  сифилиса,  так же как и с интратекальным синтезом общих Ig и Treponema pallidum-специфических антител в данном исследовании, а также, согласно ранее опубликованными данным о наличии моноспецифической MRZ реакции (повышенный АИ к одному нейротропному вирусу) у 15 из 99 (15%) здоровых добровольцев [23],  свидетельствуют о том, что частота MRZ реакция при сифилитической инфекции соответствует частоте в общей популяции.

С диагностической точки зрения, би- и триспецифическая MRZ реакция существенно увеличивает вероятность диагностики рассеянного склероза (РС) [2, 16]. В данном исследовании у всех пациентов, согласно неврологическому обследованию,  не было никаких клинических признаков, необходимых для постановки диагноза РС. С другой стороны, положительная реакция MRZ реакция также сообщалась у нескольких пациентов с аутоиммунными расстройствами ЦНС. Согласно этим данным, у 5% обследованных пациентов с сифилисом нельзя исключить аутоиммунный процесс, поскольку хроническая иммунная стимуляция присуща аутоиммунным заболеваниям. В настоящее время, однако, отсутствуют прямые доказательства аутоиммунного расстройства ЦНС при сифилисе. Учитывая тот факт, что феномен  MRZ реакции мало изучен [1, 11], необходимо провести дальнейшее наблюдение за пациентами с положительной MRZ реакцией  и исследования, чтобы изучить вероятность развития этих расстройств ЦНС у пациентов с поздними формами сифилитической инфекцией.

Заключение

Установлено, что длительно текущая сифилитическая инфекция, в том числе с лабораторными признаками нейросифилиса, не является триггером неспецифического гуморального иммунного ответа на территории ЦНС, а неспецифические иммунные реакции ЦНС встречаются у 5% пациентов, независимо от наличия проведенной ранее специфической терапии, неврологических расстройств, пола, возраста, частоты и выраженности интратекального синтеза специфических антител. Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что частота неспецифических иммунных реакций в ЦНС при сифилитической инфекции соответствует частоте в общей популяции и отвергают гипотезу о возможности формирования полиспецифического интратекального синтеза антител при хронических нейроинфекциях.

×

About the authors

Mарина Vladislavovna Ponomareva

Urals Institute of Dermatovenereology and Immunopathology

Email: marpo08@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0409-9856

PhD (Biology), Senior Researcher, Department of Laboratory Medicine

Russian Federation, 620076, Russian Federation, Yekaterinburg, Shcherbakova 8

Nadezhda Konstantinovna Levhcik

Urals Institute of Dermatovenereology and Immunopathology

Email: nklevhcik@gmail.ru

PhD (Medicine), Associate Professor,  Head of  the Scientific and Сlinical Department of Syphilidology and STD

Russian Federation, Russian Federation, Yekaterinburg, Shcherbakova 8

Natalya Vladimirovna Zilberberg

Urals Institute of Dermatovenereology and Immunopathology

Author for correspondence.
Email: zilberberg@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Professor,  Deputy Director of the   Urals Institute of Dermatovenereology and Immunopathology, Department of Science

Russian Federation, 620076, Russian Federation, Yekaterinburg, Shcherbakova 8

References

  1. Макшаков, Г.С., Лапин, С.В., Евдошенко, Е.П. Современные представления об интратекальном гуморальном иммунном ответе и диагностическое значение выявления олигоклональных иммуноглобулинов при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016. no. 116(2). С. 14-20. doi: 10.17116/jnevro20161162214-20
  2. Мошникова А.Н., Максимчук В.К., Лапин С.В., Назаров В.Д., Суркова Е.А., Новиков С.А., Макшаков Г.С., Крутецкая И.Ю., Краснов В.С., Кушнир Я.Б., Неофидов Н.А., Тотолян Н.А., Скоромец А.А., Евдошенко Е.П., Тотолян Арег А. Диагностическая значимость интратекального синтеза иммуноглобулинов против нейротропных вирусов (MRZ-реакция) в диагностике рассеянного склероза // Инфекция и иммунитет. 2019. Т. 9, No 5–6. С. 703–712. doi: 10.15789/2220-7619-2019-5-6-703-712
  3. Нейросифилис. Современные представления о диагностике и лечении : руководство для врачей / под ред. Самцовa А. В. - Санкт-Петербург : СпецЛит. 2006. – 127 с.
  4. Родиков, М.В. Прохоренков В.И. Нейросифилис: от диагноза к лечению. Часть 1. Эпидемиология, патогенез, клиника Вестник дерматологии и венерологии. 2010. no 1. С. 28-34.
  5. Родиков, М.В. Прохоренков М.В. Нейросифилис: от диагноза к лечению. Часть 2 . Дагностика, терапия, прогноз. Вестник дерматологии и венерологии. 2010. № 2. С. 20-25.
  6. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенительными инфекциями : клинические рекомендации / Российское общество дерматовенерологов и косметологов. – Москва : Деловой Экспресс 2012. 34-68 c.
  7. Соколовский Е., Фриго Н., Ротанов С., Савичева А., Доля О., Китаева Н., Халлен А., Унемо М., Домейка М., Баллард Р. Руководство по лабораторной диагностике сифилиса в странах восточной Европы. Вестник дерматологии и венерологии. - 2008. - № 5. - С.87-96.
  8. Фриго Н. В., Катунин Г.Л., Ротанов С.В., Левин О.С. Современные иммунологические методы исследования цереброспинальной жидкости у больных нейросифилисом. Вестн. дерматологии и венерологии. 2011. no. 6. pp. 49-57.
  9. Хронические нейроинфекции / под ред. И.А. Завалишина, Н.Н Спирина, А.Н.Бойко, С.С. Никитина. – М.: ГЭОТАР - Медиа, 2011. - 560 с.
  10. Aloisi F, Pujol-Borrell R. Lymphoid neogenesis in chronic inflammatory diseases. Nat Rev Immunol. 2006 Mar. no. 6(3). pp. 205-217. doi: 10.1038/nri1786.
  11. Bonnan M. Does disease-irrelevant intrathecal synthesis in multiple sclerosis make sense in the light of tertiary lymphoid organs? Front Neurol. 2014. no. 11;5:27. doi: 10.3389/fneur.2014.00027.
  12. Caudie C, Garel F, Bancel J, Lombard C, Vandenberghe N. Diagnostic et surveillance biologique de six neurosyphilis: apport de l'étude du liquide céphalorachidien [Diagnosis and biological monitoring of 6 neurosyphilis cases: value of cerebrospinal fluid analysis]. Ann Biol Clin (Paris). 2003. no 61(5). pp.563-9. French. PMID: 14671754.
  13. Corcione A, Casazza S, Ferretti E, Giunti D, Zappia E, Pistorio A, Gambini C, Mancardi GL, Uccelli A, Pistoia V. Recapitulation of B cell differentiation in the central nervous system of patients with multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Jul. no 101(30). pp.11064-11069. doi: 10.1073/pnas.0402455101.
  14. Felgenhauer K, Schädlich HJ, Nekic M, Ackermann R. Cerebrospinal fluid virus antibodies. A diagnostic indicator for multiple sclerosis? J Neurol Sci. 1985. No. 71(2-3). pp. 291-299. doi: 10.1016/0022-510x(85)90067-x.
  15. Jacobi C, Lange P, Reiber H. Quantitation of intrathecal antibodies in cerebrospinal fluid of subacute sclerosing panencephalitis, herpes simplex encephalitis and multiple sclerosis: discrimination between microorganism-driven and polyspecific immune response. J Neuroimmunol. 2007 Jul. no. 187(1-2). pp. 139-146. doi: 10.1016/j.jneuroim.2007.04.002.
  16. Jarius S, Eichhorn P, Franciotta D, Petereit HF, Akman-Demir G, Wick M, Wildemann B. The MRZ reaction as a highly specific marker of multiple sclerosis: re-evaluation and structured review of the literature. J Neurol. 2017 Mar. no. 264(3). pp.453-466. doi: 10.1007/s00415-016-8360-4.
  17. Meinl E, Krumbholz M, Hohlfeld R. B lineage cells in the inflammatory central nervous system environment: migration, maintenance, local antibody production, and therapeutic modulation. Ann Neurol. 2006 Jun. no. 59(6). Pp. 880-892. doi: 10.1002/ana.20890.
  18. Otto C, Hofmann J, Finke C, Zimmermann M, Ruprecht K. The fraction of varicella zoster virus-specific antibodies among all intrathecally-produced antibodies discriminates between patients with varicella zoster virus reactivation and multiple sclerosis. Fluids Barriers CNS. 2014. no. 11(1):3. doi: 10.1186/2045-8118-11-3.
  19. Reiber H, Peter JB. Cerebrospinal fluid analysis: disease-related data patterns and evaluation programs. J Neurol Sci. 2001. no.184(2). pp. 101-22. doi: 10.1016/s0022-510x(00)00501-3.
  20. Reiber H, Thompson EJ, Grimsley G, Bernardi G, Adam P, Monteiro de Almeida S, Fredman P, Keir G, Lammers M, Liblau R, Menna-Barreto M, Sá MJ, Seres E, Sindic CJ, Teelken A, Trendelenburg C, Trojano M, van Antwerpen MP, Verbeek MM. Quality assurance for cerebrospinal fluid protein analysis: international consensus by an Internet-based group discussion. Clin Chem Lab Med. 2003 Mar. no 41(3). pp.331-337. doi: 10.1515/CCLM.2003.053.
  21. Reiber H, Ungefehr S, Jacobi C. The intrathecal, polyspecific and oligoclonal immune response in multiple sclerosis. Mult Scler. 1998 Jun. no. 4(3). pp. 111-117. doi: 10.1177/135245859800400304.
  22. Sindic CJ, Monteyne P, Laterre EC. The intrathecal synthesis of virus-specific oligoclonal IgG in multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 1994 Oct. no 54(1-2). pp.75-80. doi: 10.1016/0165-5728(94)90233-x.
  23. Wurster U., Stachan R., Windhagen A., Petereit H.F., Leweke F.M. Reference value for standart cerebrospinal fluid examination in multiple sclerosis. Results from 99healthy volunteers. MultScler. 2006. no. 12. p.248.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Ponomareva M.V., Levhcik N.K., Zilberberg N.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies