THE ROLE OF NEUTROPHIL EXTRACELLULAR TRAPS (NETS) IN THE IMMUNOPATHOGENESIS OF SEVERE COVID-19: POTENTIAL IMMUNOTHERAPEUTIC STRATEGIES REGULATING NET FORMATION AND ACTIVITY


Cite item

Full Text

Abstract

The role of neutrophil granulocytes (NG) in the pathogenesis of COVID-19 is associated with the recruitment of NG into inflammatory foci, activation of their functions and enhanced formation of neutrophil extracellular networks (NETs). In this review, we analyzed a fairly large volume of scientific literature devoted to the peculiarities of the formation of NETs, their role in the pathogenesis of COVID-19, participation in the occurrence of immunothrombosis, vasculitis, acute respiratory distress syndrome, cytokine storm syndrome, multi-organ lesions. Convincing data are presented that clearly indicate the significant involvement of NETs in the immunopathogenesis of COVID-19 and the associated severe complications resulting from the intensification of the inflammation process, which is key for the course of infection caused by the SARS-CoV-2 virus. The presented role of NG and NETs, along with the role of other immune system cells and pro-inflammatory cytokines, is extremely important in understanding the development of an overactive immune response in severe COVID-19. The obtained scientific results, available today, allow identifying the possibilities of regulatory effects on hyperactivated NG, on the formation of NETs at various stages and on limiting the negative impact of already formed NETs on various tissues and organs. All of the above should help in the creation of new, specialized immunotherapy strategies designed to increase the chances of survival, reduce the severity of clinical manifestations in patients with COVID-19, as well as significantly reduce mortality rates. Currently, it is possible to use existing drugs and a number of new drugs are being developed, the action of which can regulate the amount of NG, positively affect the functions of NG and limit the intensity of NETs formation. Continuing research on the role of hyperactive NG and netosis, as well as understanding the mechanisms of regulation of the phenomenon of formation and restriction of NETs activity in severe COVID-19, apparently, are a priority, since in the future the new data obtained could become the basis for the development of targeted approaches not only to immunotherapy aimed at limiting education and blocking negative effects already formed NETs in severe COVID-19, but also to immunotherapy, which could be used in the complex treatment of other netopathies, first of all, autoimmune diseases, auto-inflammatory syndromes, severe purulent-inflammatory processes, including bacterial sepsis and hematogenous osteomyelitis.

Full Text

Введение

На сегодняшний день накоплен довольно большой объем информации об особенностях строения, работы и функций нейтрофильных гранулоцитов (НГ). Известно, что они относятся к наиболее многочисленной популяции циркулирующих в крови лейкоцитов (~57%), являются клетками иммунной системы, которые формируют первую линию защиты [140], обладают мощным микробицидным и регуляторным потенциалом [10], способны  осуществлять килинг различных патогенов (бактерий, вирусов, грибов, одноклеточных) в локусах воспаления, используя различные интрацеллюлярные и экстрацеллюлярные механизмы [49]. До недавнего времени в научных кругах считалось, что основным способом борьбы НГ с патогенами является фагоцитоз и способность к высвобождению содержимого своих гранул – дегрануляция, но на рубеже 2004-2005 годов внимание биологов и врачей было приковано к совершенно новому явлению, которое значительно расширило наше представление о роли этих клеток в организме человека и животных. В институте инфекционной биологии им. Макса Планка в Берлине, под руководством Arturo Zychlinsky было обнаружено, что НГ при контакте с патогенами образуют внеклеточные сетеподобные структуры, содержащие ДНК и содержимое гранул: ферментные и неферментные белки и т.д. [6]. Так был открыт нетоз и показана ранее никем не описанная способность НГ к образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек NETs (neutrophil extracellular traps), как способ борьбы НГ с различными патогенами. Описаны также две его разновидности: суицидальный нетоз, при котором, образуя экстрацеллюлярные сети, НГ разрушаются и погибают и витальный нетоз – нелитическое высвобождение NETs  из митохондрий в мембранных везикулах с сохранением целостности клеток [36]. NETs – это иммуногенные [84] и токсичные [119] сети ДНК, которые образуются вследствие деконденсации хроматина ядер НГ. В своем составе они имеют гистоны и различные белки, например, эластазу, миелопероксидазу, кателицидины, кальпротектин, α-дефенсины и белки цитоскелета [38, 141]. В естественных условиях (in vivo) стимулом для образования NETs могут служить патогены, индуцирующие нетоз напрямую, компоненты бактерий, активированные тромбоциты, аутоантитела, перекись водорода, IL-8, кристаллы уратов, а также молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью (DAMP) [36]. При этом определенную роль играет размер патогена, к примеру, гифы грибов потенцируют НГ на образование NETs, а мелкие бактерии утилизируются путем фагоцитоза. В то же время кокковые и биопленкообразующие бактерии  (Staphilococcus aureus) могут стимулировать образование NETs [36].

Механизмы образования NETs

В зависимости от стимула, образование NETs происходит разными сигнальными путями и может быть опосредованно через рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), а также через хемокиновые и цитокиновые рецепторы, Toll-подобные рецепторы и Fc-рецепторы (FcR) [36]. Сигнал передается внутрь клетки, что приводит к выходу из эндоплазматического ретикулума ионов кальция Ca2+ и активации NADPH-оксидазы (NOX). Активность последней приводит к образованию реактивных форм кислорода (ROS-Reactive oxygen species). Однако в экспериментальных работах (in vitro) было показано, что ROS, помимо NOX, имеют митохондриальное происхождение и играют ключевую роль в дальнейшем образовании NETs [142]. ROS действуют на азурофильные гранулы с последующим высвобождением в цитозоль клетки нейтрофильной эластазы (NE) и миелопероксидазы (MPO). В цитоплазме NE разрушает актин, мембрану ядра НГ и вместе с MPO проникает в ядро. Под действием ROS также активируется фермент пептидил-аргининдеиминаза 4 (Peptidylarginine deiminase 4 - PAD4), который вызывает цитруллинирование гистонов нейтрофильной ДНК. Действие на хроматин NE, MPO и цитруллинирование гистонов приводит к деконденсации хроматина ядра. В дальнейшем происходит разрушение ядерной мембраны НГ с выходом деконденсированного хроматина в цитозоль клетки, где с ним связываются цитоплазматические белки и ферменты. Образование NETs завершается разрывом цитоплазматической мембраны НГ под действием гасдермина D и выходом хроматина за пределы клетки [111]. Гистоны MPO, NE и катепсин G в составе NETs обладают выраженным микробицидным действием, уничтожая внеклеточно расположенные микроорганизмы, но при этом они, при определенных условиях, могут являться первичными компонентами деструкции тканей, негативно влиять на физиологическую функцию клеток, в т.ч. эндотелиальных (ЭК), вызывая воспаление [30]. Недавние исследования показали, что НГ могут иметь неизвестный ранее иммунный механизм в борьбе с инфекционными патогенами, сходный с механизмом клеточной памяти. При повторном контакте с одним и тем же патогеном этот механизм клеточной памяти индуцирует адаптивный ответ наивных НГ [38, 84, 119, 141]: при повторной стимуляции НГ могут рекрутироваться и активироваться, что вызывает более выраженный иммунный ответ. Наряду с этим было показано, что этот процесс может зависеть от концентрации микроорганизмов [84, 141]. Так, низкие дозы микроорганизмов, полученных из микробиоты, вызывают адаптивный ответ НГ, в то время как высокие дозы этих же микроорганизмов могут его ингибировать [141]. Предполагается, что NETs способны улавливать и облегчать элиминацию бактерий, грибов, простейших и даже вирусов [60, 73, 100,   117, 141], но не всегда нетоз может иметь благоприятные последствия.

За последнее время накоплен довольно большой объем клинического материала и экспериментальных работ, которые все больше доказывают негативное влияние гиперактивированных НГ, легко формирующих NETs, на организм человека и связано это с тем, что NETs индуцирует развитие многих патологических процессов, в том числе и при вирусных инфекциях [118]. Нарушение процессов нетоза на фоне нейтрофилеза и гиперактивации НГ, сопровождающееся повышенным образованием NETs, может вызвать повреждение эпителия, а также эндотелия сосудов, ведущее к возникновению эндотелиальной дисфункции (ЭД), индуцировать неконтролируемую воспалительную реакцию и прогрессирование различных иммунозависимых патологических процессов, что приводит к возникновению замкнутого порочного круга и является фактором риска развития острых или обострения хронических сердечно-сосудистых, инфекционно-воспалительных и/или  аутоиммунных заболеваний. При этом следует отметить, что именно изучение иммунопатогенеза некоторых аутоиммунных заболеваний в течение последнего десятилетия, предопределило возникновение нового термина – NETопатии, подчеркивая ведущую негативную роль усиленного формирования NETs при этих иммунозависимых патологических процессах.

В связи с изложенным полагаем, что имеющиеся на сегодняшний день научные и клинические данные диктуют насущную необходимость  разработки и внедрения новых диагностических приемов, поиска различных ассоциированных с NETопатиями терапевтических мишеней, а также создания различных вариантов таргетных иммунотерапевтических подходов, действие которых будут направлены на лечение заболеваний, связанных с NETопатиями. [153].

 

Роль NETs при COVID-19

Роль НГ в патогенезе коронавирусной инфекции довольно велика и связана, прежде всего, с рекрутированием НГ в очаги воспаления, активацией их функций и усиленным образованием NETs по выше описанному механизму.

