Цитокины и нейроспецифические белки при вирусных энцефалитах и судорожном синдроме у детей. II. Судорожный синдром

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Во второй части обзора приведены новые сведения о факторах патогенеза судорожного синдрома у детей, в том числе о значительной роли вирусной инфекции в развитии судорог и эпилепсии (ЭПЛ) у детей, о чем свидетельствуют данные клинических и экспериментальных исследований. Различные формы судорожного синдрома, ассоциированного с вирусной инфекцией, включают фебрильные судороги и фебрильный эпилептический статус, острые симптоматические судороги при энцефалитах и постэнцефалитическую эпилепсию. Причинным фактором фебрильных судорог и фебрильного эпилептического статуса чаще всего является герпесвирус человека 6 типа, который выделен и при височной эпилепсии. Фебрильные судороги, и особенно фебрильный эпилептический статус, ассоциированы с развитием в дальнейшем эпилепсии. Особого внимания заслуживает эпилептический синдром, связанный с фебрильными инфекциями (FIRES), поражающий чаще детей школьного возраста и отличающийся крайне тяжелым течением и неблагоприятным исходом. Судорожный синдром ассоциирован с системным воспалением и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, повышающих проницаемость гематоэнцефалического барьера и функциональную активность резидентных клеток мозга, которые участвуют в генерации судорог и поддерживают эпилептогенез. С учетом ведущей роли воспаления в генезе судорожного синдрома цитокины и хемокины в последние десятилетия широко изучаются в качестве возможных прогностических критериев эпилептогенеза. Нейроспецифические белки исследуются как маркеры поражения клеток мозга при разных воспалительных заболеваниях центральной нервной системы. В первой части обзора были изложены современные сведения о системном и локальном ответе цитокинов/хемокинов при вирусных энцефалитах. Здесь представлены клинические исследования в основном за последние 5—7 лет с определением цитокинов/хемокинов и нейроспецифических белков у детей с разными формами судорожного синдрома, в том числе эпилепсией. Обсуждаются ассоциации уровня биомаркеров с клиническими параметрами болезни и возможность их использования в диагностике и прогнозе ее дальнейшего течения.

Об авторах

Л. А. Алексеева

Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА

Email: kldidi@mail.ru

Доктор биологических наук, руководитель и ведущий научный сотрудник отдела клинической лабораторной диагностики Детского научно-клинического центра инфекционных болезней (ДНК ЦИБ) ФМБА России.

197002, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 9.

Россия

Г. Ф. Железникова

Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА

Автор, ответственный за переписку.
Email: zheleznikova.galina@gmail.com

Железникова Галина Федоровна - доктор медицинских наук, профессор, старший научный сотрудник отдела клинической лабораторной диагностики ДНК ЦИБ ФМБА России.

197002, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 9.

Тел.: 8 905 267-41-32 (моб.)

Россия

Е. Ю. Горелик

Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА

Email: e.gorelik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3130-1717

Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела нейроинфекций и органической патологии нервной системы ДНК ЦИБ ФМБА России.

197002, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 9.

Россия

Н. В. Скрипченко

Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: snv@niidi.ru
ORCID iD: 0000-0001-8927-3176

Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заместитель директора по научной работе ДНК ЦИБ ФМБА России; заведующий кафедрой инфекционных болезней ФП и ДПО Государственного педиатрического медицинского университета Минздрава России.

197002, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 9.

Россия

А. А. Жирков

Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА

Email: ant-zhirkov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7720-2175

Младший научный сотрудник отдела клинической лабораторной диагностики ДНК ЦИБ ФМБА России.

197002, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 9.

Россия

Список литературы

  1. Алексеева Л.А., Железникова Г.Ф., Горелик Е.Ю., Скрипченко Н.В., Жирков А.А. Цитокины и нейроспецифические белки при вирусных энцефалитах и судорожном синдроме у детей. I. Вирусные энцефалиты // Инфекция и иммунитет. 2020. Т. 10, № 4. С. 625—638. doi: 10.15789/22207619CAN1448
  2. Вашура Л.В., Савенкова М.С., Савенков М.П., Калугина М.Ю., Каражас Н.В., Рыбалкина Т.Н., Самсонович И.Р. Значение вируса герпеса 6-го типа в генезе судорожного синдрома у детей // Детские инфекции. 2014. Т. 13, № 4. С. 18-23. doi: 10.22627/2072-8107-2014-13-4-18-23
  3. Горелик Е.Ю., Войтенков В.Б., Скрипченко Н.В., Вильниц А.А., Иванова М.В., Климкин А.В. Острые нейроинфекции и симптоматическая эпилепсия у детей: причинно-следственные связи (обзор литературы) // Журнал инфектологии. 2017. Т. 9, № 3. С. 5-13. doi: 10.22625/2072-6732-2017-9-3-5-13
  4. Горяйнов С.А., Процкий С.В., Охотин В.Е., Павлова Г.В., Ревищин А.В., Потапов А.А. О роли астроглии в головном мозге в норме и патологии // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2013. Т. 7, № 1. С. 45-51.
  5. Заваденко А.Н., Дегтярева М.Г., Заваденко Н.Н., Медведев М.И. Неонатальные судороги: особенности клинической диагностики // Детская больница. 2013. № 4. C. 41-48.
  6. Мухин К.Ю. Фокальные кортикальные дисплазии: клинико-электро-нейровизуализационные характеристики // Русский журнал детской неврологии. 2016. Т. 11, № 2. C. 8—24. doi: 10.17650/2073-8803-2016-11-2-8-24
  7. Симонова Е.В., Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Дроздова И.М., Семенова Л.П., Анджель А.Е. Лимбический энцефалит герпесвирусной этиологии // Детские инфекции. 2014. Т. 13, № 4. С. 6—13. doi: 10.22627/2072-8107-2014-13-4-6-13
  8. Скрипченко Н.В., Кривошеенко Е.М., Команцев В.Н., Горелик Е.Ю., Минченко С.И. Гетерогенность судорожного синдрома при инфекционных заболеваниях у детей. Нейроинфекции у детей. СПб: Тактик-Студио, 2015. С. 691—707.
  9. Alapirtti T., Lehtimaki K., Nieminen R., Makinen R., Raitanen J., Moilanen E., Makinen J., Peltola J. The production of IL-6 in acute epileptic seizure: a video-EEG study. J Neuroimmunol., 2018, vol. 316, pp. 50-55. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.12.008
  10. Bartolini L., Libbey J., Ravizza T., Fujinami R., Jacobson S., Gaillard W. Viral triggers and inflammatory mechanisms in pediatric epilepsy. Mol. Neurobiol., 2019, vol. 56, no. 3, pp. 1897-1907. doi: 10.1007/s12035-018-1215-5
  11. Bartolini L., Piras E., Sullivan K., Gillen S., Bumbut A., Lin C., Leibovitch E., Graves J., Waubant E., Chamberlain J., Gaillard W., Jacobson S. Detection of HHV-6 and EBV and cytokine levels in saliva from children with seizures: results of a multi-center crosssectional study. Front. Neurol., 2018, vol. 9: 834. doi: 10.3389/fneur.2018.00834
  12. Bedner P., Dupper A., Huttmann K., Muller J., Herde M., Dublin P., Deshpande T., Schramm J., Haussler U., Haas C., Henneberger C., Theis M., Steinhauser C. Astrocyte uncoupling as a cause of human temporal lobe epilepsy. Brain, 2015, vol. 138, no. 5, pp. 1208-1222. doi: 10.1093/brain/awv067
  13. Bhalala U., Koehler R., Kannan S. Neuroinflammation and neuroimmune dysregulation after acute hypoxic-ischemic injury of developing brain. Front. Pediatr., 2015, vol. 2, pp. 144. doi: 10.3389/fped.2014.00144
  14. Caraballo R., Reyes G., Avaria M., Buompadre M., Gonzalez M., Fortini S., Cersosimo R. Febrile infection-related epilepsy syndrome: a study of 12 patients. Seizure, 2013, vol. 22, no. 7, pp. 553-559. doi: 10.1016/j.seizure.2013.04.005
  15. Chen Q., Li M., Zhang X., Zhang X., Zhong R., Lin W. Association between interleukin-6 gene polymorphisms and febrile seizure risk: a meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2019, vol. 98, no. 39: e17167. doi: 10.1097/MD.0000000000017167
  16. Choi J., Choi S., Kim S., Kim H., Lim B., Hwang H., Chae J., Kim K., Oh S., Kim E., Shin J. Association analysis of interleukin-1в, interleukin-6, and HMGB1 variants with postictal serum cytokine levels in children with febrile seizure and generalized epilepsy with febrile seizure plus. J. Clin. Neurol., 2019, vol. 15, no. 4, pp. 555-563. doi: 10.3988/jcn.2019.15.4.555
  17. Choi J., Min H., Shin J. Increased levels of HMGB1 and proinflammatory cytokines in children with febrile seizures. J. Neuroinflammation, 2011, vol. 8: 135. doi: 10.1186/1742-2094-8-135
  18. Choy M., Dube C., Ehrengruber M., Baram T. Inflammatory processes, febrile seizures, and subsequent epileptogenesis. Epilepsy Curr., 2014, vol. 14, no 1, pp. 15-22. doi: 10.5698/1535-7511-14.s2.15
  19. De Vries E., van den Munckhof B., Braun K., van Royen-Kerkhof A., de Jager W., Jansen F. Inflammatory mediators in human epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Neurosci. Biobehav. Rev., 2016, vol. 63, pp. 177-190. doi: 10.1016/j.neubio-rev.2016.02.007
  20. DeSena A., Do T., Schulert G. Systemic autoinflammation with intractable epilepsy managed with interleukin-1 blockade. J. Neuroinflammation, 2018, vol. 15, no. 1: 38. doi: 10.1186/s12974-018-1063-2
  21. Gallentine W., Shinnar S., Hesdorffer D., Epstein L., Nordli D., Lewis D., Frank L., Seinfeld S., Shinnar R., Cornett K., Liu B., Moshe S., Sun S. Plasma cytokines associated with febrile status epilepticus in children: a potential biomarker for acute hippocampal injury. Epilepsia, 2017, vol. 58, no. 6, pp. 1102-1111. doi: 10.1111/epi.13750
  22. Gunawan P., Saharso D., Sari D. Correlation of serum S100B levels with brain magnetic resonance imaging abnormalities in children with status epilepticus. Korean J. Pediatr., 2019, vol. 62, no. 7, pp. 281-285. doi: 10.3345/kjp.2018.07017
  23. Ha J., Choi J., Kwon A., Kim K., Kim S., Bae S., Son J., Kim S., Kwak B., Lee R. Interleukin-4 and tumor necrosis factor-alpha levels in children with febrile seizures. Seizure, 2018, vol. 58, pp. 156-162. doi: 10.1016/j.seizure.2018.04.004
  24. Haque A., Polcyn R., Matzelle D., Banik N. New insights into the role of neuron-specific enolase in neuro-inflammation, neurodegeneration, and neuroprotection. Brain Sci., 2018, vol. 8, no. 2, pp. 33. doi: 10.3390/brainsci8020033
  25. He J., Li S., Shu H., Yu S., Liu S., Yin Q., Yang H. The interleukin 17 system in cortical lesions in focal cortical dysplasias. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2013, vol. 72, no. 2, pp. 152-163. doi: 10.1097/NEN.0b013e318281262e
  26. He J., Wu K., Li S., Shu H., Zhang C., Liu S., Yang M., Yin Q., Yang H. Expression of the interleukin 17 in cortical tubers of the tuberous sclerosis complex. J. Neuroimmunol., 2013, vol. 262, no. 1-2, pp. 85-91. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.05.007
  27. Hu M., Huang G., Wu C., Lin J., Hsia S., Wang H., Lin K. Analysis of plasma multiplex cytokines for children with febrile seizures and severe acute encephalitis. J. Child. Neurol., 2014, vol. 29, no. 2, pp. 182-186. doi: 10.1177/0883073813488829
  28. Ichiyama T., Suenaga N., Kajimoto M., Tohyama J., Isumi H., Kubota M., Mori M., Furukawa S. Serum and CSF levels of cytokines in acute encephalopathy following prolonged febrile seizures . Brain Dev., 2008, vol. 30, no. 1, pp. 47-52. doi: 10.1016/j.braindev.2007.05.008
  29. Ishikawa N., Kobayashi Y., Fujii Y., Kobayashi M. Increased interleukin-6 and high-sensitivity C-reactive protein levels in pediatric epilepsy patients with frequent, refractory generalized motor seizures. Seizure, 2015, vol. 25, pp. 136-140. doi: 10.1016/j.seizure.2014.10.007
  30. Kacinski M., Budziszewska B., Lason W., Zaj^c A., Skowronek-Bala B., Leskiewicz M., Kubik A., Basta-Kaim A. Level of S100B protein, neuron specific enolase, orexin A, adiponectin and insulin-like growth factor in serum of pediatric patients suffering from sleep disorders with or without epilepsy. Pharmacol. Rep., 2012, vol. 64, no. 6, pp. 1427-1433. doi: 10.1016/s1734-1140(12)70940-4
  31. Kenney-Jung D., Vezzani A., Kahoud R., LaFrance-Corey R., Ho M., Muskardin T., Wirrell E., Howe C., Payne E. Febrile infection-related epilepsy syndrome treated with anakinra. Ann. Neurol., 2016, vol. 80, no. 6, pp. 939-945. doi: 10.1002/ana.24806
  32. Kim K., Kwak B., Kwon A., Ha J., Kim S., Bae S., Son J., Kim S., Lee R. Analysis of plasma multiplex cytokines and increased level of IL-10 and IL-1Ra cytokines in febrile seizures. J. Neuroinflammation, 2017, vol. 14, no. 1: 200. doi: 10.1186/s12974-017-0974-7
  33. Kimizu T., Takahashi Y., Oboshi T., Horino A., Omatsu H., Koike T., Yoshitomi S., Yamaguchi T., Otani H., Ikeda H., Imai K., Shigematsu H., Inoue Y. Chronic dysfunction of blood-brain barrier in patients with post-encephalitic/encephalopathic epilepsy. Seizure, 2018, vol. 63, pp. 85—90. doi: 10.1016/j.seizure.2018.11.005
  34. Kobylarek D., Iwanowski P., Lewandowska Z., Limphaibool N., Szafranek S., Labrzycka A., Kozubski W. Advances in the potential biomarkers of epilepsy. Front. Neurol., 2019, vol. 10: 685. doi: 10.3389/fneur.2019.00685
  35. Koh S. Role of neuroinflammation in evolution of childhood epilepsy. J. Child. Neurol., 2018, vol. 33, no. 1, pp. 64—72. doi: 10.1177/0883073817739528
  36. Kothur K., Bandodkar S., Wienholt L., Chu S., Pope A., Gill D., Dale R. Etiology is the key determinant of neuroinflammation in epilepsy: elevation of cerebrospinal fluid cytokines and chemokines in febrile infection-related epilepsy syndrome and febrile status epilepticus. Epilepsia, 2019, vol. 60, no. 8, pp. 1678—1688. doi: 10.1111/epi.16275
  37. Kramer U., Chi C., Lin K., Specchio N., Sahin M., Olson H., Nabbout R., Kluger G., Lin J., van Baalen A. Febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): pathogenesis, treatment, and outcome: a multicenter study on 77 children. Epilepsia, 2011, vol. 52, no. 11, pp. 1956-1965. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03250.x
  38. Kumar P., Chan D., Lim A., Paleja B., Ling S., Yun L., Poh S., Ngoh A., Arkachaisri T., Yeo J., Albani S. Pro-inflammatory, IL-17 pathways dominate the architecture of the immunome in pediatric refractory epilepsy. JCI Insight, 2019, vol. 4, no. 8: e126337. doi: 10.1172/jci.insight.126337
  39. Kwon A., Kwak B., Kim K., Ha J., Kim S., Bae S., Son J., Kim S., Lee R. Cytokine levels in febrile seizure patients: a systematic review and meta-analysis. Seizure, 2018, vol. 59, pp. 5-10. doi: 10.1016/j.seizure.2018.04.023
  40. Mao L., Ding J., Peng W., Ma Y., Zhang Y., Fan W., Wang X. Interictal interleukin-17A levels are elevated and correlate with seizure severity of epilepsy patients. Epilepsia, 2013, vol. 54, no. 9: e142-5. doi: 10.1111/epi.12337
  41. Mikkonen K., Pekkala N., Pokka T., Romner B., Uhari M., Rantala H. S100B proteins in febrile seizures. Seizure, 2012, vol. 21, no. 2, pp. 144-146. doi: 10.1016/j.seizure.2011.10.006
  42. Numis A., Foster-Barber A., Deng X., Rogers E., Barkovich A., Ferriero D., Glass H. Early changes in pro-inflammatory cytokine levels in neonates with encephalopathy are associated with remote epilepsy. Pediatr. Res., 2019, vol. 86, no. 5, pp. 616-621. doi: 10.1038/s41390-019-0473-x
  43. Patterson K., Baram T., Shinnar S. Origins of temporal lobe epilepsy: febrile seizures and febrile status epilepticus. Neurotherapeutics, 2014, vol. 11, no. 2, pp. 242-250. doi: 10.1007/s13311-014-0263-4
  44. Pillai S., Mohammad S., Hacohen Y., Tantsis E., Prelog K., Barnes E., Gill D., Lim M., Brilot F., Vincent A., Dale R. Postencephalitic epilepsy and drug-resistant epilepsy after infectious and antibody-associated encephalitis in childhood: clinical and etiologic risk factors. Epilepsia, 2016, vol. 57, no. 1, pp. e7-e11. doi: 10.1111/epi.13253
  45. Pisani F., Piccolo B., Cantalupo G., Copioli C., Fusco C., Pelosi A., Tassinari C., Seri S. Neonatal seizures and postneonatal epilepsy: a 7-y follow-up study. Pediatr. Res., 2012, vol. 72, no. 2, pp. 186-193. doi: 10.1038/pr.2012.66
  46. Saghazadeh A., Mastrangelo M., Rezaei N. Genetic background of febrile seizures. Rev. Neurosci., 2014, vol. 25, no. 1, pp. 129161. doi: 10.1515/revneuro-2013-0053
  47. Sakuma H., Tanuma N., Kuki I., Takahashi Y., Shiomi M., Hayashi M. Intrathecal overproduction of proinflammatory cytokines and chemokines in febrile infection-related refractory status epilepticus. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2015, vol. 86, no. 7, pp. 820-822. doi: 10.1136/jnnp-2014-309388
  48. Serino D., Santarone M., Caputo D., Fusco L. Febrile infection-relate epilepsy syndrome (FIRES): prevalence, impact and management strategies. Neuropsychiatr. Dis. Treat., 2019, vol. 15, pp. 1897-1903. doi: 10.2147/NDT.S177803
  49. Shi L., Chen R., Zhang H., Jiang C., Gong J. Cerebrospinal fluid neuron specific enolase, interleukin-1 в and erythropoietin concentrations in children after seizures. Child's Nerv. Syst., 2017, vol. 33, no. 5, pp. 805-811. doi: 10.1007/s00381-017-3359-4
  50. Shiihara T., Miyake T., Izumi S., Sugihara S., Watanabe M., Takanashi J., Kubota M., Kato M. Serum and CSF biomarkers in acute pediatric neurological disorders. Brain Dev., 2014, vol. 36, no. 6, pp. 489-495. doi: 10.1016/j.braindev.2013.06.011
  51. Uludag I., Bilgin S., Zorlu Y., Tuna G., Kirkali G. Interleukin-6, interleukin-1 beta and interleukin-1 receptor antagonist levels in epileptic seizures. Seizure, 2013, vol. 22, no. 6, pp. 457-461. doi: 10.1016/j.seizure.2013.03.004
  52. Van Baalen A., Vezzani A., Hausler M., Kluger G. Febrile infection-related epilepsy syndrome: clinical review and hypotheses of epileptogenesis. Neuropediatrics, 2017, vol. 48, no. 1, pp. 5-18. doi: 10.1055/s-0036-1597271
  53. Vargas-Sanchez K., Mogilevskaya M., Rodrlguez-Perez J., Rubiano M., Javela J., Gonzalez-Reyes R. Astroglial role in the pathophysiology of status epilepticus: an overview. Oncotarget, 2018, vol. 9, no. 42, pp. 26954-26976. doi: 10.18632/oncotarget.25485
  54. Vezzani A., Aronica E., Mazarati A., Pittman Q. Epilepsy and brain inflammation. Exp. Neurol., 2013, vol. 244, pp. 11-21. doi: 10.1016/j.expneurol.2011.09.033
  55. Vezzani A., Viviani B. Neuromodulatory properties of inflammatory cytokines and their impact on neuronal excitability. Neuropharmacology, 2015, vol. 96, pp. 70-82. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.10.027
  56. Vitaliti G., Pavone P., Marino S., Saporito M., Corsello G., Falsaperla R. Molecular mechanism involved in the pathogenesis of early-onset epileptic encephalopathy. Front. Mol. Neurosci., 2019, vol. 12, pp. 118. doi: 10.3389/fnmol.2019.00118
  57. Walker L., Janigro D., Heinemann U., Riikonen R., Bernard C., Patel M. WONOEP appraisal: molecular and cellular biomarkers for epilepsy. Epilepsia, 2016, vol. 57, no. 9, pp. 1354-1362. doi: 10.1111/epi.13460
  58. Wilcox K., Vezzani A. Does brain inflammation mediate pathological outcomes in epilepsy? Adv. Exp. Med. Biol., 2014, vol. 813, pp. 169-183. doi: 10.1007/978-94-017-8914-1_14
  59. Wipfler P., Dunn N., Beiki O., Trinka E., Fogdell-Hahn A. The viral hypothesis of mesial temporal lobe epilepsy — is human herpes virus-6 the missing link? A systematic review and meta-analysis. Seizure, 2018, vol. 54, pp. 33-40. doi: 10.1016/j.seizure.2017.11.015
  60. Xanthos D., Sandkuhler J. Neurogenic neuroinflammation: inflammatory CNS reactions in response to neuronal activity. Nat. Rev. Neurosci., 2014, vol. 15, no. 1, pp. 43-53. doi: 10.1038/nrn3617
  61. Xu D., Robinson A., Ishii T., Duncan D., Alden T., Goings G., Ifergan I., Podojil J., Penaloza-MacMaster P., Kearney J., Swanson G., Miller S., Koh S. Peripherally derived T regulatory and y§ T cells have opposing roles in the pathogenesis of intractable pediatric epilepsy. J. Exp. Med., 2018, vol. 215, no. 4, pp. 1169-1186. doi: 10.1084/jem.20171285
  62. Youn Y., Kim S., Sung I., Chung S., Kim Y., Lee I. Serial examination of serum IL-8, IL-10 and IL-1Ra levels is significant in neonatal seizures induced by hypoxic-ischaemic encephalopathy. Scand. J. Immunol., 2012, vol. 76, no. 3, pp. 286-293. doi: 10.1111/j.1365-3083.2012.02710.x
  63. Zhu M., Chen J., Guo H., Ding L., Zhang Y., Xu Y. High mobility group protein B1 (HMGB1) and interleukin-1e as prognostic biomarkers of epilepsy in children. J. Child Neurol., 2018, vol. 33, no. 14, pp. 909-917. doi: 10.1177/0883073818801654

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Алексеева Л.А., Железникова Г.Ф., Горелик Е.Ю., Скрипченко Н.В., Жирков А.А., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах