Influence of excessive pro-inflammatory immune response on immunological parameters in women with early miscarriages

Full Text

Введение

Воспаление является неотъемлемой частью защитной реакции организма на микробные инфекции. Оно включает в себя фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, что особенно заметно в ответ на бактериальные инфекции, а также активирование Т- и В-клеток, что имеет ключевое значение при вирусных инфекциях. Эти клетки играют важную роль в уничтожении микробов, обеспечивая защиту организма. Однако концепция воспаления получила более широкое признание как часть иммунного ответа, не обязательно связанного с патогенной инфекцией. Воспаление может быть активировано и в отсутствие явной угрозы со стороны микробов, что говорит о его более сложной и многогранной роли в организме [10, 15].

В контексте репродуктивного здоровья, многие осложнения во время беременности ассоциируются с нарушениями в воспалительной реакции. Хотя микробные инфекции играют важную роль в развитии осложнений, в некоторых случаях явных возбудителей не удается выявить, что приводит к выводу, что помимо микробных, существуют и немикробные причины, способствующие возникновению проблем во время беременности [1, 12]. Это подчеркивает необходимость более глубокого понимания механизма воспаления и его роли в патогенезе гестационных расстройств.

Исследования показывают, что многие случаи преждевременных родов происходят в отсутствие явной бактериальной инфекции. В таких случаях антибиотики не всегда оказывают положительный эффект, что указывает на то, что воспаление, а не только инфекция, может быть основным фактором преждевременных родов [7, 11]. В этом контексте, воспаление может быть как следствием инфекции, так и самостоятельной причиной, которая нарушает нормальное протекание беременности.

Некоторые исследования подтверждают, что бактериальная инфекция инициирует выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1β (IL-1β), фактор некроза опухоли-α (TNFα) и интерлейкин-8 (IL-8), а также других медиаторов воспаления, например факторов активации тромбоцитов и простагландинов [5, 9, 17].

Продукция IL-1 в децидуальной оболочке может быть связана с повышенной выработкой простагландинов, что, в свою очередь, способствует началу родов при внутриутробной инфекции [4, 8]. Более того, IL-1 может вызывать сокращения миометрия, что может стать причиной преждевременных родов [2, 6]. TNFα, который также вырабатывается децидуальной оболочкой в ответ на бактериальную инфекцию, может стимулировать выработку простагландинов и способствовать преждевременному созреванию шейки матки, а также разрыву плодных оболочек [13, 16]. В этой связи бактериальная инфекция становится важным фактором, инициирующим преждевременные роды.

Влияние инфекций на ранние сроки беременности является предметом многочисленных исследований и споров. Некоторые исследования показывают, что инфекционные агенты могут увеличить риск выкидыша, в то время как другие не обнаруживают такой взаимосвязи. Это подчеркивает необходимость дальнейших исследований для выяснения, действительно ли определенные инфекции повышают риск прерывания беременности. Также высказывается мнение, что не только наличие инфекции, но и реакция организма на генитальные инфекции играет решающую роль в повышении риска преждевременных родов, что открывает новые горизонты для дальнейших научных изысканий и клинической практики [3, 14].

Цель нашего исследования — изучить влияние чрезмерной иммунной реакции на иммунологические показатели у женщин, имеющих выкидыши в ранних сроках беременности.

Материалы и методы

В исследование было включено 88 женщин на этапе планирования беременности, которые были разделены на три группы. В I группу вошли 32 женщины с нормальными беременностями и родами, не имевшие генитальных инфекций. Во II группу вошли 28 женщин с полноценными беременностями и родами в анамнезе, у которых до беременности имелись генитальные инфекции (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis). В III группу были включены 27 женщин, имевших в анамнезе выкидыши до 12 недель беременности и избыточную провоспалительную иммунную реакцию, а также генитальные инфекции (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis) до беременности.

У всех женщин было получено письменное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено этическим комитетом при Министерстве здравоохранения Республики Узбекистан (протокол № 2 от 21.02.2024 г.).

Исследование иммунных показателей проводили в крови у женщин до беременности, а также на 6 и 12 неделях беременности. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли уровни провоспалительных цитокинов — IL-1β и TNFα, а также противовоспалительного интерлейкина-10 (IL-10) с использованием стандартных тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Кроме того, выполняли иммунограмму. В соскобах из шейки матки до беременности методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) определялись инфекционные агенты: Chlamydia trachomatis (ДНК), Mycoplasma hominis (ДНК) и Ureaplasma urealyticum (ДНК) с использованием тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Россия).

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи IBM SPSS Statistics 26.0 и Microsoft Office Excel 2010. Результаты исследований подвергали статистической обработке методом вариационной статистики с вычислением средних арифметических и их ошибок (M±m). Нормальность распределения исследуемых параметров проверяли методом Колмогорова–Смирнова с поправкой Большева. Статистическая значимость различий независимых выборок с нормальным распределением оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали значимыми при p < 0,05.

Результаты

Проведенные исследования провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов показали важные данные, касающиеся уровня интерлейкина TNFα у женщин различных групп на разных этапах беременности. У женщин I группы на 6-й неделе беременности было зафиксировано достоверное повышение уровня провоспалительного интерлейкина TNFα по сравнению с исходными данными до наступления беременности. Однако на 12-й неделе беременности уровень TNFα у этих женщин был незначительно выше, чем на 6-й неделе, при этом все показатели оставались достоверно повышенными по сравнению с исходными значениями до беременности (табл. 1).

 

Таблица 1. Изменение иммунологических показателей у женщин на ранних сроках беременности

Table 1. Changes in immunological parameters in women in early pregnancy

Исследуемые показатели Studied indicators	Группа Group	До беременности Before pregnancy	6 недель беременности 6 weeks pregnant	12 недель беременности 12 weeks pregnant
TNFα, пг/мл TNFα, pg/ml	I	6,2±0,8	9,7±1,2*	11,9±1,5*
	II	9,6±1,1#	12,7±1,4*	15,2±1,6*
	III	19,5±2,2#	38,8±4,3*,#	48,1±5,1*,#
IL-1β, пг/мл IL-1β, pg/ml	I	3,7±0,4	7,2±0,9*	10,1±1,2*
	II	6,5±0,8#	10,3±1,2*	13,2±1,4*
	III	14,9±1,7#	26,5±3,1*,#	33,6±3,7*,#
IL-10, пг/мл IL-10, pg/ml	I	9,3±1,2	7,4±0,8	5,9±0,7*
	II	8,5±1,0	6,3±0,7	4,6±0,5*
	III	4,2±0,6#	2,7±0,4*,#	2,1±0,3*,#

Примечание. 1 — женщины, имеющие полноценную беременность без генитальных инфекций; 2 — женщины, имеющие полноценную беременность с генитальными инфекциями; 3 — женщиныс генитальными инфекциями имевшие выкидыши. * — достоверно отличающиеся величины к показателямдо беременности. ^# — достоверно отличающиеся величины к показателям 1 группы.

Note. 1 — women with full-term pregnancy without genital infections; 2 — women with full-term pregnancy with genital infections; 3 — women with miscarriages with genital infections. * — significantly different values from pre-pregnancy values. ^# — significantly different values from group 1 values.

 

Во II группе женщин на 6-й неделе беременности уровень TNFα был также достоверно выше, чем до беременности. Тем не менее на 12-й неделе беременности изменения были менее выраженными: показатели находились на аналогичном уровне с 6-й неделей, но все равно оставались достоверно выше исходных значений до беременности. Кроме того, данные по TNFα до беременности у женщин II группы были существенно выше, чем у женщин без инфекций (табл. 1).

У женщин III группы, до наступления беременности, уровень TNFα был значительно и достоверно выше более чем в 2 раза, по сравнению с женщинами I группы. На 6-й неделе беременности у женщин III группы уровень TNFα был также существенно повышен — более чем в 3,1 раза по сравнению с I группой, а также достоверно выше, чем до беременности — почти в 2 раза. На 12-й неделе беременности уровень TNFα в этой группе оставался достоверно повышенным, более чем в 3,2 раза по сравнению с I группой, а также в 2,5 раза выше исходных показателей до беременности в этой группе (табл. 1). Аналогичная тенденция изменения уровней интерлейкина IL-1β была отмечена и у женщин всех трех групп.

Таким образом, результаты исследования подтверждают значимые изменения в уровнях провоспалительных цитокинов (TNFα и IL-1β) на разных сроках беременности у женщин с различным клиническим состоянием, что может свидетельствовать о важности мониторинга этих показателей для оценки воспалительных процессов в организме.

В ходе исследования, проведенного на различных группах женщин, были выявлены следующие результаты, касающиеся уровня противоспалительных интерлейкинов (IL-10) на разных стадиях беременности. У женщин I группы на 6-й неделе беременности уровень IL-10 оказался незначительно ниже, чем до беременности, однако разница не была статистически значимой. На 12-й неделе беременности данный показатель продолжал оставаться немного ниже, чем на 6-й неделе, и был достоверно ниже, чем до наступления беременности. Для женщин II группы, уровень IL-10 после 6 недель беременности не демонстрировал статистически значимого снижения по сравнению с результатами до беременности. Однако на 12-й неделе уровень IL-10 у этих женщин оказался достоверно ниже, чем до беременности, при этом оставался на том же уровне, что и на 6-й неделе. Интересно, что уровень IL-10 у женщин II группы до беременности также не был достоверно ниже, чем у женщин I группы. У женщин III группы результаты показали значительное различие, до беременности уровень IL-10 был достоверно, в 2,2 раза, ниже, чем у женщин I группы, и в 2,0 раза ниже, чем у женщин II группы. На 6-й неделе беременности уровень IL-10 у женщин III группы был в 1,6 раза ниже, чем до беременности, а на 12-й неделе — в 2,0 раза меньше исходного уровня. Кроме того, на 6-й неделе беременности уровень IL-10 у женщин III группы был в 2,7 раза ниже, чем у женщин I группы, и в 2,3 раза ниже, чем у женщин II группы. На 12-й неделе беременности этот показатель был меньше в 2,8 раза по сравнению с I группой и в 2,2 раза по сравнению со II группой (табл. 1).

Данные результаты, подтверждают значительные различия в уровне IL-10 у женщин разных групп в разные сроки беременности, что может иметь важное значение для оценки воспалительных процессов и иммунного ответа в период беременности.

При исследовании клеточного звена иммунитета у женщин, разделенных на три группы, было выявлено несколько изменений, которые варьировались в зависимости от группы и срока беременности. При этом не было значимого различия в содержании лейкоцитов в крови между женщинами разных групп. Однако относительно содержания лимфоцитов, наблюдались определенные тенденции. В I группе женщин отмечалось незначительное, но статистически недостоверное снижение относительного содержания лимфоцитов на 6-й и 12-й неделе беременности по сравнению с исходным уровнем до беременности. В группе II снижение было более выраженным и достоверным на 12-й неделе беременности. Абсолютное содержание лимфоцитов в 1 мкл также показало тенденцию к снижению в обеих группах, но особенно заметное достоверное уменьшение наблюдалось у женщин II группы. В III группе женщин на 12-й неделе беременности было зафиксировано достоверное снижение как относительного, так и абсолютного содержания лимфоцитов по сравнению с результатами до беременности. Что касается В-лимфоцитов, то у женщин всех групп наблюдалось достоверное снижение этих клеток как в относительных, так и в абсолютных значениях на 6-й и 12-й неделе беременности по сравнению с уровнями до беременности. Однако в III группе снижение было наиболее выраженным, а в II группе менее заметным (табл. 2).

 

Таблица 2. Изменение клеточного иммунитета у женщин на ранних сроках беременности

Table 2. Changes in cellular immunity in women in early pregnancy

Показатели Indicators	Норма Norm		Группа Group	До беременности Before pregnancy	6 недель беременности 6 week of pregnancy	12 недель беременности 12 weeks of pregnancy
Лейкоциты Leukocytes	В 1 мкл In 1 µl	4000–10 000	I	5200±463	4700±418	5450±457
			II	5600±519	5950±536	6200±558
			III	4900±457	5200±496	5800±549
Лимфоциты Lymphocytes	%	20–40	I	35±3,1	31±2,6	28±2,4
			II	31±2,5	23±1,8#	19±1,6*,#
			III	24±2,2#	19±1,5#	16±1,2*,#
	В 1 мкл In 1 µl	800–4000	I	1820±159	1457±127	1526±139
			II	1736±148	1369±113#	1178±94*,#
			III	1176±112#	988±86#	928±81*,#
В-лимфоциты (CD20) B-lymphocytes (CD20)	%	10–36	I	32±2,9	27±2,4	25±2,3
			II	27±2,3	21±1,6*	17±1,4*,#
			III	23±2,1#	18±1,3*,#	15±1,2*,#
	В 1 мкл In 1 µl	162–700	I	582±53	393±34*	381±33*
			II	468±38	287±23*,#	200±15*,#
			III	271±24#	178±15*,#	139±12*,#

Примечание. 1 — женщины, имеющие полноценную беременность без генитальных инфекций; 2 — женщины, имеющие полноценную беременность с генитальными инфекциями; 3 — женщины с генитальными инфекциями имевшие выкидыши. * — достоверно отличающиеся величины к показателям до беременности. ^# — достоверно отличающиеся величины к показателям 1 группы.

Note. 1 — women with full-term pregnancy without genital infections; 2 — women with full-term pregnancy with genital infections; 3 — women with miscarriages with genital infections. * — significantly different values from the pre-pregnancy values. ^# — significantly different values from the 1st group values.

 

Аналогичные изменения были зафиксированы и для Т-лимфоцитов, хотя изменения в их содержании были менее выраженными. Значительное достоверное снижение относительного содержания Т-лимфоцитов наблюдалось только в III группе на 12-й неделе беременности по сравнению с уровнем до беременности. При этом в III группе также был отмечен достоверный спад как относительных, так и абсолютных показателей Т-лимфоцитов на протяжении беременности по сравнению с результатами женщин I группы (табл. 3).

 

Таблица 3. Изменение клеточного иммунитета у женщин на ранних сроках беременности

Table 3. Changes in cellular immunity in women in early pregnancy

Показатели Indicators	Норма Norm		Группа Group	До беременности Before pregnancy	6 недель беременности 6 weeks of pregnancy	12 недель беременности 12 weeks of pregnancy
Т-лимфоциты (CD3) T-lymphocytes (CD3)	%	48–80	I	56±5,1	49±4,3	44±3,7
			II	48±4,5	43±3,9	39±3,5
			III	41±3,6#	33±3,1#	29±2,6*,#
	В 1 мкл In 1 µl	800–2400	I	1019±95	713±64*	623±52*
			II	833±74	588±55*	459±38*
			III	482±43	326±28*,#	269±23*,#
Т-хелперы (CD4) T-helpers CD4)	%	24–42	I	25±2,1	23±1,7	20±1,5
			II	22±1,6	21±1,4	19±1,3
			III	20±1,7	17±1,5#	15±1,2*,#
Т-супрессоры (CD8) T-suppressors (CD8)	%	14–29	I	15±1,2	17±1,3	18±1,6
			II	16±1,4	18±1,5	20±1,7
			III	18±1,5	21±1,9	24±2,1#
CD4/CD8		1,2–2,0	I	1,7±0,13	1,4±0,11	1,1±0,09*
			II	1,4±0,11	1,2± 0,08	1,0±0,07*
			III	1,3±0,10#	1,1± 0,07#	0,8±0,06*,#
Естественные киллеры CD16 Natural killers CD16	%	4–27	I	9,0±0,6	11±0,9	13±1,1*
			II	10,0±0,7	12,0±0,8	14,0±1,2*
			III	12,0±0,9#	15,0±1,3#	17,0±1,5*,#
СD25 активированные лимфоциты CD25 activated lymphocytes	%	7–18	I	11±0,8	13±1,0	15±1,3*
			II	12±0,9	14±1,1	17±1,4*
			III	14±1,2	17±1,5#	20±1,7*,#
СD95 (маркер апоптоза) CD95 (apoptosis marker)	%	34–46	I	15±1,2	12±0,9	10±0,7*
			II	13±1,1	10±0,7*	9±0,6*
			III	12±1,0	9±0,6*,#	7±0,5*,#

Примечание. 1 — женщины, имеющие полноценную беременность без генитальных инфекций; 2 — женщины, имеющие полноценную беременность с генитальными инфекциями; 3 — женщины с генитальными инфекциями имевшие выкидыши. * — достоверно отличающиеся величины к показателям до беременности. ^# — достоверно отличающиеся величины к показателям 1 группы.

Note. 1 — women with full-term pregnancy without genital infections; 2 — women with full-term pregnancy with genital infections; 3 — women with miscarriages with genital infections. * — significantly different values from the pre-pregnancy values. ^# — significantly different values from the 1st group values.

 

Влияние беременности на Т-хелперы проявилось в достоверном снижении их количества на 12-й неделе в III группе, а также на 6-й и 12-й неделе по отношению к аналогичным данным I группы. Напротив, показатели Т-супрессоров показали увеличение на 6-й и 12-й неделе беременности во всех группах, при этом наиболее выраженный рост наблюдался у женщин III группы на 12-й неделе, по сравнению с результатами I группы. Коэффициент CD4/CD8 снизился на 6-й и 12-й неделе беременности во всех группах, с достоверным снижением на 12-й неделе в III группе. Этот показатель также был существенно ниже в III группе по сравнению с аналогичными результатами I группы (табл. 3).

В отношении исследуемых показателей естественных киллеров и активных лимфоцитов, то эти значения увеличивались как на 6-й, так и на 12-й неделе беременности, особенно в III группе, где повышение было статистически достоверным. В то же время исследование маркеров апоптоза показало достоверное снижение этого показателя на 12-й неделе в I группе, а также на 6-й и 12-й неделе во II и III группах по сравнению с результатами до беременности. В группе III на 6-й и 12-й неделе было зафиксировано достоверное снижение маркеров апоптоза по сравнению с результатами I группы (табл. 3).

Обсуждение

В целом, результаты исследования показали, что клеточный иммунный ответ у женщин на разных сроках беременности изменяется по-разному в зависимости от группы. Наибольшие изменения были замечены в III группе, где наблюдались как достоверные снижения, так и увеличения показателей, указывающие на адаптационные процессы иммунной системы в условиях беременности.

Результаты исследования показали, что у женщин с полноценной беременностью и генитальными инфекциями на 6 и 12 неделе беременности уровень провоспалительных интерлейкинов, таких как TNFα и IL-1β, не отличается статистически достоверно от показателей женщин без генитальных инфекций. В то же время у женщин с выкидышами, сопровождающимися генитальными инфекциями, уровень этих провоспалительных цитокинов был значительно выше по сравнению с женщинами, имеющими полноценную беременность без генитальных инфекций. Это явление можно объяснить чрезмерной иммунной реакцией, которая возникает в ответ на инфекционные процессы, приводя к усилению воспаления.

Что касается противовоспалительного IL-10, его уровни в крови женщин с полноценной беременностью и генитальными инфекциями на 6 и 12 неделе беременности также не показали достоверных различий по сравнению с женщинами без инфекций. Однако у женщин с выкидышами, связанными с генитальными инфекциями, уровень IL-10 был достоверно ниже, чем у женщин, имеющих нормальное течение беременности. Это снижение противовоспалительных цитокинов также может быть связано с гиперреактивностью иммунной системы, что может нарушать баланс между воспалением и иммунной регуляцией, способствуя неблагоприятному исходу беременности.

При исследовании клеточного звена иммунитета не было выявлено существенных изменений в уровне общего числа лейкоцитов. Вместе с тем наблюдалось достоверное снижение как относительного, так и абсолютного содержания лимфоцитов на 6 и 12 неделе беременности у женщин с полноценной беременностью, осложненной генитальными инфекциями, а также более выраженное снижение лимфоцитов у женщин с выкидышами, имеющими те же инфекции, по сравнению с женщинами без инфекционных заболеваний. Это снижение количества лимфоцитов у женщин с выкидышами также является индикатором избыточной иммунной реакции, которая может нарушать нормальный процесс иммунного контроля над беременностью.

Аналогичные изменения, но в меньшей степени выраженные, были зафиксированы при исследовании B-лимфоцитов. Эти изменения в клеточном составе иммунной системы отражают противоположную направленность относительно провоспалительных интерлейкинов, таких как TNFα и IL-1β, и сходную тенденцию в отношении противовоспалительного IL-10, что подтверждает роль дисбаланса в иммунной реакции в патогенезе выкидышей.

Кроме того, у женщин с выкидышами, сопровождающимися генитальными инфекциями, наблюдалось достоверное уменьшение числа Т-хелперов и увеличение доли Т-супрессоров, что также указывает на дисрегуляцию иммунного ответа. Этот сдвиг в клеточном составе иммунной системы, как и снижение коэффициента CD4/CD8, является частью общей чрезмерной иммунной реакции, которая может быть связана с неполноценной иммунной толерантностью к эмбриону.

Особенно выраженными были изменения в количестве естественных киллеров и активированных лимфоцитов, а также снижение уровня маркеров апоптоза у женщин с выкидышами и генитальными инфекциями, что может свидетельствовать о повышенной активности иммунной системы, направленной против эмбриона. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что выкидыш, сопровождающийся генитальными инфекциями, может быть связан с избыточной иммунной реакцией, которая нарушает нормальные процессы репродукции.

Таким образом, у женщин, переживших выкидыш на фоне генитальных инфекций, наблюдаются выраженные изменения в клеточном звене иммунитета, а также нарушенный баланс между провоспалительными и противовоспалительными интерлейкинами. Эти изменения свидетельствуют о гипериммунной реакции, которая может играть ключевую роль в патогенезе выкидыша, особенно в сочетании с инфекционными заболеваниями, и требуют дальнейшего изучения для разработки эффективных методов профилактики и лечения таких состояний.

Выводы

Изменения клеточного звена иммунитета, а также уровень провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов значительно изменяются у женщин на ранних сроках беременности, до 12 недель, при наличии генитальных инфекций. В случае полноценной беременности с такими инфекциями эти изменения имеют определенную выраженность, однако наиболее заметными они становятся у женщин, переживших выкидыши, особенно в сочетании с генитальными инфекциями.

У таких женщин наблюдается гиперактивация иммунной системы, что приводит к чрезмерной иммунной реакции, направленной на борьбу с инфекцией, но в то же время нарушает нормальное функционирование иммунного контроля. Это может стать одной из причин развития осложнений беременности, таких как выкидыши. Генитальные инфекции вызывают хроническое воспаление, что, в свою очередь, нарушает баланс между провоспалительными и противовоспалительными интерлейкинами, играющими ключевую роль в поддержании иммунного гомеостаза.

В норме в организме поддерживается баланс между провоспалительными интерлейкинами (например, IL-1, IL-6, TNFα), которые активируют иммунный ответ, и противовоспалительными, такими как IL-10, которые способствуют поддержанию иммунной толерантности, необходимой для нормального течения беременности. Однако при наличии генитальных инфекций этот баланс нарушается, что может привести к усилению воспалительных процессов. Это, в свою очередь, способствует возникновению проблем с имплантацией эмбриона, его развитием и увеличивает риск выкидыша.

Таким образом, более выраженные изменения иммунного ответа у женщин с генитальными инфекциями и выкидышами можно рассматривать как результат чрезмерной иммунной реакции, которая, с одной стороны, направлена на подавление инфекции, а с другой — негативно влияет на сохранение беременности.

About the authors

V. A. Aleynik

Andijan State Medical Institute; Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Email: mohigul_azimovna@mail.ru

DSc (Medicine), Professor of the Department of Normal Physiology, Director of the Andijan Branch of the Institute of Immunology and Human Genomics

Узбекистан, Andijan; Andijan

Mokhigul A. Zhuraeva

Andijan State Medical Institute

Author for correspondence.
Email: mohigul_azimovna@mail.ru

PhD (Мedicine), Associate Professor, 1^st Department of General Practitioners

Узбекистан, Andijan

K. O. Mukhitdinova

Andijan State Medical Institute

Email: mohigul_azimovna@mail.ru

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology No. 2

Узбекистан, Andijan

S. M. Babich

Andijan State Medical Institute

Email: mohigul_azimovna@mail.ru

PhD (Мedicine), Associate Professor, Head of the Department of Social Hygiene and Health Management

Узбекистан, Andijan

X. N. Negmatshayeva

Andijan State Medical Institute

Email: mohigul_azimovna@mail.ru

PhD (Мedicine), Associate Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 2

Узбекистан, Andijan

References

Supplementary files