Неотъемлемым условием для проникновения вируса SARS-Cov-2 в клетку мишень является наличие на последней рецепторов к ангиотензин превращающему ферменту 2 (angiotensin converting enzyme 2 – ACE2) [75]. Рецепторы к ACE2 экспрессируют многие клетки организма, включая эпителиоциты II типа легких, клетки проксимальных канальцев почек, энтероциты кишечника, эндотелиоциты сосудов, некоторые иммунные клетки и клетки поджелудочной железы [17]. Именно с таким широким распространением данных рецепторов в организме связан системный эффект COVID-19 [23]. Показано, что при коронавирусной инфекции (COVID-19), протекающей в тяжелой форме, данные системы органов поражаются наиболее часто и связанно это с развитием иммунотромбозов и коагулопатий, опосредованных через процессы нетоза [75, 108]. При проникновении вируса SARS-CoV-2 в клетки мишени последние высвобождают паракринные факторы, которые влияют на соседние эпителиальные клетки, пневмоциты, привлекают в место вторжения НГ и другие иммунные клетки. Образующиеся  NETs способны уничтожать эпителиальные и эндотелиальные клетки, а входящие в их состав гистоны обладают цитотоксической активностью и нарушают целостность мембран [12, 149]. Это приводит в итоге к повреждению альвеолярных капилляров, их микротромбозу, появлению экссудата в просвете альвеол, отложению фибрина, кровотечениям, инфильтрации иммунными клетками и неоваскуляризации легочной ткани [13, 30, 32, 154]. Было показано, что такие компоненты NETs, как миелопероксидаза (MPO) и цитруллинированные гистоны увеличиваются при остром респираторном дистресс синдроме (аcute respiratory distress syndrome - ARDS) и могут служить прогностическими факторами. Тяжесть заболевания коррелирует с нейтрофилией, что подтверждает прямой вклад НГ в развитие патологии [148]. Циркулирующие компоненты NETs, имеющие в своем составе MPO, могут вызывать микротромбоз сосудов в других органах, а катионные компоненты в их составе, такие как гистоны, могут связываться с отрицательно заряженными мембранами клеток, вызывая их перфорацию и как следствие лизис клеток с инициированием воспалительной реакции [48, 126].

NETs содержат в своем составе катионные белки (гистоны, МРО, кателицидины, дефенсины), которые способны оказывать цитопатический эффект на эндотелиоциты сосудов и альвеолоциты легких [87]. К примеру, гистоны способны связываться с отрицательно заряженными мембранами клеток, вызывая повреждение последней с запуском воспаления [87]. По этой причине применение в терапии COVID-19 антигистоновых антител и антител против нейтрофильной эластазы, приводит к снижению повреждение тканей [152].

Проведенные на экспериментальных мышах исследования показали, что NETs и входящие в их состав катионные белки способны активировать макрофаги и другие иммунокомпетентные клетки через TLR с последующей стимуляцией высвобождения TNF- и IL-6 [83]. Так же известно, что неконтролируемая активация НГ под действием PAMP и DAMP может привести к сильной активации макрофагов с высвобождением большого количества провоспалительных цитокинов [18].

Обусловленная избыточным образованием NETs деструкция тканей может приводить к усилению SARS-CoV-2-индуцированного цитокинового шторма (ЦШ) и синдрому активации макрофагов (САМ) у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [19].

Кроме того, связываясь с рецепторами ACE-2, SARS-CoV-2 может их блокировать и приводить к повышению концентрации ангиотензина-2 в крови, обусловливая этим его негативный эффект одновременно снижая концентрацию защитного ангиотензина 1-7 и ангиотензина 1-9 типа.

Было так же отмечено, что применение в терапии COVID-19 кислородной терапии высокого давления, влечёт за собой обострение воспалительного процесса в легких, что связано с интенсификацией образования NETs [54].

Пневмонии, сопровождающиеся усиленным образованием NETs в легких при COVID-19, впоследствии могут приводить к развитию таких респираторных заболеваний, как бронхиальная астма (БА), муковисцидоз (МВ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [139]. Интенсивность образования NETs в организме коррелирует с тяжестью протекания воспалительного процесса и является прогностическим фактором в развитии новой коронавирусной инфекции [74]. Такие компоненты NETs, как MPO, NE, цитруллинированные гистоны, могут попадать в циркуляторное русло, где их концентрация хорошо коррелирует с тяжестью протекания COVID-19 [156].

В ряде научных работ предполагается, что усиленное образование NETs при COVID-19 может являться причиной развития венозных и артериальных тромбоэмболий [22]. Экспериментально было подтверждено, что образование NETs в циркуляторном русле приводит к развитию венозных тромбозов у мышей [158]. Легкое течение COVID-19 сопровождается развитием физиологического иммунотромбоза, который контролируется системой гемостаза и не имеет широкого распространения в организме. У пациентов с тяжелым течением инфекционного процесса происходит срыв контроля противосвертывающей системы, что приводит к развитию неконтролируемого тромбообразования [45]. Кроме того патологическое тромбообразование приводит, в первую очередь, к повреждению микроциркуляторного русла легких и почек, что сопровождается развитием тяжелой пневмонии и острым повреждением почек [20, 33]. Развивающиеся коагулопатии у детей младенческого возраста при легком течение COVID-19 могут повлечь за собой развитие синдрома Кавасаки [24].

Развитие иммунотромбозов и коагулопатий связано с несколькими причинами, к которым относятся взаимодействие NETs с фосфолипидами мембран тромбоцитов, что активирует плазменную калликреин-кининовую систему с последующим запуском процесса тромбообразования [101]. В основе механизма тромбообразования лежит иммуноопосредованная активация тромбоцитов через P-селектин и образование фибрина, что приводит к агрегации тромбоцитов и образованию тромбов [134]. Гистоны, входящие в состав NETs и находящиеся в свободном состоянии в циркуляторном русле, способны активировать тромбоциты через TLR [107].

Входящие в состав NETs катионные белки, ферменты и оксидные радикалы могут запускать плазменный гемостаз по внешнему пути [98], при этом высвобождаемый тканевой фактор при повреждении клеток запускает работу системы гемостаза по внутреннему пути [55]. 

Развитие ЦШ и образование больших количеств цитокинов может приводить к дисфункции эндотелия сосудов с последующим запускам коагуляционного гемостаза [144]. Повреждение сосудов микроциркуляторного русла, вызванное дисфункцией эндотелия и образование антифосфолипидных антител может приводить к развитию ДВС синдрома [21]. По этой причине повышенный уровень D-димера и изменения в коагулограмме, свидетельствующие о гиперкоагуляции, являются прогностически неблагоприятными признаками и коррелируют с высоким риском смертности людей при тяжелом течении COVID-19 [85].

Различные исследования показали, что в сыворотке крови пациентов, болеющих COVID-19, содержатся в большом количестве иммунные комплексы и аутоантитела, которые способны активировать систему комплемента через С3 компонент [137]. По этой причине оправдано применений в лечении COVID-19 ингибиторов С-3 компонента системы комплемента [99]. Кроме того, нуклеокапсид вируса COVID-19 может запускать работу системы комплемента через лектиновый путь [127]. В итоге активация системы комплемента приводит к стимуляции НГ, повреждению тканей с высвобождением тканевого фактора. Последний активирует тромбоциты, запуская процесс тромбообразования [115].

Такие заболевания, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь и ожирение наиболее часто являются факторами риска тяжелого протекания COVID-19. Отмечается довольно высокая летальность среди пациентов с диабетической формой коронавирусной инфекции. Считается, что причиной этого служит чрезмерная активация провоспалительного ответа и нарушение работы в системе врожденного иммунитета [26, 114]. Кроме того, гипергликемия стимулирует НГ и индуцирует образование NETs, влияет и на высвобождение Ca-связывающего белка S100A/8, А/9, который стимулирует высвобождение печеночного тромбопоэтина с запуском процесса тромбообразования [57].

Возрастные группы старческого и пожилого возраста, имеющие такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, хронические заболевания почек, склонны наиболее тяжело переносить инфекцию, вызванную SARS-COV-2 [25]. Было отмечено, что у пациентов данных возрастных групп, тромбоциты менее стабильны и склонны к чрезмерной активации под влиянием воздействия NETs [147]. Также было установлено, что при ассоциации COVID-19 с сахарным диабетом у пациентов повышена выработка IL-6, что так же отягощает течение инфекционно-воспалительного процесса [81]. Не рекомендуется назначать пациентам пожилого и старческого возраста липидсодержащие статины, так как их применение ассоциируется с усилением образования NETs [69].

Приведенные выше данные экспериментальных и клинических работ были подтверждены результатами аутопсии. Так было показано, что у пациентов с тяжелым течением коронавирусной инфекции отмечены: значительная инфильтрация легочной паренхимы НГ, отложения конгломератов NETs и фибрина в капиллярах, что вызвало острый капиллярит [30]. Гистологическое исследование легкого при развитии ARDS показало окклюзию легочных сосудов конгломератами NETs, что значительно реже наблюдалось при пневмонии, вызванной вирусами гриппа [101, 106].

Ретроспективное исследование, проведенное в группе пациентов с COVID-19, показало, что нейтрофилия и интенсивность образования NETs коррелируют с высоким процентом поражения легочной паренхимы, выявленного при проведении компьютерной томографии [143].

Таким образом, при коронавирусной инфекции иммунные механизмы направлены на формирование острого воспаления, направленного на уничтожение SARS-CoV-2, но чрезмерный гиперактивный характер  иммунного реагирования обусловливает необратимое поражение тканей [30]. Цитокиновый шторм при COVID-19 приводит к развитию ARDS, полиорганной недостаточности и может быть причиной летального исхода [78]. Гиперактивация НГ и NETs, опосредованная действием провоспалительных цитокинов, хемокинов и циркулирующих гистонов может приводить к прогрессированию неконтролируемого системного гипервоспаления, усилению респираторной декомпенсации, микротромбозу, неадекватному иммунному ответу и в конечном итоге к критическому течению COVID-19. Поэтому в основе поиска возможных адекватных терапевтических воздействий на SARS-CoV-2 должна лежать иммунотерапевтическая регуляция патологических гиперэргических реакций иммунной системы, включающая в том числе, сдерживание гиперактивации НГ и ограничение  образования NETs.

 

 

 

Терапевтические стратегии, направленные на борьбу с NETs-опосредованными заболеваниями при COVID-19

Создание для лечения COVID-19 новых терапевтических подходов, направленных на сдерживание гиперактивации НГ и ограничение образования NETs и связанных с ними процессов воспаления является сложной задачей из-за необходимости соблюдения тонкого баланса между иммуносупрессивными воздействиями биологических антицитокиновых препаратов, которые должны ограничить выраженность слишком интенсивной патологической воспалительной реакции при ЦШ, и возникающей на этом фоне вторичной иммуносупрессии, что увеличивает риск возникновения бактериальных инфекций, осложняющих течение заболевания.

Показано, что комбинация противовирусной, противовоспалительной и антикоагулянтной терапии эффективно ингибирует активность SARS-CoV-2 и снижает нарушения регуляции иммунных реакций при COVID-19 [88, 131]. Высказано также предположение, что иммуномодулирующие методы лечения, могут снизить уровень медиаторов воспаления и образование NETs, не нарушая при этом бактериальный клиренс, и предлагают новый путь лечения для данных пациентов [131].

При тяжелой форме COVID-19 критической проблемой является воспаление легких, инициированное макрофагами и НГ, что в последующем вызывает ARDS. Подавление аберрантной активации НГ может обеспечить эффективную стратегию лечения ARDS, связанного с COVID-19 [123].

В настоящее время возможно применение уже существующих лекарственных препаратов и разрабатывается целый ряд новых лекарственных средств, иммуномодулирующее действие которых может регулировать количество НГ, позитивно влиять на функции НГ, ограничивать интенсивность формирования NETs, что позволяет предположить возможную перспективность их применения в лечении ARDS при COVID-19.

Биологические антицитокиновые препараты на основе моноклональных антител

Провоспалительные цитокины, такие как TNF-α , IL-17, IL-6 и IL-8, могут индуцировать формирование NETs НГ. Впоследствие NETs способствуют большей выработке цитокинов и возникновению стойкого воспаления [62, 77, 78, 112, 116, 145]. При COVID-19 компоненты NETs участвуют как, на ранних, так и на поздних стадиях [112] и могут играть ключевую роль в активации макрофагов и процессинге провоспалительных цитокинов [77].

Терапия биологическими препаратами на основе моноклональных антител, к которым относятся антагонисты IL-6 и его рецептора, препараты, направленные на блокирование цитокинов IL-1, IL-17, IL-8 и их рецепторов, а также ингибиторы янус-киназ, стала золотым стандартом патогенетической терапии ЦШ при COVID-19.

Антагонисты  IL-6 и его рецептора

Ключевую и центральную роль среди цитокинов, участвующих в патогенезе ЦШ при COVID-19, имеет IL-6 [3, 28].

IL-6 отличается своей плейотропностью благодаря уникальной сигнальной системе, состоящей из IL-6-рецептора (IL-6R) и нисходящих сигнальных молекул, активируя по механизму положительной обратной связи Тh17-клетки, Tfh-клетки, СD8+ T-лимфоциты и другие иммунные клетки, вызывает гиперреакцию иммунной системы при COVID-19 [9].

Показано, что IL-6 может индуцировать образование NETs НГ условно - здоровых людей in vitro [77]. Также установлено, что IL-6 может стимулировать созревание В-клеток в плазматические клетки, которые способны продуцировать антигены цитруллинированного белка (АСРА), тем самым косвенно способствуя образованию NETs [112].

Для лечения пациентов с COVID-19 широко использовались препараты на основе моноклональных антител (МкАТ) к IL-6 и его  рецепторам (IgG1). Согласно временным методическим рекомендациям тоцилизумаб рекомендован к применению пациентам с тяжелым течением, а сарилумаб и левилимаб при среднетяжелом течении болезни [3]. 

Олокизумаб - гуманизированное МкАТ, относящееся к изотипу иммуноглобулина G4/κ. IL-6 взаимодействует с двумя рецепторами, gp80 (также известным как рецептор IL-6 [IL-6R], CD126) и корецепторной молекулой, передающей сигнал. Олокизумаб селективно связывается с IL-6, нейтрализуя эффекты IL-6, блокируя gp130 (CD130) и сигнальные пути, не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства IL-6 и не влияет на их функционирование [1, 122]. Эффективность моноклональных антител для лечения осложнений у пациентов с тяжелым и критическим течением COVID-19 и борьбой с ЦШ связана с тем, что они направленно действуют на сигнальные пути IL-6.

Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное МкАТ к рецептору IL-6. Способен селективно связываться, подавляя как растворимые, так и мембранные рецепторы IL-6 (sIL-6R и mIL-6R). При этом отмечается снижение уровня сывороточного С-реактивного белка у пациентов с COVID-19 [58, 129, 150].

Сарилумаб - МкАТ к рецептору IL-6, специфически связывается с растворимыми и с мембранными рецепторами IL-6 (IL-6Rα), подавляя IL-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3). Сарилумаб способен блокировать сигнальный путь IL-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии IL-6 [93].

Левилимаб – рекомбинантное МкАТ к рецептору IL-6. Левилимаб связывается и блокирует sIL-6R и mIL-6R, что позволяет предотвратить развитие IL-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в том числе препятствует активации АПК, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток, фибробластов и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов [4, 8]. 

Антагонисты цитокинов IL-1, IL-17, IL-8 и их рецепторов

IL-1β - провоспалительный цитокин, который участвует в патогенезе аутовоспалительных состояний, индуцирует продукцию вторичных медиаторов воспаления, включая IL-6. IL-1β и NETs, образуя петлю обратной связи, которая способствует развитию ARDS у пациентов с COVID-19 [47, 152].

Канакинумаб – гуманизированное МкАТ IgG1/κ к IL-1β с высоким аффинитетом связывается с IL-1β, предотвращая взаимодействие IL-1β с его рецепторами, IL-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как IL-6 и циклооксигеназу-2. Назначается при невозможности использования или неэффективности тоцилизумаба или сарилумаба [42].

Анакинра - рекомбинантная версия антагониста рецептора IL-1 человеческого, продуцированного штаммом E.coli. Блокирует биологическую активность IL-1α и IL-1β путем конкурентного ингибирования их связей с рецептором IL-1. Назначается как препарат первого выбора, и при неэффективности тоцилизумаба или сарилумаба [43, 68].

IL-17A – провоспалительный цитокин, гиперпродукция которого преимущественно обусловлена активацией Th17-лимфоцитов. В рамках врожденного иммунитета IL-17A выполняет защитную роль. При хронических иммуновоспалительных заболеваниях патологическая активация Th17-лимфоцитов и гиперпродукция IL-17A стимулирует Т-клеточный ответ, миграцию НГ и усиленную продукцию других медиаторов воспаления: IL-1, IL-6, TNF-, факторов роста (G-CSF, GM-CSF) и различных хемокинов. Ингибирование IL-17A может оказывать положительное влияние на ряд ключевых факторов патогенеза COVID-19 и рассматриваться как перспективная мишень в терапии данного заболевания [5]. В частности, при COVID-19 использовался нетакимаб - рекомбинантное гуманизированное МкАТ, в терапевтических концентрациях специфически, связывающее IL-17A. [11, 109]. Так же известны другие лекарственные препараты, нейтрализующие IL-17A, используемые для лечения аутоиммунных заболеваний, в патогенезе которых не последняя роль отводится образованию NETs.

Cекукинумаб - полностью человеческое антитело IgG1, селективно связывающее и нейтрализующее IL-17A. Иксекизумаб - гуманизированное МкАТ к цитокину IL-17A и ИЛ-17A/F из подкласса иммуноглобулинов IgG4.

Бродалумаб - с высокой аффинностью связывается с рецептором А IL-17, препарат ингибирует сигнальный путь воспаления, блокируя связь некоторых IL-17 лигандов и рецептора [41, 44].

IL-8, секретируемый макрофагами и эпителиальными клетками, является хемоаттрактантом НГ и Т-клеток при воспалительном процессе. Связывание IL-8 с CXCR2 на НГ приводит к высвобождению NETs, тем самым вызывая гипервоспаление. Было показано, что широкий спектр агонистов хемокиновых рецепторов CXCR2 индуцирует NETs in vivo [133]. Следует предположить, что целенаправленное ингибирование активации НГ и высвобождения NETs может быть достигнуто с помощью антагонистов нейтрофильного хемокинового рецептора CXCR2.

HuMax-IL8 - полностью человеческое МкАТ, ингибирует IL-8, способствующий прогрессированию опухоли и ускользанию от иммунного ответа представляет собой новый разработанный для противоопухолевого лечения препарат [35]. В настоящее время HuMax-IL8 проходит клинические испытания для применения у пациентов с COVID-19 [44]. Низкомолекулярные антагонисты CXCR2: данириксин и навариксин доступные ингибиторы НГ были широко протестированы в клинических испытаниях при астме, ХОБЛ, при легочных заболеваниях, включая бронхоэктазы, вирус-ассоциированные легочные инфекции и гриппе [65, 86, 94, 138]. Учитывая их механизм влияния на НГ они могут представлять собой интерес и как препараты для лечения ARDS у пациентов с COVID-19 [105].

 

Ингибиторы JAKs

На включение в основной арсенал препаратов для таргетной терапии при SARS-CoV-2 могут претендовать и ингибиторы янус-киназ (JAKs). Тяжелое течение SARS-CoV-2 ассоциируется с дисрегуляцией воспалительных процессов, и еще одним из путей передачи сигналов, используемых рецепторами цитокинов является путь - JAK-STAT. JAKs являются цитоплазматическими тирозинкиназами, экспрессируются во всех клетках, и являются ключевыми игроками в передаче сигналов IFN. В рамках отечественных рекомендаций на амбулаторном этапе при среднетяжелом течении заболевания назначаются ингибиторы JAKs в сочетании с этиотропными препаратами [3].

Барицитиниб - селективный и обратимый ингибитор JAK1 и JAK2, механизм действия связан с подавлением сигнализации JAK1/2-зависимых цитокинов (IL-2, 6, 10, IFN-α, IFN-γ, GM-CSF и др.), участвующих в развитии гипервоспаления при COVID-19. Кроме того, барицитиниб обладает способностью предотвращать инфицирование и репликацию SARS-CoV-2 в клетках альвеол [50, 76].

Тофацитиниб - селективный ингибитор семейства JAKs, обладающий высокой селективностью. Ингибирует JAKs 1, 2, 3 и в меньшей степени - тирозин-киназу-2. Ингибирование JAKs-1 и JAKs-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих γ-цепи, в отношении цитокинов IL-2, 4, 7, 9, 15, 21. Тофацитиниб также модулирует действие IFN и IL-6, снижая высвобождение цитокинов хелперными клетками Тh1 и Тh17- типов, которые участвуют в патогенезе ARDS [59, 95].

Ингибиторы ДНКазы I

ДНКаза I (DNAseI) является генноинженерным вариантом человеческого природного фермента, который расщепляет внеклеточную ДНК1. DNAseI способна сдерживать развитие вирусов герпеса, аденовирусов и других, не повреждая при этом ДНК клеток макроорганизма. DNAseI вызывает также деполимеризацию и разжижение гноя. DNAseI с успехом, применяемый для лечения при герпетических кератитах и кератоувеитах, аденовирусных конъюнктивитах и кератитах, абсцессах легких, остром катаральном воспалении верхних дыхательных путей аденовирусной природы; для уменьшения вязкости и улучшения эвакуации мокроты и гноя при бронхоэктатической болезни, абсцессах легких, ателектазах, пневмонии; в предоперационном и послеоперационном периодах у больных с гнойными заболеваниями легких, туберкулезом легких [113]. Выдвинуто предположение, что DNAseI может служить средством для разрушения NETs при COVID-19 [113]. Так было показано, что введение дорназы альфа, одобренной FDA, с использованием небулайзера у пациентов с тяжелым ARDS, связанным с COVID-19, может способствовать растворению мокроты и замедлению прогрессирования заболевания [146]. Применение DNAseI на моделях животных с тяжелой бактериальной пневмонией и острым повреждением легких способствовало ингибированию образования NETs и улучшало их выживаемость [87]. Также было отмечено уменьшение слизистых выделений нижних дыхательных путей и улучшение вентиляции легких, замедление прогрессирования ARDS и снижение риска присоединения вторичных инфекций при применении ингаляционной формы DNAseI на фоне снижениея количества определяемых NETs [157].

 

Ингибиторы  нейтрофильной эластазы

Нейтрофильная эластаза (NE), являющаяся важным компонентом NETs участвует в патогенезе ARDS, связанного с COVID-19 способствуя инвазии SARS-CoV-2 в клетки-хозяина, а также может напрямую повреждать легочную ткань [136]. В сыворотке крови содержатся ингибиторы протеаз α1-антитрипсин (А1АТ), α2-макроглобулин, элафин преимущественной мишенью которых является NE. Использование ингибиторов NE может быть перспективным в лечении пациентов с тяжелой формой COVID-19 и ARDS [102]. Показано, что дефицит А1АТ – генетически детерминированное заболевание, выявляется при ХОБЛ, эмфиземе легких, поражении печени и сосудов [7]. Пациенты с перечисленными заболеваниями относятся к группе риска по развитию тяжёлого течения COVID-19 [135] и единственным специфическим средством их лечения является внутривенная аугментационная терапия человеческим А1АТ, полученным из пула донорской плазмы. Элафин является мощным ингибитором NE и протеиназы 3, двух сериновых протеаз НГ, проявляет антибактериальные и противовоспалительные свойства, что делает его весьма перспективным для лечения воспалительных заболеваний легких или тяжелых реперфузионных повреждений, возникающих после инфарктов, тяжелых травм и SARS-CoV-2 [71].

В моделях на животных показано уменьшение острого повреждения легких при введении ингибиторов эластазы, таких как сивелестат [79]. В настоящее время сивелестат является единственным одобренным ингибитором NE для лечения ARDS в Корее и Японии [15].Описаны положительные результаты лечения пациентов с ARDS сивелестатом [97]. В частности, ингибиторы NE, дозированные аэрозолем или распылителем, значительно повысили свою эффективность и снизили побочные эффекты [31].

Ингибитор  дипептидилпептидазы 1

Дипептидилпептидаза 1 (DPP1), также известная как катепсин С, представляет собой цистеиндипептидиламинопептидазу, которая активирует сериновые протеазы, такие как NE во время созревания НГ. Чрезмерная активность сериновой протеазы вызывает различные воспалительные заболевания легких, такие как ARDS, и способствует развитию ХОБЛ и БА. Было обнаружено, что ингибитор DPP1 - бренсокатиб снижает активность NE у здоровых людей [110], и в настоящее время он проходит клинические испытания эффективности при бронхоэктатической болезни. Некоторыми авторами предполагается, что введение ингибиторов DPP1 может предотвратить прогрессирование ARDS, вызванного SARS-CoV-2 [80].

Ингибитор  респираторного взрыва

N-ацетилцистеин муколитический препарат с антиоксидантной активностью, применяемый при заболеваниях органов дыхания [104] и заболеваниях кожи [14] также является потенциальным терапевтическим средством для лечения COVID-19 [27]. Показано, что N-ацетилцистеин уменьшает респираторный взрыв активированных НГ, но усиливает фагоцитоз у пациентов с диагнозами: сепсис, синдром системной воспалительной реакции или множественная травма в системе in vitro [63]. Кроме того, введение N-ацетилцистеина обеспечивает защиту легких в различные фазы ишемически-реперфузионного повреждения, снижая воспаление [61] и подавляя формирование фиброза легких [82]. Было предложено использовать N-ацетилцистеин в сочетании с другими препаратами для лечения ARDS [27, 61, 66]. Показано, что применение в лечении N-ацетилцистеина способствует сокращению пребывания пациентов с ARDS в отделении интенсивной терапии [155]. Основываясь на вышеизложенном, следует предположить, что N-ацетилцистеин может быть полезен при лечении ARDS, вызванного SARS-CoV-2, благодаря его антиоксидантной и противовоспалительной  активности при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях легких .

 

Ингибитор гасдермина D

Гасдермин D (GSDMD) - предшественник порообразующего белка, способствует пироптозу в ответ на микробную инфекцию и сигналы опасности, важен для формирования NETs [128]. Выявлено, что ингибитор GSDMD - дисульфирам блокирует репликацию SARS-CoV-2 in silico [92]. Кроме того, дисульфирам препятствует образованию пор за счет ковалентного связывания с Cys191/Cys192 GSDMD [68]. В настоящее время проводятся клинические испытания потенциального использования дисульфирама при COVID-19, что может уменьшить формирование NETs при ARDS, вызванном SARS-CoV-2 [44].

 

Ингибиторы PDE4

Фосфодиэстеразы (PDE) - ферменты которые метаболизируют внутриклеточный вторичный мессенджер циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). цАМФ (PDE4) присутствует в иммунных клетках, включая НГ, и способствует опосредованному НГ воспалению легких [29]. Существует ингибиторы PDE4: рофлумиласт для лечения ХОБЛ, апремиласт для лечения псориаза и кризаборол для лечения атопического дерматита, дипиридамол-используемый при лечении тромбоза. Дипиридамол действует путем повышения внутриклеточного уровня цАМФ и блокирует обратный захват аденозина в клетках, что приводит к его антитромбоцитарному и сосудорасширяющему действию [132]. Несколько ингибиторов PDE были предложены в качестве подходящих препаратов для лечения COVID-19 [53].  Так было обнаружено, что дипиридамол ингибирует образование NETs [16]. В исследовании, включавшем пациентов с COVID-19, при применении дипиридамола наблюдалось улучшение состояния пациентов в тяжелых случаях, сопровождающееся значительным снижением уровня D-димера [91]. Предлагается их клиническое рассмотрение при ARDS, ассоциированном с COVID-19 [44]. Были начаты клинические испытания при COVID-19 с использованием апремиласта или энзифентрина [44].

 

β-адреноблокаторы

β1-блокаторы осуществляют избирательное ингибирование адренергической сигнализации. Таким образом, метопролол у больных с инфарктом миокарда вызывает «оглушение» НГ и, действуя на ранней стадии процесса рекрутирования, ингибирует их миграцию, уменьшает участие активированных циркулирующих тромбоцитов, ослабляя воспаление и уменьшая очаг инфаркта [51].

 

Антигистоновая терапия

Также было показано, что, как и многие медиаторы врожденного иммунитета, цитрулинированные гистоны вызывают воспалительные реакции, повреждение ЭК и активацию каскадной коагуляции [88]. После контакта патогена с рецепторами на мембране клетки происходит активация молекулярных реакций, которые приводят к выходу кальция из эндоплазматического ретикулума, вызывая повышение активности цитоплазматической деиминазы PAD4 (protein arginine deiminases 4), которая представляет собой фермент, играющий важную роль в цитруллинизации гистонов в процессе нетоза [2]. В дальнейшем происходит увеличение ядра НГ, ядерная оболочка распадается на везикулы, мембраны гранул и митохондрий разрушаются, что приводит к смешению цитоплазмы, кариоплазмы и антибактериальных пептидов. Белки гранул адсорбируются на отрицательно заряженных фибриллах деконденсированного хроматина, который служит каркасом для ловушки. В итоге клеточная мембрана разрывается, содержимое клетки выбрасывается наружу и, разворачиваясь в пространстве, образует NETs [39]. Гистоны проявляют эндотелиальную и эпителиальную цитотоксичность, взаимодействуя как с фосфолипидами клеточной мембраны, так и с TLR клеточной мембраны и системой комплемента, тем самым способствуя высвобождению провоспалительных цитокинов и хемокинов через инфламмасомы MyD88, NFkB и NLRP3 зависимый путь. Кроме того, гистоны могут активировать тромбоциты, индуцируя воздействие фосфатидилсерина, что в конечном итоге приводит к развитию микротромбозов [37, 121, 125]. Провоспалительные, прокоагулянтные и цитотоксические функции внеклеточных гистонов, действующие как DAMP [103,  125] представляют собой последовательность иммунных реакций, которые могут активно способствовать ухудшению клинического течения COVID-19 и увеличению риска неблагоприятных исходов [37]. Недавно проведенное выдающееся исследование указывает на значительную корреляцию между уровнями гистонов в плазме крови и тяжестью инфекции COVID-19 [121]. Впервые было продемонстрировало, что циркулирующие гистоны играют решающую роль и тесно связанны с тяжелой коагулопатией, воспалением и поражением кардиомиоцитов, что стало ключевым признаком тяжелого течения и повышенной смертности при COVID-19 [89]. Также было обнаружено, что высокий уровень циркулирующих гистонов отражает степень клеточной гибели, такой как лимфопения или нетоз, при этом уровни циркулирующих гистонов в значительной степени коррелируют с уровнями IL-6 и белков острой фазы, включая фибриноген и СРБ, что указывает на индуцированный гистонами ответ острой фазы у пациентов с COVID-19 [121]. Недавняя медицинская гипотеза предполагает, что гистоны, секретируемые НГ при COVID-19 (поликатионы) могут усугублять течение вирусных инфекций, на которые можно воздействовать введением отрицательно заряженных полианионных препаратов (например, гепаринов и гепариноидов) [52]. В частности, лечение COVID-19 гепаринами и гепариноидами продемонстрировало их благотворное влияние через сложные биомолекулярные механизмы, основанные как на неантикоагулянтных, так и на антикоагулянтных свойствах [40, 70, 90, 120]. Согласно этому проводились различные исследования, в рамках которых наблюдали значительно отличающуюся in vitro модуляцию индуцированного гистонами воспаления и коагуляции цельной крови несколькими синтетическими и природными гепаринами и гепариноидами на основе гликозаминогликанов, часто используемыми для лечения COVID-19, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, по состоянию на 5 февраля 2022г., такие как нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины (НМГ), данапароид натрия, фондапаринукс и сулодексид [34, 40, 130]. Более того, недавний отчет показал, что другие полианионы, такие как смесь олигонуклеотидов дефибротид [124] могут действовать как агенты, нейтрализующие гистоны, тем самым блокируя их патологические эффекты и защищая эндотелий от иммунотромбоза. В дополнение к их хорошо известным ролям и функциям в качестве антикоагулянтов и профибринолитических соединений, отмечается их особая высокая плотность отрицательного заряда, что позволяет им связываться и взаимодействовать с несколькими белками и протеиназами, проявляя противовоспалительные, антикомплементарные, иммуномодулирующие и антидепрессивные свойства вирусной активности независимо от антикоагулянтных свойств [19, 40, 46, 56, 70, 72, 90, 96, 120, 124]. Более того, определение гистонов можно рассматривать, как новый биомаркер, который может помочь в стратификации риска у пациентов с COVID-19 [121] и служить прогностическим фактором повреждения сердечной и легочной ткани, а также быть полезным для индивидуального управления антикоагулянтной терапии [64, 67].

       Следует заключить, что ни один из препаратов, доступных в настоящее время для воздействия на NETs, не является специфичным. Тем не менее, в совокупности существует несколько индивидуальных или комбинированных и, вероятно, безопасных терапевтических стратегий, доступных на сегодня для противодействия NETs у пациентов с COVID-19. NETs при этом могут быть подходящим биомаркером для проведения исследований и проверки их эффективности. Основываясь на вышеизложенном, следует предположить, что ингибиторы DNAse, NE, DPP1, N-Acetylcysteine, GSDMD, PDE4, β-блокаторы, полианионные препараты могут предотвратить прогрессирование ARDS, вызванного SARS-CoV-2. Данные препараты представляют интерес и были предложены в качестве подходящих для лечения COVID-19 и в дальнейшем предлагается их клиническое рассмотрение при ARDS, ассоциированном с COVID-19 [151].

Заключение

В клинической иммунологии давно сложились устойчивые стереотипы, характеризующие определенное дифференцированное реагирование клеток иммунной системы на вирусную и бактериальную инфекции. Так, нейтрофилез и «сдвиг влево» характерен для острой или обострения хронической бактериальной инфекции, а нейтропения и лимфоцитоз характерны для острой и хронической вирусной инфекции. В тоже время при тяжелом COVID-19 наблюдается другая картина: нейтрофилез и лимфопения. Отмечается, что при тяжелом COVID-19 на фоне выраженного регуляторного дисбаланса иммунной системы имеет место необычность, извращенность и двойственность ее функционирования: от дефицита IFN I типа, дисфункций и дефицита Т и В лимфоцитов до нейтрофилеза, неттингующих нейтрофилов, формирующих NETs, гиперактивности макрофагов и гиперцитокинемии провоспалительных цитокинов, ведущей к возникновению «цитокинового шторма».

Анализируя роль НГ в патогенезе COVID-19, необходимо отметить их важнейшую парадоксальную роль в иммунопатогенезе этой необычной респираторной вирусной инфекции. У пациентов с тяжелой и критично тяжелой формой COVID-19 вирус SARS-COV-2 индуцирует нейтрофилез, ассоциированный с их гиперактивностью, усиление процессов формирования большого количества NETs. NETs совместно с активированными тромбоцитами способствуют образованию микро- и макро- иммунотромбозов. Развивается поражение клеток эндотелия, васкулит и иммунотромбирование сосудов малого, среднего и крупного калибра, что дополнительно, на фоне дисрегуляторных процессов в иммунной системе, приводит не только к развитию ARDS, но и появлению мультиорганных расстройств.

В данном обзоре нами проанализирован достаточно большой объем научной литературы, посвященный особенностям формирования NETs, их роли в патогенезе COVID-19, участия в возникновении иммунотромбозов, васкулита, ARDS, мультиорганных поражений. Приведены убедительные данные, четко указывающие на значительное участие NETs в иммунопатогенезе COVID-19 и связанными с ними тяжелыми осложнениями, возникающими в результате усиления процесса воспаления, который является ключевым для течения инфекции SARS-CoV-2. Продемонстрированная роль НГ и NETs, наряду с ролью других клеток иммунной системы и провоспалительными цитокинами, чрезвычайно важна в понимании развития гиперактивного иммунного ответа при тяжелой COVID-19. Полученные научные результаты, доступные на сегодняшний день, позволяют идентифицировать возможности регуляторных воздействий на гиперактивированные НГ, на процессы формирования NETs на различных этапах и на ограничение негативного воздействия уже сформированных NETs на различные ткани и органы. Все вышеперечисленное должно помочь в создании новых, специализированных иммунотерапевтических стратегий, предназначенных для увеличения шансов на выживание, уменьшения тяжести клинических проявлений у пациентов с COVID-19, а также в значительном снижении показателей смертности.

Продолжение исследований роли гиперактивированных НГ и нетоза, а также понимание механизмов регуляции феномена образования и ограничения активности NETs при тяжелом COVID-19, по-видимому, являются приоритетными, поскольку в дальнейшем полученные новые данные могли бы помочь в разработке таргетных подходов не только к иммунотерпии, направленной на ограничение образования и блокирование негативных воздействий уже сформировавшихся NETs  при тяжелом COVID-19, но и к иммунотерапии, которую можно было бы использовать в комплексном лечении других нетопатий, в первую очередь, аутоиммунных болезней, аутовоспалительных синдромов, тяжелых гнойно-воспалительных процессов, в том числе бактериального сепсиса и гематогенного остеомиелита.

×

About the authors

Irina Vadimovna Nesterova

aFSBEI HE «Kuban State Medical University» of Ministry of Health Development of Russia;
bFSABEI HE University «RUDN» of Ministry of Education and Science of Russia

Author for correspondence.
Email: inesterova1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5339-4504
SPIN-code: 4714-2488
Scopus Author ID: 56553330300
ResearcherId: A-8785-2016

Doctor of Medical Sciences (DM), Professor

aChief Researcher, Department of Clinical and Experimental Immunology and Molecular Biology, Central Scientific Research Laboratory

bProfessor of the Department of Clinical Immunology, Allergology and Adaptology, Faculty of Continuing Medical Education, RUDN Medical Institute

Russian Federation, 1. 350063, Russia, Krasnodar, Mitrofan Sedina str., 4; 2. 117198, Russia Moscow, Miklukho-Maklaya str., 6

Margarita Galimovna Atazhakhova

FSBEI HE «Kuban State Medical University» of Ministry of Health Development of Russia

Email: doctor_atazhachova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5516-4964

Postgraduate Student, Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of FAT and PRS

Russian Federation, 350063, Russia, Krasnodar, Mitrofan Sedina str., 4

Yuri Valerieviсh Teterin

FSBEI HE «Kuban State Medical University» of Ministry of Health Development of Russia

Email: yura.teterin.1989@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3073-5070

Postgraduate Student, Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of FAT and PRS

Russian Federation, 350063, Russia, Krasnodar, Mitrofan Sedina str., 4

Valeriya Aleksandrovna Matushkina

FSBEI HE «Kuban State Medical University» of Ministry of Health Development of Russia

Email: lm.mva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6407-6598

Postgraduate Student, Department of Infectious Diseases and Epidemiology of FAT and PRS

Russian Federation, 350063, Russia, Krasnodar, Mitrofan Sedina str., 4

Galina Anatolievna Chudilova

FSBEI HE «Kuban State Medical University» of Ministry of Health Development of Russia

Email: chudilova2015@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8005-9325

Doctor of Biological Sciences(DB), associate professor, head of the department of clinical and experimental immunology and molecular biology of the Central Scientific Research Laboratory, professor, Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of FAT and PRS

Russian Federation, 350063, Russia, Krasnodar, Mitrofan Sedina str., 4

Marina Nikolaevna Mitropanova

FSBEI HE «Kuban State Medical University» of Ministry of Health Development of Russia

Email: mmitropanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7083-5025

Doctor of Medical Sciences (DM), associate professor, head of the department of pediatric dentistry, orthodontics and dentofacial surgery

Russian Federation, 350063, Russia, Krasnodar, Mitrofan Sedina str., 4

References

  1. Антонов В.Н., Игнатова Г.Л., Прибыткова О.В., Слепцова С.С., Стребкова Е.А., Худякова Е.А., Симакова А.И., Рабец С.Ю., Тихонова Е.П., Курмаева Д.Ю., Петрушин М.А., Машков А.С., Гаязова Е.В., Яшева И.В., Андреев М.А., Хиновкер В.В., Карпунин А.Ю., Бережанский Б.В. Опыт применения олокизумаба у пациентов с COVID-19. Терапевтический архив. 2020; 92 (12): 148–154. Antonov V.N., Ignatova G.L., Pribytkova O.V., Sleptsova S.S., Strebkova E.A, Khudyakova E.A., Simakov A.I., Rabets S.Y., Tikhonova E.P., Kurmaeva D.Y., Petrushin M.A., Mashkov A.S., Gayazova E.V., Yasheva I.V., Andreev M.A., Khinovker V.V., Karpunin A.Y., Berezhanskiy B.V. Experience of olokizumab use in COVID-19 patients. Therapeutic Archive. 2020 Dec 15;92(12):148-154. doi: 10.26442/00403660.2020.12.200522.
  2. Бицадзе В.О., Слуханчук Е.В., Хизроева Д.Х., Третьякова М.В., Шкода А.С., Радецкая Л.С., Макацария А.Д., Элалами И., Грис Ж.-К., Грандоне Э. Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NETs) в патогенезе тромбоза и тромбовоспалительных заболеваний. Вестник РАМН. 2021;76(1):75–85. Bitsadze V.O., Slushanchuk E.V., Khizroeva D.H., Tretyakova M.V., Skoda A.S., Radetskaya L.S., Makatsaria A.D., Elalami I., Gris J.-K., Grandone E. Extracellular neutrophil traps (NETs) in the pathogenesis of thrombosis and thromboinflammatory diseases. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(1):75-85. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1395.
  3. Временные методические рекомендации: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Утверждено зам. МЗ РФ А.Н. Плутницкий. Версия 16 (18.08.2022). Temporary guidelines: prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Approved by the deputy Ministry of Health of the Russian Federation A.N. Plutnitsky. Version 15, 02/22/2022.
  4. Городин В.Н., Мойсова Д.Л., Зотов С.В., Ванюков А.А., Чумакова Ю.Е. Проактивная противовоспалительная терапия левилимабом у пациентов с COVID-19. Инфекционные болезни. 2021; 19(3): 14-23. Gorodin V.N., Moisova D.L., Zotov S.V., Vanyukov A.A., Сhumakova Yu.E. Proactive anti-inflammatory therapy with levilimab for patients with COVID-19. Infekc. bolezni (Infectious diseases). 2021; 19(3): 14–23. doi: 10.20953/1729-9225-2021-3-14-23.
  5. Гудима Г.О., Хаитов Р.М., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Молекулярно-иммунологические аспекты диагностики, профилактики и лечения коронавирусной инфекции. Иммунология. 2021; 42 (3): 198–210. Gudima G.O., Khaitov R.M., Kudlay D.A., Khaitov M.R. Molecular immunological aspects of diagnosis, prevention and treatment of coronavirus infection. Immunology. 2021; 42 (3): 198–210. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-198-210.
  6. Долгушин, И. И. Нейтрофильные внеклеточные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов / И. И. Долгушин, Ю. С. Андреева, А. Ю. Савочкина. – Москва : Издательство РАМН, 2009. – 208 с/ Dolgushin, I. I. Neutrophil extracellular traps and methods for assessing the functional status of neutrophils / I. I. Dolgushin, Yu. S. Andreeva, A. Yu. Savochkina. - Moscow: RAMN Publishing House, 2009. - 208 p.
  7. Кравцов А.Л., Бугоркова С.А. Роль плазменного ингибитора сериновых лейкоцитарных протеиназ в защите организма от COVID-19. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2021;98(5):567–578. Kravtsov A.L., Bugorkova S.A. The role of plasma inhibitor of serine leukocyte proteinases in protecting the body from COVID-19. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2021; 98(5):567–578. doi: https://doi.org/10.36233/0372-9311-160.
  8. Ломакин Н.В., Бакиров Б.А., Проценко Д.Н. и др. Эффективность и безопасность левилимаба у тяжелобольных пациентов с COVID-19, не нуждающихся в искусственной вентиляции легких: результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы CORONA. Воспаление. Результаты (2021). Lomakin, N.V., Bakirov, B.A., Protsenko, D.N. et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm. Res. (2021). https://doi.org/10.1007/s00011-021-01507-5.
  9. Насонов Е.Л. Иммунопатология и иммунофармакотерапия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): фокус на интерлейкин 6. Научно-практическая ревматология. — 2020. — Т. 58. — № 3. — С. 245–261. Nasonov E.L. Immunopathology and immunopharmacotherapy of coronavirus disease 2019 (COVID-19): focus on interleukin 6. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya 2020; 58 (3): 245–261. doi: 10.14412/1995-4484-2020-245-261.
  10. Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Ковалева С.В., Тараканов В.А., Ломтатидзе Л.В., Колесникова Н.В., Русинова Т.В., Евглевский А.А., Малиновская В.В. Нейтрофильные гранулоциты: отражение в зеркале современных представлений. – Москва: Capricorn Publishing, UK, USA, 2018. – 338 с Nesterova I.V., Chudilova G.A., Kovaleva S.V., Tarakanov V.A., Lomtatidze L.V., Kolesnikova N.V., Rusinova T.V., Evglevsky A.A., Malinovskaya V. .AT. Neutrophil granulocytes: reflection in the mirror of modern ideas. - Moscow: Capricorn Publishing, UK, USA, 2018. - 338 p. https://www.elibrary.ru/item.asp?id=37171353.
  11. Шатохина Е.А., Полонская А.С., Мершина Е.А. и др. Возможная роль препаратов против IL17 в лечении COVID-19 – наш собственный опыт и обзор литературы. Иммунология. 2021; 42 (3):243-53.
  12. Shatokhina E.A., Polonskaia A.S., Mershina Е.А., et al. Possible role of anti-IL17 drugs in the management of COVID-19 – our own experience and literature review. Immunologiya. 2021; 42 (3):243–53. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-243-253.
  13. Abrams ST, Zhang N, Manson J, Liu T, Dart C, Baluwa F, Wang SS, Brohi K, Kipar A, Yu W, Wang G, Toh CH. Circulating histones are mediators of trauma-associated lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Jan 15;187(2):160-9. - doi: 10.1164/rccm.201206-1037OC.
  14. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, Vanstapel A, Werlein C, Stark H, Tzankov A, Li WW, Li VW, Mentzer SJ, Jonigk D. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020 Jul 9;383(2):120-128. - doi: 10.1056/NEJMoa2015432.
  15. Adil, M., Amin, S. S., Mohtashim, M. (2018). N-acetylcysteine in dermatology. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 84, 652–659. - doi: 10.4103/ijdvl.IJDVL_33_18.
  16. Aikawa, N., Kawasaki, Y. (2014). Clinical utility of the neutrophil elastase inhibitor sivelestat for the treatment of acute respiratory distress syndrome. Ther. Clin. Risk Manage. 10, 621–629. - doi: 10.2147/TCRM.S65066.
  17. Ali RA, Gandhi AA, Meng H, Yalavarthi S, Vreede AP, Estes SK, Palmer OR, Bockenstedt PL, Pinsky DJ, Greve JM, Diaz JA, Kanthi Y, Knight JS. Adenosine receptor agonist protects against NETosis and -thrombosis in antiphospholipid syndrome. Nat Commun. 2019 Apr 23;10(1):1916. - doi: 10.1038/s41467-019-09801-x. 9
  18. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Abdullah SM, Cruz-Martins N, Batiha GE. Case Report: Hyperbilirubinemia in Gilbert Syndrome Attenuates Covid-19-Induced Metabolic Disturbances. Front Cardiovasc Med. 2021, Vol.8, pp.642181. - doi: 10.3389/fcvm.2021.642181.
  19. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Alblihed M, Guerreiro SG, Cruz-Martins N, Batiha GE. COVID-19 in Relation to Hyperglycemia and Diabetes Mellitus. Front Cardiovasc Med. 2021, Vol.8, pp.644095. - doi: 10.3389/fcvm.2021.644095.
  20. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Al-Hussaniy HA, Al-Harcan NAH, Alexiou A, Batiha GE. Neutrophil Extracellular Traps (NETs) and Covid-19: A new frontiers for therapeutic modality. Int Immunopharmacol. 2022, Vol.104, pp.108516. - doi: 10.1016/j.intimp.2021.108516.
  21. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Atanu FO, El-Zamkan MA, Diab HM, Ahmed AS, Al-Maiahy TJ, Obaidullah AJ, Alshehri S, Ghoniem MM, Batiha GE. Maternal Transmission of SARS-CoV-2: Safety of Breastfeeding in Infants Born to Infected Mothers. Front Pediatr. 2021, Vol.9, pp.738263. - doi: 10.3389/fped.2021.738263.
  22. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Qusti S, Alshammari EM, Atanu FO, Batiha GE. Arginine vasopressin and pathophysiology of COVID-19: An innovative perspective. Biomed Pharmacother. 2021, Vol.143, pp.112193. - doi: 10.1016/j.biopha.2021.112193.
  23. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Qusty N, Alexiou A, Batiha GE. Impact of Sitagliptin on Non-diabetic Covid-19 Patients. Curr Mol Pharmacol. 2022, Vol.15, no.4, pp.683-692. - doi: 10.2174/1874467214666210902115650.
  24. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Qusty N, Cruz-Martins N, El-Saber Batiha G. Sequential doxycycline and colchicine combination therapy in Covid-19: The salutary effects. Pulm Pharmacol Ther. 2021, Vol.67, pp.102008. - doi: 10.1016/j.pupt.2021.102008.
  25. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI. Acute kidney injury and COVID-19. Egypt J Intern Med. 2021, Vol.33, no.1, pp.34. - doi: 10.1186/s43162-021-00064-x.
  26. Al-Kuraishy HM, Hussien N.R., Al-Naimi M.S., Al-Buhadily A.K., Al-Gareeb A.I., Lungnier C. Renin–Angiotensin System and Fibrinolytic Pathway in COVID 19: One Way Skepticism. Biomedical and Biotechnology Research Journal (BBRJ). 2020, Vol. 4, pp.5. - doi: 10.4103/bbrj.bbrj_105_20.
  27. Al-Kuraishy HM, Sami OM, Hussain NR, Al-Gareeb AI. Metformin and/or vildagliptin mitigate type II diabetes mellitus induced-oxidative stress: The intriguing effect. J Adv Pharm Technol Res. 2020, Vol.11, no.3, pp.142-147. - doi: 10.4103/japtr.JAPTR_18_20.
  28. Andreou, A., Trantza, S., Filippou, D., Sipsas, N., Tsiodras, S. (2020). COVID-19: The potential role of copper and N-acetylcysteine (NAC) in a combination of candidate antiviral treatments against SARS-CoV-2. In Vivo 34, 1567–1588. - doi: 10.21873/invivo.11946.
  29. Azkur AK, Akdis M, Azkur D, Sokolowska M, van de Veen W, Brüggen MC, O'Mahony L, Gao Y, Nadeau K, Akdis CA. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy. 2020 Jul;75(7):1564-1581. - doi: 10.1111/all.14364.
  30. Baillie GS, Tejeda GS, Kelly MP. Therapeutic targeting of 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterases: inhibition and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2019 Oct;18(10):770-796. - doi: 10.1038/s41573-019-0033-4.
  31. Barnes BJ, Adrover JM, Baxter-Stoltzfus A, Borczuk A, Cools-Lartigue J, Crawford JM, Daßler-Plenker J, Guerci P, Huynh C, Knight JS, Loda M, Looney MR, McAllister F, Rayes R, Renaud S, Rousseau S, Salvatore S, Schwartz RE, Spicer JD, Yost CC, Weber A, Zuo Y, Egeblad M. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020, Vol.217, no.6, pp.e20200652. - doi: 10.1084/jem.20200652.
  32. Barth P, Bruijnzeel P, Wach A, Sellier Kessler O, Hooftman L, Zimmermann J, Naue N, Huber B, Heimbeck I, Kappeler D, Timmer W, Chevalier E. Single dose escalation studies with inhaled POL6014, a potent novel selective reversible inhibitor of human neutrophil elastase, in healthy volunteers and subjects with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2020 Mar;19(2):299-304. - doi: 10.1016/j.jcf.2019.08.020.
  33. Barton LM, Duval EJ, Stroberg E, Ghosh S, Mukhopadhyay S. COVID-19 Autopsies, Oklahoma, USA. Am J Clin Pathol. 2020, Vol.153, no.6, pp.725-733. - doi: 10.1093/ajcp/aqaa062.
  34. Belen-Apak FB, Sarıalioğlu F. Pulmonary intravascular coagulation in COVID-19: possible pathogenesis and recommendations on anticoagulant/thrombolytic therapy. J Thromb Thrombolysis. 2020, Vol.50, no.2, pp.278-280. - doi: 10.1007/s11239-020-02129-0.
  35. Bikdeli B, Madhavan MV, Gupta A, Jimenez D, Burton JR, Der Nigoghossian C, Chuich T, Nouri SN, Dreyfus I, Driggin E, Sethi S, Sehgal K, Chatterjee S, Ageno W, Madjid M, Guo Y, Tang LV, Hu Y, Bertoletti L, Giri J, Cushman M, Quéré I, Dimakakos EP, Gibson CM, Lippi G, Favaloro EJ, Fareed J, Tafur AJ, Francese DP, Batra J, Falanga A, Clerkin KJ, Uriel N, Kirtane A, McLintock C, Hunt BJ, Spyropoulos AC, Barnes GD, Eikelboom JW, Weinberg I, Schulman S, Carrier M, Piazza G, Beckman JA, Leon MB, Stone GW, Rosenkranz S, Goldhaber SZ, Parikh SA, Monreal M, Krumholz HM, Konstantinides SV, Weitz JI, Lip GYH; Global COVID-19 Thrombosis Collaborative Group. Pharmacological Agents Targeting Thromboinflammation in COVID-19: Review and Implications for Future Research. Thromb Haemost. 2020 Jul;120(7):1004-1024. - doi: 10.1055/s-0040-1713152.
  36. Bilusic M, Heery CR, Collins JM, Donahue RN, Palena C, Madan RA, Karzai F, Marté JL, Strauss J, Gatti-Mays ME, Schlom J, Gulley JL. Phase I trial of HuMax-IL8 (BMS-986253), an anti-IL-8 monoclonal antibody, in patients with metastatic or unresectable solid tumors. J Immunother Cancer. 2019 Sep 5;7(1):240.
  37. - doi: 10.1186/s40425-019-0706-x.
  38. Block H, Zarbock A. A Fragile Balance: Does Neutrophil Extracellular Trap Formation Drive Pulmonary Disease Progression? Cells. 2021, Vol.10, no.8, pp 1932. - doi: 10.3390/cells10081932.
  39. Bouchard BA, Colovos C, Lawson MA, Osborn ZT, Sackheim AM, Mould KJ, Janssen WJ, Cohen MJ, Majumdar D, Freeman K. Increased histone-DNA complexes and endothelial-dependent thrombin generation in severe COVID-19. Vascul Pharmacol. 2022 Feb;142:106950. - doi: 10.1016/j.vph.2021.106950.
  40. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, Weiss DS, Weinrauch Y, Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004, Vol.303, no.5663, pp.1532-5. - doi: 10.1126/science.1092385.
  41. Brinkmann V. Neutrophil Extracellular Traps in the Second Decade. J Innate Immun. 2018;10(5-6):414-421. - doi: 10.1159/000489829.
  42. Buijsers, B.; Yanginlar, C.; Maciej-Hulme, M.L.; de Mast, Q.; van der Vlag, J. Beneficial non-anticoagulant mechanisms underlying heparin treatment of COVID-19 patients. EBioMedicine 2020, 59, 102969. - https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102969.
  43. Bulat V, Situm M, Azdajic MD, Likic R. Potential role of IL-17 blocking agents in the treatment of severe COVID-19? Br J Clin Pharmacol. 2021 Mar;87(3):1578-1581. - doi: 10.1111/bcp.14437.
  44. Caricchio R, Abbate A, Gordeev I, Meng J, Hsue PY, Neogi T, Arduino R, Fomina D, Bogdanov R, Stepanenko T, Ruiz-Seco P, Gónzalez-García A, Chen Y, Li Y, Whelan S, Noviello S; CAN-COVID Investigators. Effect of Canakinumab vs Placebo on Survival Without Invasive Mechanical Ventilation in Patients Hospitalized With Severe COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Jul 20;326(3):230-239. - doi: 10.1001/jama.2021.9508.
  45. Cauchois R, Koubi M, Delarbre D, Manet C, Carvelli J, Blasco VB, Jean R, Fouche L, Bornet C, Pauly V, Mazodier K, Pestre V, Jarrot PA, Dinarello CA, Kaplanski G. Early IL-1 receptor blockade in severe inflammatory respiratory failure complicating COVID-19. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Aug 11;117(32):18951-18953. - doi: 10.1073/pnas.2009017117.
  46. Chiang CC, Korinek M, Cheng WJ, Hwang TL. Targeting Neutrophils to Treat Acute Respiratory Distress Syndrome in Coronavirus Disease. Front Pharmacol. 2020 Oct 9;11:572009. - doi: 10.3389/fphar.2020.572009.
  47. Clark SR, Ma AC, Tavener SA, McDonald B, Goodarzi Z, Kelly MM, Patel KD, Chakrabarti S, McAvoy E, Sinclair GD, Keys EM, Allen-Vercoe E, Devinney R, Doig CJ, Green FH, Kubes P. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat Med. 2007, Vol.13, no.4, pp.463-9. - doi: 10.1038/nm1565.
  48. Daviet, F.; Guervilly, C.; Baldesi, O.; Bernard-Guervilly, F.; Pilarczyk, E.; Genin, A.; Lefebvre, L.; Forel, J.M.; Papazian, L.; Camoin-Jau, L. Heparin-induced thrombocytopenia in severe COVID-19. Circulation 2020, 142, 1875–1877. - https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049015.
  49. Dinarello CA. The IL-1 family of cytokines and receptors in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2019 Oct;15(10):612-632. - doi: 10.1038/s41584-019-0277-8.
  50. Dolhnikoff M, Duarte-Neto AN, de Almeida Monteiro RA, da Silva LFF, de Oliveira EP, Saldiva PHN, Mauad T, Negri EM. Pathological evidence of pulmonary thrombotic phenomena in severe COVID-19. J Thromb Haemost. 2020, Vol.18, no.6, pp.1517-1519. - doi: 10.1111/jth.14844.
  51. Dwyer M, Shan Q, D'Ortona S, Maurer R, Mitchell R, Olesen H, Thiel S, Huebner J, Gadjeva M. Cystic fibrosis sputum DNA has NETosis characteristics and neutrophil extracellular trap release is regulated by macrophage migration-inhibitory factor. J Innate Immun. 2014; Vol.6, no.6, pp 765-79. - doi: 10.1159/000363242.
  52. Ely EW, Ramanan AV, Kartman CE, de Bono S, Liao R, Piruzeli MLB, Goldman JD, Saraiva JFK, Chakladar S, Marconi VC; COV-BARRIER Study Group. Efficacy and safety of baricitinib plus standard of care for the treatment of critically ill hospitalised adults with COVID-19 on invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation: an exploratory, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2022 Apr;10(4):327-336. -- doi: 10.1016/S2213-2600(22)00006-6.
  53. García-Prieto J, Villena-Gutiérrez R, Gómez M, Bernardo E, Pun-García A, García-Lunar I, Crainiciuc G, Fernández-Jiménez R, Sreeramkumar V, Bourio-Martínez R, García-Ruiz JM, Del Valle AS, Sanz-Rosa D, Pizarro G, Fernández-Ortiz A, Hidalgo A, Fuster V, Ibanez B. Neutrophil stunning by metoprolol reduces infarct size. Nat Commun. 2017 Apr 18;8:14780. - doi: 10.1038/ncomms14780.
  54. Ginsburg I, Fibach E. Polycations and polyanions in SARS-CoV-2 infection. Med Hypotheses. 2021 Jan;146:110470. - doi: 10.1016/j.mehy.2020.110470.
  55. Giorgi M, Cardarelli S, Ragusa F, Saliola M, Biagioni S, Poiana G, Naro F, Massimi M. Phosphodiesterase Inhibitors: Could They Be Beneficial for the Treatment of COVID-19? Int J Mol Sci. 2020 Jul 27;21(15):5338. - doi: 10.3390/ijms21155338.
  56. Godement M, Zhu J, Cerf C, Vieillard-Baron A, Maillon A, Zuber B, Bardet V, Geri G. Neutrophil Extracellular Traps in SARS-CoV2 Related Pneumonia in ICU Patients: The NETCOV2 Study. Front Med (Lausanne). 2021, Vol.8, pp.615984. - doi: 10.3389/fmed.2021.615984.
  57. Gould TJ, Vu TT, Swystun LL, Dwivedi DJ, Mai SH, Weitz JI, Liaw PC. Neutrophil extracellular traps promote thrombin generation through platelet-dependent and platelet-independent mechanisms. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014, Vol.34, no.9, pp.1977-84. - doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304114.
  58. Gozzo L, Viale P, Longo L, Vitale DC and Drago F (2020) The Potential Role of Heparin in Patients With COVID-19: Beyond the Anticoagulant Effect. A Review. Front. Pharmacol. 11:1307. - doi: 10.3389/fphar.2020.01307.
  59. Guan, Wei-Jie; Ni, Zheng-Yi; Hu, Yu; Liang, Wen-Hua; Ou, Chun-Quan; He, Jian-Xing; Liu, Lei; Shan, Hong; Lei, Chun-Liang; Hui, David S C; Du, Bin; Li, Lan-Juan; Zeng, Guang; Yuen, Kwok-Yung; Chen, Ru-Chong; Tang, Chun-Li; Wang, Tao; Chen, Ping-Yan; Xiang, Jie; Li, Shi-Yue; Wang, Jin-Lin; Liang, Zi-Jing; Peng, Yi-Xiang; Wei, Li; Liu, Yong; Hu, Ya-Hua; Peng, Peng; Wang, Jian-Ming; Liu, Ji-Yang; Chen, Zhong; Li, Gang; Zheng, Zhi-Jian; Qiu, Shao-Qin; Luo, Jie; Ye, Chang-Jiang; Zhu, Shao-Yong; Zhong, Nan-Shan. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease.2019 in China. N Engl J Med 2020, Vol.382, pp.1708-1720. - doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
  60. Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, Milic J, Tonelli R, Menozzi M, Franceschini E, Cuomo G, Orlando G, Borghi V, Santoro A, Di Gaetano M, Puzzolante C, Carli F, Bedini A, Corradi L, Fantini R, Castaniere I, Tabbì L, Girardis M, Tedeschi S, Giannella M, Bartoletti M, Pascale R, Dolci G, Brugioni L, Pietrangelo A, Cossarizza A, Pea F, Clini E, Salvarani C, Massari M, Viale PL, Mussini C. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020 Aug;2(8):e474-e484. - doi: 10.1016/S2665-9913(20)30173-9.
  61. Guimarães PO, Quirk D, Furtado RH, Maia LN, Saraiva JF, Antunes MO, Kalil Filho R, Junior VM, Soeiro AM, Tognon AP, Veiga VC, Martins PA, Moia DDF, Sampaio BS, Assis SRL, Soares RVP, Piano LPA, Castilho K, Momesso RGRAP, Monfardini F, Guimarães HP, Ponce de Leon D, Dulcine M, Pinheiro MRT, Gunay LM, Deuring JJ, Rizzo LV, Koncz T, Berwanger O; STOP-COVID Trial Investigators. Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021 Jul 29;385(5):406-415. - doi: 10.1056/NEJMoa2101643.
  62. Guimarães-Costa AB, Nascimento MT, Froment GS, Soares RP, Morgado FN, Conceição-Silva F, Saraiva EM. Leishmania amazonensis promastigotes induce and are killed by neutrophil extracellular traps. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009, Vol.106, no16, pp.6748-53. - doi: 10.1073/pnas.0900226106.
  63. Guo DW, Wang CY, Shih HC. N-acetylcysteine and atorvastatin alleviates lung injury due to ischemia-reperfusion injury in rats. J Chin Med Assoc. 2019 Dec;82(12):909-914. - doi: 10.1097/JCMA.0000000000000193.
  64. Gupta AK, Hasler P, Holzgreve W, Gebhardt S, Hahn S. Induction of neutrophil extracellular DNA lattices by placental microparticles and IL-8 and their presence in preeclampsia. Hum Immunol. 2005 Nov;66(11):1146-54. - doi: 10.1016/j.humimm.2005.11.003.
  65. Heller AR, Groth G, Heller SC, Breitkreutz R, Nebe T, Quintel M, Koch T. N-acetylcysteine reduces respiratory burst but augments neutrophil phagocytosis in intensive care unit patients. Crit Care Med. 2001 Feb;29(2):272-6. - doi: 10.1097/00003246-200102000-00009.
  66. Hogwood J, Pitchford S, Mulloy B, Page C, Gray E (2020) Heparin and non-anticoagulant heparin attenuate histone-induced inflammatory responses in whole blood. PLoS ONE 15(5): e0233644. - https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233644.
  67. Holz O, Khalilieh S, Ludwig-Sengpiel A, Watz H, Stryszak P, Soni P, Tsai M, Sadeh J, Magnussen H. SCH527123, a novel CXCR2 antagonist, inhibits ozone-induced neutrophilia in healthy subjects. Eur Respir J. 2010 Mar;35(3):564-70. - doi: 10.1183/09031936.00048509.
  68. Horowitz RI, Freeman PR. Three novel prevention, diagnostic, and treatment options for COVID-19 urgently necessitating controlled randomized trials. Med Hypotheses. 2020 Oct;143:109851. - doi: 10.1016/j.mehy.2020.109851.
  69. Huckriede J, de Vries F, Hultström M, Wichapong K, Reutelingsperger C, Lipcsey M, Garcia de Frutos P, Frithiof R, Nicolaes GAF. Histone H3 Cleavage in Severe COVID-19 ICU Patients. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Sep 10;11:694186. - doi: 10.3389/fcimb.2021.694186.
  70. Huet T, Beaussier H, