УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ И ЭКСПРЕССИЯ ГЕНА FOXP3 В КРОВИ БОЛЬНЫХ САРКОИДОЗОМ ЛЁГКИХ ПРИ РАЗНЫХ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

  • Авторы: Малышева И.Е.1,2, Топчиева Л.В.2, Балан О.В.1,2, Курбатова И.В.2, Тихонович Э.Л.3
  • Учреждения:
    1. Центр медико-биологических исследований Карельского научного центра Российской академии наук» (ЦМБИ КарНЦ РАН), г. Петрозаводск, Россия
    2. Институт биологии - обособленное подразделение Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального исследовательского центра "Карельский научный центр Российской академии наук", г. Петрозаводск, Россия
    3. Республиканская больница им. В.А. Баранова, г. Петрозаводск, Россия
  • Раздел: ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
  • Дата подачи: 07.05.2025
  • Дата принятия к публикации: 23.06.2025
  • URL: https://iimmun.ru/iimm/article/view/17932
  • DOI: https://doi.org/10.15789/2220-7619-CLA-17932
  • ID: 17932


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Резюме

Содержание цитокинов может быть связано с уровнем воспаления, клинической картиной заболеваний. Цель исследования заключалась в оценке содержания TNFα, sTNFRII, IL-1β, IL-10 в плазме крови и количества транскриптов гена FOXP3 в лейкоцитах периферической крови, у больных при разных клинических формах течения саркоидоза легких. Материалы и методы. В исследование включены больные саркоидозом лёгких (СЛ) с II-ой стадией развития заболевания, имеющие хроническое (ХСЛ), прогрессирующее (ПСЛ) и активное течение (АСЛ) заболевания.  Контрольная группа сформирована условно здоровыми донорами. Содержание цитокинов (TNFα, sTNFRII, IL-1β, IL-10) в плазме крови исследовали методом иммуноферментного анализа (ИФА).  Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени (ПЦР-РВ) была использована для анализа экспрессии гена FOXP3 в лейкоцитах периферической крови (ЛПК). Результаты исследования. Высокие уровни TNFα и его рецепторов II типа (sTNFRII) были обнаружены в плазме крови больных ПСЛ и АСЛ в сравнении с пациентами ХСЛ (p=0,026, p=0,032 и p=0,001, p=0,001 соответственно). У пациентов с активной формой течения заболевания (АСЛ) концентрация IL-1β в плазме крови была выше, чем у пациентов с хроническим (ХСЛ) и прогрессирующим (ПСЛ) саркоидозом (p<0,001 и p=0,002, соответственно). Уровень IL-10 в плазме крови больных всех исследуемых групп (ХСЛ, ПСЛ и АСЛ) был ниже, чем у здоровых индивидов (p=0,001, p<0,001, p<0,001, соответственно). Снижение количества транскриптов гена FOXP3 выявлено в ЛПК больных ПСЛ и АСЛ (р=0,001 при сравнении со здоровыми индивидами и больными ХСЛ).

Заключение. Уровень цитокинов у больных саркоидозом лёгких определяется клинической картиной заболевания. Повышение уровня провоспалительных факторов в плазме крови (TNFα, sTNFRII, IL-1β), а также снижение экспрессии гена FOXP3 и содержания IL-10 может свидетельствовать об усилении воспалительных реакций у больных саркоидозом лёгких с прогрессирующим и активным течением заболевания.

Для уточнения клинической картины заболевания важное значение имеет информация о динамике молекулярных биомаркеров, отражающих степень развития воспаления при саркоидозе лёгких. Эта информация также необходима для назначения и коррекции проводимой терапии. Кроме того, результаты проведенного исследования могут быть использованы для изучения патогенетических механизмов развития и прогрессирования заболевания.

Об авторах

Ирина Евгеньевна Малышева

Центр медико-биологических исследований Карельского научного центра Российской академии наук» (ЦМБИ КарНЦ РАН), г. Петрозаводск, Россия;
Институт биологии - обособленное подразделение Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального исследовательского центра "Карельский научный центр Российской академии наук", г. Петрозаводск, Россия

Email: I.E.Malysheva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3583-0218

К.б.н., старший научный сотрудник ЦМБИ  КарНЦ РАН и ИБ КарНЦ РАН, лаборатория генетики

 

Россия, 185910, Россия, Петрозаводск, ул. Пушкинская, 11

Людмила Владимировна Топчиева

Институт биологии - обособленное подразделение Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального исследовательского центра "Карельский научный центр Российской академии наук", г. Петрозаводск, Россия

Email: topchieva67@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8697-2086

К.б.н, ведущий научный сотрудник лаборатории генетики

Россия, 185910, Россия, Петрозаводск, ул. Пушкинская, 11

Ольга Викторовна Балан

Центр медико-биологических исследований Карельского научного центра Российской академии наук» (ЦМБИ КарНЦ РАН), г. Петрозаводск, Россия;
Институт биологии - обособленное подразделение Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального исследовательского центра "Карельский научный центр Российской академии наук", г. Петрозаводск, Россия

Email: ovbalan14@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4721-1089

К.б.н., старший научный сотрудник ЦМБИ  КарНЦ РАН и ИБ КарНЦ РАН, лаборатория генетики

Россия, 185910, Россия, Петрозаводск, ул. Пушкинская, 11

Ирина Валерьевна Курбатова

Институт биологии - обособленное подразделение Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального исследовательского центра "Карельский научный центр Российской академии наук", г. Петрозаводск, Россия

Email: irina7m@yandex.ru

К.б.н., старший научный сотрудник, лаборатория генетики

Россия, 185910, Россия, Петрозаводск, ул. Пушкинская, 11

Элла Леонидовна Тихонович

Республиканская больница им. В.А. Баранова, г. Петрозаводск, Россия

Автор, ответственный за переписку.
Email: tikhonovich.ella@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5416-9536

К.м.н., зав.  Отделением респираторной терапии

Россия, 185019, Россия, г. Петрозаводск, ул. Пирогова, д. 3.

