Fungal allergy as a risk factor for developing rosacea

Full Text

Введение

Розацеа представляет собой хроническое заболевание кожи, характеризующееся частыми рецидивами и различными клиническими признаками, такими как эритема кожи лица, телеангиэктазии, папулы, пустулы и гиперплазия кожи (фиматозные проявления). Этиология и патогенез розацеа до сих пор остаются неизвестными [1, 22]. Предполагающими факторами развития заболевания являются аномалии врожденного иммунитета, гиперреактивность сосудов, ультрафиолетовое облучение, патология желудочно-кишечного тракта и генетическая предрасположенность [1, 6]. Многочисленные исследования подтверждают роль микроорганизмов в развитии розацеа. Известно о важной роли Staphylococcus epidermidis, Propionibacterium acnes и клеща Demodex folliculorum, являющегося переносчиком бактерий Bacillus oleronius и Bartonella quintana [18, 22, 23, 26]. В литературе активно обсуждается вопрос о нарушении микробиома при различных заболеваниях кожи, таких как атопический дерматит, акне, псориаз и себорейный дерматит [12, 13, 14, 19]. Однако не существует единого мнения о приоритетном микроорганизме, принимающем участие в развитии розацеа, что обуславливает актуальность дальнейшего изучения проблемы [20]. Особого внимания заслуживает изучение роли грибковой микрофлоры в развитии розацеа, поскольку в литературе последних лет появились данные о том, что у больных розацеа отмечаются изменения не только микробиома кожи, но и микробиоты кишечника в результате существования оси «кожа–кишечник» [17]. Причем нарушения микробиоты являются результатом чрезмерной колонизации грибковой микрофлорой слизистой оболочки кишечника [24]. Дисбиоз кожи и кишечника играет важную роль в патогенезе розацеа в результате нарушения врожденного и адаптивного иммунитета [20]. Кишечные бактерии и грибки могут оказывать влияние на активацию калликреин-кининовой системы сыворотки крови, приводя к развитию сосудистых нарушений при розацеа [24]. Кроме того, колонизация кожи и кишечника грибковой микрофлорой может приводить к развитию сенсибилизации в результате высокой антигенной активности микотоксинов [16]. Наличие сенсибилизации к грибковым аллергенам может быть одним из механизмов повреждения кожи, проявляющихся различными заболеваниями: атопическим дерматитом, псориазом, себорейным дерматитом и т.п. [2, 3, 4, 5, 12, 21, 25] Аллергические заболевания кожи характеризуются дисфункцией эпителиального барьера, который регулирует проникновение неинфекционных и инфекционных аллергенов, приводящих к высвобождению цитокинов Th2-типа, запускающих аллергическое воспаление [15]. Именно кожа является одним из первых барьеров, взаимодействующих с различными аллергенами наряду с респираторным и желудочно-кишечным трактами [12]. Аномалии дифференцировки и пролиферации кератиноцитов при заболеваниях кожи приводят к гиперпролиферации базального слоя эпидермиса, ингибированию маркеров терминальной дифференцировки, нарушениям липидного барьера и антимикробной функции кожи. Причем эпителиальная дисрегуляция отмечена не только при заболеваниях кожи, но и при повреждении других шоковых органов аллергии, в частности респираторного и желудочно-кишечного трактов [15]. IL-4 и IL-13, образующиеся при аллергических заболеваниях в большом количестве, способствуют колонизации патогенных микроорганизмов на поверхности кожи за счет ингибирования функции эпидермального барьера и снижения выработки противомикробных пептидов. Так, колонизация S. aureus, имеющего перекрестную реактивность с Candida albicans и продуцирующим суперантиген, коррелирует с повышением IL-4 в сыворотке крови. В свою очередь суперантигены S. aureus являются сильными активаторами продукции IL-13 и IL-22 [19].

Патогенез розацеа до конца не изучен. При данном заболевании отмечено высвобождение воспалительных молекул и чрезмерный рост колонизирующих кожу микроорганизмов, включающих грибковую микрофлору [13]. Следовательно, изучение частоты встречаемости и характера спектра сенсибилизации к грибковым аллергенам у больных розацеа представляет особый интерес и определяет актуальность проведенного исследования.

Цель работы: изучить частоту встречаемости и характер спектра сенсибилизации к грибковым аллергенам больных розацеа.

Материалы и методы

В исследование включены больные розацеа в возрасте от 18 до 60 лет (1 группа, n = 31). Средний возраст больных составил 36,0±2,6 лет. В исследуемой группе чаще встречались женщины — 77,4% (n = 24) случаев. В контрольную группу включены практически здоровые, сопоставимые с больными по полу и возрасту, без признаков аллергии (2 группа, n = 20).

Критериями постановки диагноза розацеа являлись жалобы на стойкую или транзиторную эритему кожи с локализацией в центральной части лица. Эритема лица сопровождалась телеангиэктазиями, папулами и пустулами.

Всем больным проведено специфическое аллергологическое обследование: сбор аллергологического анамнеза, кожное prick-тестирование с оценкой величины гиперемии (от + до ++++). Были использованы следующие грибковые аллергены: пищевые дрожжи, Candida albicans, Alternaria alternate, Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum, Penicillium notatum (Allergopharma, Германия).

Всем больным проведено определение концентрации общего иммуноглобулина Е (IgE) и эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови методом непрямого иммунофлуоресцентного анализа на полуавтоматическом анализаторе Thermo Scientific Multiskan FC.

Для статистического анализа применяли пакет прикладных программ Statistica 8.0. Статистическую обработку результатов исследования проводили с расчетом обобщающих коэффициентов: средняя величина (М) и ошибка средней (m). При анализе качественных признаков проводилась оценка относительной частоты признака (распространенность) Р. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Право на проведение обследования юридически закреплялось информированным согласием пациента. Протокол обследования был одобрен локальным этическим комитетом Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера (этическая экспертиза № 12 от 10.12.2007 г.).

Результаты

В группе больных отмечались следующие клинические формы розацеа: эритематозно-телеангиэктатическая — у 16,1% (n = 5), папуло-пустулезная — у 80,6% (n = 25), фиматозная — у 3,2% (n = 1) больных. Высыпания на коже больных сопровождались интенсивным кожным зудом в 58,1% (n = 18) случаев. Средний возраст дебюта заболевания составил 34,0±2,8 года. Продолжительность заболевания в группе больных розацеа в среднем была 2,0±0,5 года.

В ходе сбора аллергологического анамнеза установлено, что у 41,2% (n = 21) больных розацеа отмечались эпизоды крапивницы и токсикодермии на пищевые продукты и медикаменты, на укусы насекомых. Отягощенный наследственный аллергологический анамнез (наличие аллергических реакций и/или заболеваний у близких родственников) выявлен у 27,5% (n = 14), наличие сезонных проявлений аллергии — у 7,8% (n = 4) больных розацеа. Отягощенный наследственный анамнез по розацеа отмечен у 39,2% (n = 20) больных.

Концентрация общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови в группе больных розацеа составила 79,4 МЕ/мл [23, 4; 105, 1], в контрольной группе — 45,1 МЕ/мл [23, 4; 144, 0]. Концентрация эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови в группе больных розацеа была статистически значимо выше в сравнении с контрольной группой: 50,3 нг/мл [43, 0; 62, 0] и 7,9 нг/мл [4, 6; 27, 1] соответственно, p = 0,001.

В группе больных розацеа отмечено статистически значимое повышение частоты встречаемости сенсибилизации ко всем изучаемым аллергенам в сравнении с контрольной группой (табл.).

 

Таблица. Особенности спектра сенсибилизации к грибковым аллергенам больных розацеа, % (n)

Table. Features of the spectrum of sensitization to fungal allergens in patients with rosacea, % (n)

Наименование аллергенов Allergens	1 группа 1 group	p
Candida albicans	58,1% (n = 18)	p < 0,001
Cladosporium herbarum	74,2% (n = 23)	p < 0,001
Penicillium notatum	48,4% (n = 15)	p = 0,0002
Alternaria alternate	29,0% (n = 9)	p = 0,007
Aspergillus fumigatus	38,7% (n = 12)	p = 0,001
Пищевые дрожжи Nutritional yeast	45,2% (n = 14)	p = 0,0004

Примечание. % (n) — относительное и абсолютное количество сенсибилизированных больных.

Note. % (n) — relative and absolute number of sensitized patients.

 

При этом определены особенности характера спектра сенсибилизации. Так, анализ особенностей спектра сенсибилизации к грибковым аллергенам в группе больных розацеа показал, что наиболее значимым аллергеном является Cladosporium herbarum, сенсибилизация к которому отмечена у 74,2% больных. Также определена высокая частота встречаемости сенсибилизации к Candida albicans — 58,1% случаев. Сенсибилизация к пищевым дрожжам и Penicillium notatum была определена практически у половины больных. Наименьшая частота встречаемости сенсибилизации среди грибковых аллергенов была к Alternaria alternate и Aspergillus fumigatus.

После проведения кожного prick-тестирования с грибковыми аллергенами больным розацеа назначалась индивидуальная элиминационная диета с исключением причинно-значимых аллергенов сроком на 1 месяц. При обнаружении у больного сенсибилизации к грибковым аллергенам из питания было рекомендовано исключить продукты, имеющие в составе пищевые дрожжи (хлеб, сдоба), грибы, а также продукты на основе дрожжевого брожения: ряженка, кефир, сыр, сметана, творог, простокваша, квас, вино, пиво, квашеная капуста. Местная терапия не назначалась. Эффективность проводимой элиминационной диетотерапии оценивалась спустя 4 недели. В 61,2% (n = 19) случаев у больных розацеа отмечено значительное улучшение, клинически проявляющееся уменьшением выраженности эритемы, папул и пустул в области лица.

Обсуждение

Таким образом, в проведенном исследовании выявлена высокая частота встречаемости грибковой аллергии и установлены особенности спектра сенсибилизации к грибковым аллергенам больных розацеа. Наиболее значимыми грибковыми аллергенами при розацеа являлись грибки рода Cladosporium herbarum, Candida albicans, Penicillium notatum.

Человек ежедневно подвергается воздействию множества видов грибков. Многие грибки являются сапрофитами и живут в гармонии с человеком, не вызывая заболевания [11]. Патогенные воздействия грибков на человека условно можно разделить на инфекции (микозы), аллергические реакции или токсические эффекты [10]. В настоящем исследовании рассмотрена роль грибковой аллергии в развитии розацеа.

Известно, что грибковые споры вызывают различные иммунопатологические (IgE и неIgE опосредованные) аллергические реакции, приводящие к поражению различных органов и систем, в первую очередь барьерных органов (кожи, респираторного и желудочно-кишечного трактов) [10]. Причем точный механизм взаимодействия между спорами плесневых грибков и иммунной системой организма до сих пор не установлен. Формирование сенсибилизации к грибкам происходит в результате нескольких механизмов, включающих попадание спор грибков через кожу, респираторный и желудочно-кишечный тракты. Пусковым механизмом является вдыхание грибковых аэроаллергенов, употребление пищи, контаминированной спорами грибков или продуктов дрожжевого происхождения, а также при колонизации грибковой микрофлорой кожи и слизистых желудочно-кишечного тракта [14]. Наиболее распространенными видами грибков, вызывающих различные аллергические реакции являются Cladosporium herbarum, Candida albicans, Penicillium notatum [10], высокая частота сенсибилизации к которым отмечена у больных розацеа в настоящем исследовании. Грибки рода Cladosporium spp. и Penicillium spp. относятся к типу Ascomycota, для которого в настоящее время описано 88 аллергенов. Аллергены грибков включают энолазу, белки теплового шока, циклофилины, протеазы, редоксины и дисульфидизомеразы [14]. Известно, что иммунная система кожи и слизистых оболочек респираторного и желудочно-кишечного трактов играет ключевую роль в защите организма от таких патогенов, как плесень и микотоксины [10]. Неповрежденные барьерные функции барьерных органов необходимы для эффективной и успешной элиминации патогенов и их токсических метаболитов. При розацеа эти механизмы могут нарушаться в ответ на колонизацию кожи и слизистой респираторного и желудочно-кишечного барьеров антигенами клеточной стенки грибов или иммуномодулирующее и иммунотоксическое действие микотоксинов и, следовательно, имеют важное значение для развития или обострения патологии [14, 22, 26].

Высокая частота встречаемости сенсибилизации Candida albicans может быть связана с наличием перекрестной реактивности данного вида грибков с S. aureus, колонизация которого отмечена в очагах поражения кожи у данной категории больных [23]. В литературе особое внимание отводится роли грибков рода Penicillium и Candida в развитии аллергических и аутоиммунных заболеваний кожи [21, 23].

В настоящем исследовании определена высокая частота встречаемости сенсибилизации к пищевым дрожжам. Несмотря на то, что с древних времен люди использовали грибы в качестве источников пищи, употребление в пищу продуктов дрожжевого происхождения у сенсибилизированных лиц может вызывать аллергические воспалительные реакции [11]. Известно, что аллергия на пищевые дрожжи, ярким представителям которых является Saccharomyces сerevisiae, формируется у больных в результате перекрестной реактивности с антигенами грибов, к которым пациент был сенсибилизирован (C. herbarum, A. alternata, A. fumigatus, P. notatum) [14]. Высокая частота встречаемости сенсибилизации к пищевым дрожжам у больных розацеа ориентирует клиницистов в отношении элиминационной диеты с исключением пищевых дрожжей, грибов и продуктов на основе дрожжевого брожения: кисломолочные продукты, квашеная капуста, квас, вино, пиво.

Таким образом, установленная в настоящем исследовании высокая частота встречаемости сенсибилизации к грибковым аллергенам больных розацеа в сочетании с положительным эффектом элиминационной диеты должны привлечь внимание аллергологов и дерматологов на значимость своевременной диагностики грибковой аллергии, проведения этиотропной и патогенетически обоснованной терапии с целью предупреждения обострений и прогрессирования патологии.

Конфликт интересов

Авторы данной статьи декларируют отсутствие конфликта интересов.

About the authors

Anna A. Barilo

Federal Research Center «Krasnoyarsk Science Center» of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: anntomsk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5349-9122

PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Clinical Pathophysiology, Scientific Research Institute of Medical Problems of the North

Россия, 660022, Krasnoyarsk, Partizana Zheleznyaka str.,3 G

Svetlana V. Smirnova

Federal Research Center «Krasnoyarsk Science Center» of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: svetvita@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1197-1481

DSc (Medicine), Professor, Research Direction Manager, Krasnoyarsk Research Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Scientific Research Institute of Medical Problems of the North

660022, Krasnoyarsk, Partizana Zheleznyaka str.,3 G

References

Supplementary files