The epidemiological and clinical study of patients with clostridium difficile enterocolitis in Varna, Bulgaria

Full Text

Введение

Актуальность и значимость ассоциированных с Clostridium difficile инфекций (CDI) продолжает нарастать во всем мире. В последее десятилетие в мире наблюдается рост инфекционных диарей, являющихся следствием CDI. В 2011 г. в США было зарегистрировано 453 000 случая CDI, из которых 29 300 закончились летально [14]. В Европе в 2016 г. было зарегистрировано 7711 случаев CDI [8], при этом ежегодно около 40 000 случаев остаются недиагностированными из-за отсутствия стандартизированных подходов к диагностике и контролю за данной инфекцией в европейских странах [5]. Clostridium difficile — грамположительный анаэроб, высокорезистентные споры которого способны выживать годами на объектах окружающей среды, проявляя слабую чувствительность к высушиванию, термической и химической дезинфекции [2]. CDI варьируют между асимптоматическим носительством, диареей различной степени тяжести, псевдомембранозным колитом и токсическим мегаколоном [8]. Согласно последним исследованиям, факторами риска развития CDI являются старческий возраст, коморбидность, госпитализации, использование антибиотиков, ингибиторов протонной помпы и некоторых других медикаментов [9]. Вопреки актуальности проблемы CDI, терапевтический подход к ее решению ограничен отменой медикаментов, доведших до развития диарейного эпизода, и назначением антиклостридийного антибиотика. Его выбор зависит от степени тяжести CDI [15]. В данный момент отсутствуют унифицированные и точные оценочные шкалы тяжести течения CDI, учитывающие риск развития осложнений [16]. Одной из самых прогностически точных шкал является ATLAS, включающая 5 критериев: возраст пациента (А — age), температуру тела (T — temperature), уровень лейкоцитов (L — leukocyte count), альбумина (A — albumin) и сывороточного креатинина (S — serum creatinine) (табл. 1) [16]. Каждый параметр характеризуется определенным числом баллов от 0 до 2, с увеличением их суммы риск неудовлетворительного результата терапии, развития осложнений или летального исхода увеличиваются [15]. Выбор тактики лечения крайне важен, так как опасность развития рецидивов увеличивается двукратно после второго и третьего эпизода [12].

 

Таблица 1. Шкала ATLAS [16]

Table 1. ATLAS score [16]

Параметр Parameter	0 баллов 0 points	1 балл 1 point	2 балла 2 points
Возраст, лет Age, years	< 60	60–79	≥ 80
Температура, °С Fever, °С	≤ 37,5	37,6–38,5	≥ 38,6
Лейкоциты, × 109/л Leukocyte count, × 109/l	< 16	16–25	> 25
Альбумин, г/л Serum albumin, g/l	> 35	26–35	≤ 25
Креатинин, мкмоль/л Serum creatinine, mmol/l	≤ 120	121–179	≥ 180

 

Цель данного исследования — выявить эпидемиологические и клинические особенности течения энтероколита, вызванного C. difficile, у госпитализированных пациентов Инфекционной клиники г. Варны (Болгария) путем решения следующих задач:

1. определение факторов риска развития CDI у наших пациентов;
2. изучение особенностей течения CDI;
3. объективизация тяжести течения CDI с помощью оценочной шкалы ATLAS.

Материалы и методы

Ретроспективно были проанализированы истории болезни 36 пациентов с диагнозом «энтероколит, вызванный Clostridium difficile», госпитализированных в инфекционную клинику Университетской больницы Святой Марины (Варна) в период с января 2018 г. по июнь 2019 г. Пациенты были включены в исследование при условии наличия острой диареи согласно определению ВОЗ, то есть при наличии трех и более дефекаций в сутки неоформленным стулом с патологическими примесями или без [19], а также при наличии антигена/токсина C. difficile, обнаруженного в фекалиях иммунохроматографическим методом. Были исключены другие инфекционные и неинфекционные причины диарейного синдрома, а также прослежены клинические симптомы и лабораторные отклонения в ходе заболевания. В работу включены записи из медицинской базы данных госпитализированных в клинику пациентов за указанный период. Количественные показатели рассчитаны статистически с помощью программы Microsoft Excel 2010. Количественные показатели выражены в виде среднего значения (Ме) и стандартного отклонения (SD), достоверность различий между показателями оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Результаты

В 2018 г. в клинику с диагнозом «энтероколит, вызванный Clostridium difficile» были госпитализированы 19 пациентов в возрасте от 14 до 92 лет, из них 15 женщин и 4 мужчин. За 7 месяцев 2019 г. в клинике пролечились 17 пациентов с тем же диагнозом в возрасте от 21 до 89 лет, из них 15 женщин и 2 мужчин. В общей структуре больных, госпитализированных с кишечными инфекциями за тот же период, их количество составляет 3,3%. Шесть пациентов (16,67%) были в возрасте до 60 лет, 22 (61,11%) — в возрасте между 60 и 79 лет, а 8 пациентов — старше 80 лет (рис. 1). Средний возраст пациентов составлял 69,8±16,4 лет.

 

Рисунок 1. Распределение пациентов по возрасту (лет)

Figure 1. Patients age distribution (years)

 

Тщательно собранный анамнез позволил оценить факторы риска развития CDI: коморбидность, предшествующие госпитализации, употребление антибиотиков перед развитием диареи. Сопутствующие заболевания отсутствовали только у 4 (11,11%) пациентов, а у 32 (88,89%) отмечалась полиморбидность хронических сердечно-сосудистых, эндокринных, неврологических, нефрологических, опорно-двигательных или онкологических заболеваний. Наиболее часто встречающимися нозологиями были сахарный диабет 2 типа — 19 пациентов (56,78%) и хроническая почечная недостаточность — 9 (25%) пациентов.

Наличие в анамнезе госпитализаций, предшествующих настоящей, было установлено у 19 (52,78%) пациентов. Восемь (22,22%) из них получили лечение в ортопедической клинике по поводу перелома шейки бедра, 5 (13,89%) — в нефрологической клинике по поводу пиелонефрита, гидронефроза или хронической почечной недостаточности, в клинике неврологии получили лечение 3 (8,33%) пациента по поводу ишемического инсульта или его последствий. Один (2,78%) пациент сообщил, что был госпитализирован в кардиологическое отделение для лечения хронической сердечной недостаточности, 1 (2,78%) пациент получал лечение в инфекционной клинике с диагнозом «инфекционный мононуклеоз, осложненный острым гепатитом», и 1 (2,78%) пациентка проходила курс лучевой терапии в связи с наличием множественной миеломы (рис. 2).

 

Рисунок 2. Предшествующие госпитализации

Figure 2. Previous hospitalization

 

Было установлено, что 31 (86,11%) пациенту была проведена антибактериальная монотерапия перед развитием диарейного синдрома, доведшего до настоящей госпитализации, а 5 (13,89%) не сообщали о наличии в анамнезе таковой. Антибиотики класса цефалоспоринов (цефуроксим или цефтриаксон) использовались чаще всего: 15 (41,67%) пациентов указывали на их прием; на втором месте по частоте использования были фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин): об их употреблении сообщили 10 (27,78%) пациентов. Амоксиклав принимали 4 (11,11%) пациента, а клиндамицином и азитромицином были пролечены по 1 (2,78%) пациенту (рис. 3).

 

Рисунок 3. Антибактериальная терапия в анамнезе пациентов

Figure 3. Recent antibiotic exposure

 

Клинические проявления клостридийного энтероколита у наших пациентов включали лихорадку, тошноту, рвоту, боль в животе, диарею с примесью слизи или крови различной интенсивности или без примеси. Установлено, что у 23 пациентов (63,89%) была нормальная температура тела (≤ 37,1°С), лихорадка до 38,5°С наблюдалась у 8 (22,22%) пациентов, а температура выше 38,6°С была зарегистрирована у 5 (13,89%) пациентов. Тошнота и рвота, в отличие от болей в животе, которые были отмечены у всех 36 (100%) пациентов, встречались относительно нечасто: 11 (30,56%) пациентов сообщали об их наличии. Диарейный синдром у 13 (36,11%) пациентов характеризовался частотой дефекаций до 5 раз в сутки, у такого же числа пациентов было от 6 до 9 дефекаций за 24 часа, а на более 10 дефекаций в сутки жаловались 10 пациентов (27,78%). Патологические примеси в стуле встречались у 26 (72,22%) человек (табл. 2).

 

Таблица 2. Клинические проявления CDI

Table 2. Clinical manifestations of CDI

Клинические проявления Clinical manifestations of CDI	Пациенты Patients (n = 36)
Температура/Fever
≤ 37,1°С 37,2–38,5°С ≥ 38,6°С	23 (63,89%) 8 (22,22%) 5 (13,89%)
Тошнота и рвота/Nausea and vomiting
Присутствуют/Yes Отсутствуют/No	11 (30,56%) 25 (69,44%)
Абдоминальная боль/Abdominal pain
Присутствуют/Yes Отсутствуют/No	36 (100%) 0 (0%)
Диарейный синдром, частота дефекаций Diarrhea, stool
≤ 5 6–9 ≥ 10	13 (36,11%) 13 (36,11%) 10 (27,78%)
Патологические примеси в стуле Blood or mucus in the stool
Присутствуют/Yes Отсутствуют/No	26 (72,22%) 10 (27,78%)

 

Проанализировав уровень воспалительной реакции как ответ на возникшую клостридийную инфекцию, мы определили следующие уровни лейкоцитов: до 16,00 × 10⁹/л у 27 (75%) человек, у 5 пациентов уровень лейкоцитов был между 16,00 × 10⁹/л и 25,00 × 10⁹/л, более 25,00 × 10⁹/л лейкоцитов было зарегистрировано у 4 (11,11%) человек. Значения С-реактивного белка (СРБ) были менее 100 мг/л у 21 (58,33%) пациента, между 100 и 200 мг/л — у 12 (33,33%), а более 200 мг/л — у 3 (8,33%) госпитализированных.

Для оценки степени тяжести клостридийного энтероколита была предложена шкала ATLAS, согласно которой пациенты были распределены на следующие группы: 0 баллов — 3 пациента (8,33%), 1 балл — 5 пациентов (13,89%), 2 балла — 6 пациентов (16,67%), 3 балла — 3 пациента (8,33%), 4 балла — 7 пациентов (19,44%), 5 баллов — 6 пациентов (16,67%), 6 баллов — 3 пациента (8,33%), 7 баллов — 1 пациент (2,78%), 8 баллов — 1 пациент (2,78%), 9 баллов — ни одного пациента (0%), 10 баллов — 1 пациент (2,78%). Критерием выписки пациентов служило купирование диарейного синдрома, что отражает продолжительность пребывания в клинике. Мы определили, что у пациентов с большей суммой баллов синдром диареи и длительность госпитализации были более продолжительными (табл. 3).

 

Таблица 3. Длительность пребывания в стационаре согласно баллам по шкале ATLAS

Table 3. Hospital stay and ATLAS score

ATLAS, баллы ATLAS, points	Количество пациентов Patients	Длительность госпитализации, дни Hospital stay, days
0	3	4,33±1,15
1	5	7±1,22
2	6	6,67±1,63
3	3	6,67±0,58
4	7	10,14±2,48
5	6	8,67±2,16
6	3	11,67±0,58
7	1	17
8	1	13
9	0	0
10	1	21

 

Все наши пациенты получили инфузионную терапию глюкозо-солевыми растворами, при необходимости были скорректированы отклонения кислотно-щелочного и электролитного балланса. В зависимости от тяжести энтероколита использовались следующие варианты антибактериальной терапии длительностью от 5 до 14 дней: метронидазол 3 × 500 мг перорально у 11 (30,56%) пациентов, ванкомицин 4 × 125 мг перорально у 12 (33,33%) пациентов или их комбинация в таких же дозах у 9 (25%) пациентов. При всех вариантах назначенный ранее на догоспитальном этапе не-антиклостридийный антибиотик был отменен (рис. 4)

 

Рисунок 4. Антибактериальная терапия

Figure 4. Antibiotic treatment

 

Обсуждение

С января 2018 г. по июль 2019 г. в Инфекционной клинике г. Варны получили лечение 36 пациентов с диагнозом «вызванный C. difficile энтероколит», средний возраст которых составил 69,8±16,4 лет. Эти данные согласуются с современными представлениями, согласно которым клостридийный энтероколит чаще всего встречается у пациентов старше 65 лет [13]: у них не только выше риск развития этого заболевания в 13 раз, чем у пациентов в возрастной группе от 18 до 44 лет [14], но и рецидивы встречаются чаще [7]. В нашем исследовании была отражена и относительно новая тенденция — нарастание случаев данной нозологии у детей и молодых людей, двое из наших больных были в возрастной группе от 14 до 21 года [4]. В этих случаях основной путь заражения скорее внегоспитальный, чем нозокомиальный (что характерно для групп старшего возраста). Так и наши молодые пациенты не сообщают о госпитализации, которая предшествовала бы поступлению в инфекционную клинику. Госпитализация, особенно связанная с инвазивными процедурами и манипуляциями, — один из основных факторов риска развития CDI [1]: в нашем исследовании более половины пациентов (52,78%) были госпитализированы перед развитием диарейного эпизода, а 22,22% из них подверглись инвазивным процедурам.

Другим рисковым фактором высокой значимости была коморбидность: 88,89% наших пациентов страдают от различных сопутствующих заболеваний. В международных исследованиях наиболее рисковыми в отношении CDI являются сахарный диабет, почечная недостаточность, хронические колиты и онкологические заболевания [10]. В нашем исследовании те же нозологии были наиболее частыми сопутствующими заболеваниями: 56,78% страдали от сахарного диабета 2 типа, 25% — от хронической почечной недостаточности, а 2,78% имели злокачественные заболевания.

Использование антибиотиков — широко известный фактор риска развития CDI. Еще в 1998 г. первый проведенный по данной теме метаанализ доказал шестикратное увеличение риска развития этого типа инфекции после употребления системных антибиотиков. Клиндамицин, цефалоспорины и фторхинолоны наиболее часто приводят к развитию CDI [18]. Абсолютное большинство пациентов из нашего исследования (86,11%) принимали антибиотики перед развитием диареи, а наиболее часто это были цефалоспорины, фторхинолоны, амоксиклав и клиндамицин, в соответствии с современными рекомендациями [7].

Клинические проявления CDI гетерогенны и многочисленны. У пациентов с симптоматикой они выражаются в общей интоксикации и колитных проявлениях, так как дистальный отдел толстого кишечника — основное место развития CDI. По этой причине симптомы поражения верхних отделов гастроинтестинального тракта встречались нечасто, только у одной трети пациентов. С другой стороны, лихорадка, диарея и боли в животе — наиболее часто встречающиеся симптомы. Степень их проявления в сочетании с лабораторными данными дают возможность объективной оценки тяжести течения инфекции, соответственно, оказывая влияние на терапевтический подход. С целью упрощения и объективизации показателей нами была использована шкала ATLAS, балльная система которой позволяет клиницистам быстро идентифицировать пациента с тяжелым клостридийным энтероколитом и высокой опасностью развития осложнений. Было установлено, что при меньшей сумме баллов быстрее купируется диарея и наступает выздоровление: у пациентов с 0 баллов госпитализация продлилась 4,33±1,15 дней, а пациентка с 15 баллами по шкале ATLAS пробыла на стационарном лечении 21 день.

В общей структуре заболеваемости пациентов Инфекционной клиники г. Варны с кишечными инфекциями число пациентов с энтероколитом, вызванным C. difficile, составило всего 3,3%, что, вероятнее всего, не отражает реальной заболеваемости, учитывая бесконтрольное использование антибиотиков и демографическое старение населения в Болгарии. Согласно данным Европейского сообщества по клинической микробиологии и инфекционным болезням, диагноз «клостридийный энтероколит» базируется на характерных клинических симптомах и наличии токсин-синтезирующего штамма C. difficile в фекальной пробе или наличии колоноскопически доказанного псевдомембранозного колита [6]. Наше исследование включало пациентов с обнаруженными иммунохроматографическим методом антигенами и токсинами А/В C. difficile в пробе кала. Субоптимальная чувствительность данного метода оставляет часть случаев CDI не диагностированными. Европейский центр по профилактике и контролю инфекционных заболеваний (ECDC) настоятельно рекомендует использовать двухфазовый протокол диагностики CDI, комбинирующий исследование фекальных проб на наличие глутаматдегидрогеназы, синтезированной C. difficile, или использование полимеразной цепной реакции, доказывающей наличие C. difficile. И только после получения положительного результата проба подвергается тестированию на наличие токсинов А/В. При этом преданалитический этап исследования особенно важен, так как вышеупомянутые токсины нестабильны и легко деградируют уже после двухчасового пребывания при комнатной температуре [3].

Этиологическое лечение антиклостридийным антибиотиком было проведено всем нашим пациентам. При легко протекающей инфекции применялась монотерапия метронидазолом (30,56%), в случае наличия инфекции среднего или тяжелого течения использовался ванкомицин в качестве монотерапии или комбинировано с метронидазолом. Вопреки накопившимся за последнее время сведениям о превосходстве ванкомицина над метронидазолом [11, 17], согласно Европейскому сообществу гастроэнтерологов, монотерапия метронидазолом при легком течении CDI все еще оправдана [6]. Патогенетическое лечение всех пациентов включало регидратационную терапию и коррекцию кислотно-щелочного и электролитного баланса.

Заключение

CDI — проблема с возрастающей актуальностью. Основной группой риска развития этой инфекции являются пожилые коморбидные пациенты с анамнестическими данными об использовании антибиотиков или госпитализациях.

Клинические проявления данной нозологии обычно включают лихорадку, диарею и боли в животе различной степени выраженности. При наличии этих симптомов у пациентов групп риска следует проводить диагностический поиск токсин-синтезирующих штаммов C. difficile и их свободных токсинов в фекальных пробах с помощью двуфазового протокола, что могло бы улучшить диагностику данной инфекции в целом.

Комбинация простых клинико-лабораторных данных, объединенных в оценочную шкалу ATLAS, позволяет определить степень тяжести клостридийного энтероколита у госпитализированных пациентов. Эффективная стратификация больных предоставляет докторам возможность выбрать максимально действенную тактику лечения и предотвратить развитие осложненных вариантов CDI. Кроме того, шкала ATLAS могла бы использоваться для разграничения подгрупп пациентов по степени тяжести CDI в исследовании новых терапевтических подходов к ее лечению, что несомненно необходимо при крайне ограниченном выборе для клиницистов в настоящем.

About the authors

Ekaterina D. Lyutsova

Medical University Prof. Dr. Paraskev Stoyanov

Email: evalkova83@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7692-3934

Assistant Professor, Department of Infectious Diseases, Parasitology and Dermatovenereology

Bulgaria, 9000, Varna, Tsar Osvoboditel str., 100

M. D. Gospodinova

Medical University Prof. Dr. Paraskev Stoyanov

Author for correspondence.
Email: dr_m_gospodinova@abv.bg

Professor, PhD, MD (Medicine), Department of Infectious Diseases, Parasitology and Dermatovenereology

Bulgaria, 9000, Varna, Tsar Osvoboditel str., 100

References

Supplementary files