Список литературы

  1. Alavi Foumani S.A., Geranmayeh S., Tangestani Nejad A., Pour Kazemi A., Kazem Nejad Leili E, Jafari A, Amooei Khanabbasi M. Comparison of serum interleukin-10 level of fungal exposure among patients with pulmonary sarcoidosis and healthy people. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis., 2018, v. 35, no. 4, pp. 294-298. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32476916/
  2. [doi: 10.36141/svdld.v35i4.6757 ]
  3. Agostini C., Adami F., Semenzato G. New pathogenetic insights into the sarcoid granuloma. Curr. Opin. Rheumatol., 2000, vol. 12, no. 1, pp. 71-6. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10647958/
  4. [doi: 10.1097/00002281-200001000-00012 ]
  5. Antoniu S.A. Targeting the TNF-alpha pathway in sarcoidosis. Expert Opin. Ther. Targets, 2010, vol. 14, no. 1, pp. 21-9. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20001207/]
  6. [doi: 10.1517/14728220903449244 ]
  7. Atretkhany K., Gogoleva V., Drutskaya M., Nedospasov S. Distinct modes of TNF signaling through its two receptors in health and disease. J. Leukoc. Biol., 2020, vol. 107, pp. 893–905. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32083339/]
  8. [doi: 10.1002/JLB.2MR0120-510R]
  9. Borthwick L.A. The IL-1 cytokine family and its role in inflammation and fibrosis in the lung. Semin. Immunopathol., 2016, vol. 38, no. 4, pp. 517-34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27001429/
  10. [doi: 10.1007/s00281-016-0559-z ]
  11. Broos C., Hendriks R., Kool M. T-cell immunology in sarcoidosis: Disruption of a delicate balance between helper and regulatory T-cells. Curr. Opin. Pulm. Med., 2016, vol. 22, no. 5, pp. 476-83. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27379969/
  12. [doi: 10.1097/MCP.0000000000000303 ]
  13. Broos C., van Nimwegen M., Kleinjan A., ten Berge B., Muskens F., in 't Veen J., Annema J., Lambrecht B., Hoogsteden H., Hendriks R., Kool M., van den Blink B. Impaired survival of regulatory T cells in pulmonary sarcoidosis. Respiratory research, 2015, vol. 16, pp. 108. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26376720/
  14. [doi: 10.1186/s12931-015-0265-8]
  15. Chaudhry A., Rudensky A. Control of inflammation by integration of environmental cues by regulatory T cells. J. Clin. Invest., 2013, vol. 123, no. 3, pp. 939-44. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23454755/
  16. [doi: 10.1172/JCI57175]
  17. Chen E., Moller D. Etiologies of Sarcoidosis. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2015, vol. 49, no. 1, pp. 6-18. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25771769/
  18. [doi: 10.1007/s12016-015-8481-z]
  19. Criado E., Sánchez M., Ramírez J., Arguis P., de Caralt T.M., Perea R.J., Xaubet A. Pulmonary sarcoidosis: typical and atypical manifestations at high-resolution CT with pathologic correlation. Radiographics, 2010, vol. 30, no. 6. pp. 1567-86. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21071376/
  20. [doi: 10.1148/rg.306105512]
  21. Dong Y., Dekens W., Deyn Naudé P., Eisel U. Targeting of Tumor Necrosis Factor Alpha Receptors as a Therapeutic Strategy for Neurodegenerative Disorders. Antibodies, 2015, vol. 4, no. 4, pp. 369-408. - https://www.mdpi.com/2073-4468/4/4/369
  22. [https://doi.org/10.3390/antib4040369]
  23. Fischer R., Kontermann R.E., Pfizenmaier K. Selective targeting of TNF receptors as a novel therapeutic approach. Front. Cell Dev. Biol., 2020, vol. 8, pp.401. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32528961/
  24. [doi: 10.3389/fcell.2020.00401]
  25. Fuse K, Kodama M, Okura Y, Ito M, Aoki Y, Hirono S, et al. Levels of serum interleukin-10 reflect disease activity in patients with cardiac sarcoidosis. Jpn Circ J 2001; 64(10): 755-9. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11059615/
  26. [doi: 10.1253/jcj.64.755]
  27. Georgiev P., Charbonnier L.M., Chatila T. Regulatory T Cells: The Many Faces of Foxp3. Clin. Immunol., 2019, vol. 39, no. 7, pp. 623-640. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31478130/
  28. [doi: 10.1007/s10875-019-00684-7]
  29. Genre J., Errante P., Kokron C., Toledo-Barros M., Câmara N., Rizzo L. Reduced frequency of CD4(+)CD25(HIGH)FOXP3(+) cells and diminished FOXP3 expression in patients with Common Variable Immunodeficiency: a link to autoimmunity. Clinical immunology (Orlando, Fla.), 2009, vol.132, no. 2, pp. 215-21. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19394278/
  30. [doi: 10.1016/j.clim.2009.03.519]
  31. Grunewald J. Genetics of sarcoidosis. Cur.r Opin. Pulm. Med., 2008, vol. 14, pp. 434-439. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18664974/
  32. [doi: 10.1097/MCP.0b013e3283043de7 ]
  33. Herfarth H.H., Mohanty S.P., Rath H.C., Tonkonogy S., Sartor R.B. Interleukin 10 suppresses experimental chronic, granulomatous inflammation induced by bacterial cell wall polymers. Gut., 1996, vol. 39, no. 6, pp. 836–845. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9038666/
  34. [doi: 10.1136/gut.39.6.836]
  35. Hutyrová B., Pantelidis P., Drábek J., Zůrková M, Kolek V., Lenhart K., Welsh K., Bois R., Petrek M. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms in sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002, vol. 165, no. 2, pp. 148-151. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790645/
  36. [doi: 10.1164/ajrccm.165.2.2106004]
  37. Idali F., Wikén M.,Wahlström J., Mellstedt H., Eklund A., Rabbani H., Grunewald J. Reduced Th1 response in the lungs of HLA-DRB1*0301 patients with pulmonary sarcoidosis. Eur. Respir. J., 2006, vol. 27, pp. 451–459. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16507843/
  38. [doi: 10.1183/09031936.06.00067105]
  39. Josefowicz S.Z., Lu L.F., Rudensky A.Y. Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function. Annu. Rev. Immunol., 2012, vol. 30, pp. 531–564. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22224781/
  40. [doi: 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141623]
  41. Kachamakova-Trojanowska N., Jazwa-Kusior A., Szade K., Kasper L., Soja J., Andrychiewicz A., Jakiela B., Plutecka H., Sanak M., Jozkowicz A., Sladek K., Dulak J. Molecular profiling of regulatory T cells in pulmonary sarcoidosis. J. Autoimmun., 2018, vol. 94, pp. 56-69. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30049532/
  42. [doi: 10.1016/j.jaut.2018.07.012]
  43. Kieszko R., Krawczyk P., Chocholska S., Bojarska-Junak A., Jankowska O., Król A., Roliński J., Milanowski J. Tumor necrosis factor receptors (TNFRs) on T lymphocytes and soluble TNFRs in different clinical courses of sarcoidosis. Respiratory Medicine, 2007, vol. 101, pp. 645–654. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16889950/
  44. [doi: 10.1016/j.rmed.2006.06.004]
  45. Kolb M., Margetts P.J., Anthony D.C., Pitossi F., Gauldie J. Transient expression of IL-1beta induces acute lung injury and chronic repair leading to pulmonary fibrosis. J. Clin. Invest., 2001, vol. 107, no. 12, pp. 1529-36. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11413160/
  46. [doi: 10.1172/JCI12568 ]
  47. Kumari R., Chakraborty S., Jain R., Mitra S., Mohan A., Guleria R., Pandey S., Chaudhury U., Mitra DK. Inhibiting OX40 Restores Regulatory T-Cell Function and Suppresses Inflammation in Pulmonary Sarcoidosis. Chest, 2021, vol. 160, no. 3, pp. 969-982. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33901497/
  48. [doi: 10.1016/j.chest.2021.04.032]
  49. Lepzien R., Liu S., Czarnewski P., Nie M., Österberg B., Baharom F., Pourazar J., Rankin G., Eklund A., Bottai M., Kullberg S., Blomberg A., Grunewald J., Smed-Sörensen A. Monocytes in sarcoidosis are potent tumour necrosis factor producers and predict disease outcome. Eur. Respir. J., 2021, vol. 58, no. 1, pp. 2003468. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33446605/
  50. [doi: 10.1183/13993003.03468-2020]
  51. Mortaz E., Rezayat F., Amani D., Kiani A., Garssen J., Adcock I.M., Velayati A., Iran J. The Roles of T Helper 1, T Helper 17 and Regulatory T Cells in The Pathogenesis of Sarcoidosis. Allergy Asthma Immunol., 2016, vol. 15, no. 4, pp. 334-339. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27921415/
  52. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27921415/]
  53. Oltmanns U., Schmidt B., Hoernig S., Witt C., John M. Increased spontaneous interleukin-10 release from alveolar macrophages in active pulmonary sarcoidosis. Exp. Lung Res., 2003, vol. 29, no. 5, pp. 315-28. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12746045/
  54. [doi: 10.1080/01902140303786]
  55. Pinto J., Dias V., Zoller H., Porto G., Carmo H., Carvalho F., de Sousa M. Hepcidin messenger RNA expression in human lymphocytes. Immunology, 2010, vol. 130, no. 2, pp. 217-230. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20102409/
  56. [doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03226.x]
  57. Richards D., Fernandez M., Caulfield J., Hawrylowicz C.M. Glucocorticoids drive human CD8+ T cell differentiation towards a phenotype with high IL-10 and reduced IL-4, IL-5, and IL-13 production. European Journal of Immunology, 2000, vol. 30, no. 8, pp. 2344–2354. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10940925/
  58. [doi: 10.1002/1521-4141(2000)30:8<2344::AID-IMMU2344>3.0.CO;2-7]
  59. Ruiz A., Palacios Y., Garcia I., Chavez-Galan L. Transmembrane TNF and Its Receptors TNFR1 and TNFR2 in Mycobacterial Infections. Int. J. Mol. Sci., 2021, vol. 22, pp. 5461. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34067256/
  60. [doi: 10.3390/ijms22115461]
  61. Sabat R. IL-10 family of cytokines. Cytokine and Growth Factor Reviews, 2010b, vol. 21, no. 5, pp. 315–324. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21112807/
  62. [doi: 10.1016/j.cytogfr.2010.11.001]
  63. Sabat R., Grütz G., Warszawska K., Kirsch S., Witte E., Wolk K., Geginat J. Biology of interleukin-10. Cytokine Growth Factor Rev. 2010a, vol. 5, pp. 331-44. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115385/
  64. [doi: 10.1016/j.cytogfr.2010.09.002]
  65. Saussine A., Tazi A., Feuillet S., Rybojad M., Juillard C., Bergeron A., Dessirier V., Bouhidel F., Janin A., Bensussan A., Bagot M., Bouaziz J.D. Chronic Sarcoidosis is Characterized by Increased Transitional Blood B Cells, Increased IL-10-Producing Regulatory B Cells and High BAFF Levels. PLoS ONE, 2012, vol. 7, no. 8, pp. e43588. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22927996/
  66. [doi: 10.1371/journal.pone.0043588]
  67. Sharma S., Ghosh B., Sharma S.K. Association of TNF polymorphisms with sarcoidosis, its prognosis and tumour necrosis factor (TNF)-alpha levels in Asian Indians. Clin. Exp. Immunol., 2008, vol. 151, no. 2, pp. 251-9. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18062795/
  68. [doi: 10.1111/j.1365-2249.2007.03564.x]
  69. Sharma S., Rathored J., Ghosh B., Sharma S. Genetic polymorphisms in TNF genes and tuberculosis in North Indians. BMC Infect. Dis., 2010, vol. 10, pp. 165. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20537163/
  70. [doi: 10.1186/1471-2334-10-165]
  71. Smith D., Irving S., Sheldon J., Cole D., Kaski J. Serum levels of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable angina. Circulation, 2001, vol. 104, no. 7, pp. 746–749. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11502695/
  72. [doi: 10.1161/hc3201.094973]
  73. Terčelj M., Stopinšek S., Ihan A., Salobir B., Simčič S., Rylander R. Fungal exposure and low levels of IL-10 in patients with sarcoidosis. Pulm. Med., 2014a;2014. рp. 164565. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180094/
  74. [doi: 10.1155/2014/164565]
  75. Verowoerd A., Hijdra D., Vorselaars ADM., Crommelin HA., van Moorsel CHM., Grutters J.C., Claessen AME. Infliximab therapy balances regulatory T cells, tumour necrosis factor receptor 2 (TNFR2) expression and soluble TNFR2 in sarcoidosis. Clin. Exp. Immunol., 2016, vol. 185, no. 2, pp. 263-70. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27158798/
  76. [doi: 10.1111/cei.12808]
  77. Yamaguchi T., Wing J., Sakaguchi S. Two modes of immune suppression by Foxp3(+) regulatory T cells under inflammatory or non-inflammatory conditions. Seminars in immunology, 2011, vol. 23, no. 6, pp. 424-30. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22055883/
  78. [doi: 10.1016/j.smim.2011.10.002 ]
  79. Zhang H., Jiang D., Zhu L., Zhou G., Xie B., Cui Y., Costabel U., Dai H. Imbalanced distribution of regulatory T cells and Th17.1 cells in the peripheral blood and BALF of sarcoidosis patients: relationship to disease activity and the fibrotic radiographic phenotype. Front. Immunol., 2023, vol. 14, pp. 1185443. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37520566/
  80. [doi: 10.3389/fimmu.2023.1185443]
  81. Zhang L., Zhao Y. The regulation of Foxp3 expression in regulatory CD4(+)CD25(+)T cells: multiple pathways on the road. J. Cell Physiol., 2007, vol. 3, pp. 590-597. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17311282/
  82. [doi: 10.1002/jcp.21001]
  83. Zheng L., Teschler H., Guzman J., Hübner K., Striz I., Costabel U. Alveolar macrophage TNF- release and BAL cell phenotypes in sarcoidosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, vol. 152, pp. 1061–1066. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7663784/
  84. [doi: 10.1164/ajrccm.152.3.7663784]
  85. Ziegenhagen M.W., Fitschen J., Martinet N., Schlaak M., Müller-Quernheim J. (Medical Hospital, Borstel, Germany and INSERM U.14, Vandoevre-Les-Nancy, France). Serum level of soluble tumour necrosis factor receptor II (75 kDa) indicates inflammatory activity of sarcoidosis. J. Intern. Med., 2000, vol. 248, pp. 33–41. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10947879/
  86. [doi: 10.1046/j.1365-2796.2000.00685.x]
  87. Zissel G., Prasse A., Müller-Quernheim J. Immunologic response of sarcoidosis. Semin. Respir. Crit. Care Med., 2010, vol. 31, no. 4, pp. 390-403. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20665389/
  88. [doi: 10.1055/s-0030-1262208]

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Малышева И., Топчиева Л., Балан О., Курбатова И., Тихонович Э.,

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах