Бронхообструктивный синдром и ферменты энергетического обмена в постковидном периоде

Полный текст

Введение

В постковидном периоде у переболевших возникают проблемы с органами дыхания, сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной системами, метаболические нарушения и другие осложнения [4]. Все чаще стал регистрироваться бронхообструктивный синдром (БОС), в основе которого лежит бронхиальная гиперреактивность на фоне диффузного повреждения эпителия и повышенной чувствительности кашлевых рецепторов трахеобронхиального дерева [11, 12]. В патологический процесс вовлекается эндотелий сосудов, запускается воспалительный каскад, развивается коагулопатия с микротромбообразованием, ангиопатия и гипоксия тканей [8]. Вирус повреждает так же внутреннюю мембрану митохондрий, нарушается функция ферментов дыхательной цепи, повышается выработка активных форм кислорода со вторичным повреждением митохондриальных мембран, гиперстимуляцией иммунного ответа [5, 6, 10]. Известно, что митохондриальная дисфункция так же приводит к продукции и накоплению активных форм кислорода (АФК), которые оказывают влияние на процессы, происходящие в клетке. Кроме того, в митохондриях NO-синтазой продуцируется оксид азота, который, вместе с АФК, повреждает сами митохондрии и другие клеточные структуры [14]. Наиболее информативным ферментом, определяющим функциональную активность митохондрий, является сукцинатдегидрогеназа (СДГ), которая участвует в формировании электронно-транспортной цепи и цикле Кребса, прочно связана с внутренней мембраной митохондрий [15]. В энергетичес ком обмене клеток участвует также и лактатдегидрогеназа (ЛДГ), которая катализирует окисление молочной кислоты в пируват и содержится практически во всех клетках организма. При заболеваниях, сопровождающихся повреждением тканей и разрушением клеток, уровень ЛДГ в крови повышается, что дает основание считать ЛДГ важным маркером тканевой деструкции [9]. Дальнейшее изучение звеньев патогенеза постковидного синдрома позволит более дифференцированно проводить иммунореабилитацию в постковидном периоде. Цель: изучить особенности клинических проявлений впервые диагностированного БОС у пациентов разных возрастных групп в постковидном периоде, ранее не имевших заболеваний респираторного тракта, и оценить степень митохондриальной дисфункции по дисбалансу ферментов энергетического обмена клеток (ЛДГ и СДГ).

Материалы и методы

Наблюдались в динамике, в течение 2-х лет, 298 пациентов с клиническими проявлениями БОС, ранее не имевших заболевания респираторного тракта, в возрасте 18–78 лет. Все пациенты подписывали информированное согласие. Исследование было одобрено ЛЭК БПНЦ РАН, протокол № 24 от 30.11.2021 г. Работа выполнялась в рамках Гос.задания FNSZ-2023-006. Пациенты с клиническими признаками постковидного синдрома для продолжения курса реабилитации поступали в отделение иммунологии и аллергологии Б ПНЦ РАН через 3 месяца после острых проявлений вирусной инфекции SARS-CoV-2, с 3-кратным отрицательным результатом ПЦР ДНК(–). Для оценки клинических проявлений БОС в возрастных группах пациенты были распределены на 3 группы: 1 группа в возрасте 18–39 лет (n = 46), 2 группа в возрасте 40–59 лет (n = 121) и в возрасте 60 лет и старше (n = 131). Во всех возрастных группах преобладали лица женского пола: мужчин — 30%, женщин — 70%. Проводилось стандартное клинико-лабораторное и функциональное обследование, в динамике КТ исследование органов грудной клетки, использовался опросник святого Георгия (SGRQ) [1]. Митохондриальную дисфункцию определяли по соотношению ферментов энергетического обмена в лимфоцитах периферической крови: ЛДГ/СДГ [3].

Для статистического анализа использовали программное обеспечение Statistica 10.1.

Результаты и обсуждение

БОС как у молодых, так и у пожилых пациентов, характеризовался длительным сухим, мучительным кашлем, торпидным к стандартной терапии. Продолжительность и тяжесть проявления БОС возрастала с возрастом и была наиболее выраженная в возрастной группе 60 лет и старше (49,4±3,5 дней). Диагноз бронхиальной астмы впервые установлен у 85 пациентов, преимущественно в возрасте 18–25 лет. Показатели ОФВ1 у пациентов 1 группы были снижены незначительно (78±4%D), в этой же группе был выше процент курящих — 68% по сравнению с группой 2 — 54% и 3 группы — 46%. Во 2 группе ОФВ1 был ниже — 69±9%D и в 3 группе — 54±7%D. Несмотря на то, что у большинства пациентов клиническая картина острого периода коронавирусной инфекции была осложнена изменениями в легких (86%), половина обследуемых перенесли заболевание в легкой форме (49%) и лечились амбулаторно. Обращает на себя внимание высокая распространенность сопутствующей патологии у пациентов старше 40 лет: артериальная гипертензия — АГ (81%), ожирение — 70%, сахарный диабет 2-го типа — СД2 (26%), ишемическая болезнь сердца — ИБС (23%), что соответствует данным различных исследований о высокой частоте сопутствующей патологией у лиц разных возрастных групп [2, 7]. Клинически у пациентов с БОС в постковидном периоде так же отмечается учащенное дыхание (тахипноэ) после малейшей нагрузки (21%), дискомфорт или боли в грудной клетке (16%), апноэ сна (8%) и угроза развития легочного фиброза (5%) [13]. Общий балл качества жизни по опроснику святого Георгия (SG RQ) на момент поступления был более 50 у всех пациентов с БОС. Через год в 1 группе наблюдения показатель снизился на 21±6,4, во 2 группе — на 16±7,9 и в 3 группе. на 11,3±4,4, что указывало на сохраняющееся воспаление в респираторном тракте. Наиболее низкие показатели физического компонента здоровья зарегистрированы у пациентов 3 группы. У пациентов 2 и 1 групп наблюдения низкие показатели физического компонента здоровья оказывались сниженными соответственно у 68 и 52%. Более 50% пациентов старше 40 лет испытывали определенные трудности в выполнении ежедневных задач, в отличие от более молодых пациентов. У 46,2% пациентов в анализах крови наблюдалась лейкопения (2,5±0,9 г/л) и стойкая лимфоцитопения (0,93±1,02 кл/мкл), у 12,6% отмечена умеренно выраженная анемия (10⁶±12,9 г/л). Выявлялись повышенными значения СРБ — 5,82±1,02 мг/дл и АЛТ/АСТ — 48,63±9,6/37±6,4 мМоль/л. Активность ферментов в лимфоцитах крови пациентов и группы контроля, измеряли разработанным авторами ЦБХ методом путем определения количества продукта реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ). В качестве биомаркеров процессов переключения путей окисления в клетке использовали два фермента: сукцинатдегидрогеназа (СДГ) — как показатель активности митохондриального дыхания, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) — как показатель одного из восстановительных путей поддержания биосинтезов — гликолиза и его динамического фонда взаимопревращений молочной и пировиноградной кислот. Одновременное определение активности СДГ и ЛДГ дает большую полноту картины окислительного обмена в клетке, которая недоступна в исследованиях выделенных митохондрий [3]. Группу контроля составили 22 условно здоровых пациентов без клинико-лабораторного подтверждения патологии со стороны респираторного тракта и тяжелых сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний.

Результаты измерения активностей сукцинатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы у вышеперечисленных групп пациентов представлены на рис. 1.

 

Рисунок 1. Средние значения активностей СДГ в обследуемых группах в 2023 и 2024 гг.

Figure 1. The average values of SDH and LDH activities in the surveyed groups in 2023 and 2024

Примечание. Данные представлены в виде М±SD, * — отличия достоверны от группы № 1 p < 0,05, ** — отличия достоверны от группы № 1 p < 0,005

Note. The data are presented in the form of M±SD, * — the differences are significant from group No. 1 p < 0.05, ** — the differences are significant from group No. 1 p < 0.005.

 

Рисунок 2. Средние значения активностей ЛДГ в обследуемых группах в 2023 и 2024 гг.

Figure 2. The average values of SDH and LDH activities in the surveyed groups in 2023 and 2024

Примечание. Данные представлены в виде М±SD, * — отличия достоверны от группы № 1 p < 0,05, ** — отличия достоверны от группы № 1 p < 0,005.

Note. The data are presented in the form of M±SD, * — the differences are significant from group No. 1 p < 0.05, ** — the differences are significant from group No. 1 p < 0.005.

 

В 1 группе активности СДГ и ЛДГ практически не изменились и имели близкие значения при обследовании в 2023 и в 2024 гг., кроме того, их активность приближена к ранее установленному диапазону, характерному для контрольных групп условно здоровых людей. Гиперактивация активности СДГ, которая наблюдалась у пациентов 2 группы в течение 2023 г., показала в 2024 г. тенденцию к снижению (на 18%), но статистически не достоверную. Сниженные значения активности ЛДГ, наблюдаемые в 2023 г в этой группе возросли статистически достоверно в 2024 г. на 29%, что настораживает и требует более тщательного наблюдения и контрольного КТ органов дыхания. В группе 3 у пациентов 60 лет и старше, наблюдаемое в 2023 г. значительное снижение активностей как СДГ, так и ЛДГ, в течение года увеличились лишь на 13 и 10% соответственно и статистически эти изменения не достоверны. Сохранение такого дефицита внутриклеточной энергии в организме требует дополнительного внимания.

Заключение

Бронхообструктивный синдром в постковидном периоде регистрируется более чем у 30% пациентов и протекает длительно, сопровождается мучительным, сухим кашлем. У пациентов старших возрастных групп БОС имеет тенденцию к более тяжелому течению, сопровождается снижением функции дыхания. Качества жизни и показатели ОФВ1 в постковидном периоде у пациентов всех возрастных групп существенно снижаются и медленно возвращаются к исходным показателям через 4–8 недель. Особенно важно это учитывать у лиц молодого возраста. Анализ ферментов энергетического обмена клеток показал, что снижение гиперактивной СДГ и снятие ее ингибирования на фоне проводимой терапии можно считать благоприятным показателем. Нормализация процессов гликолиза (активность ЛДГ), отвечающего за поддержание восстановительных процессов и являющегося маркером деструкции тканей, является залогом восстановления механизмов энергообеспечения в организме. Выявленные нарушения в балансе ферментов энергетического обеспечения клеток указывает на вторичную митохондриальную дисфункцию в постковидном периоде, как у молодых, так и у лиц старших возрастных групп, особенно у пациентов с более тяжелым течением БОС. Оценка этих показателей позволяет получить персонифицированную характеристику для каждого пациента, что важно для оценки эффективности и продолжительности проводимой терапии, комплекса реабилитационных мероприятий и выбора антиоксидантной терапии.

Об авторах

Нинель Ивановна Косякова

ФГБАУЗ Больница Пущинского научного центра РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: nelia_kosiakova@mail.ru

доктор медицинских наук, зам. главного врача по науке, зав. отделением иммунологии и аллергологии

Россия, 142290, Московская область, г. Пущино, ул. Институтская, 1

М. В. Акуленко

Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН

Email: nelia_kosiakova@mail.ru

кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник

Россия, г. Пущино

Список литературы

Дополнительные файлы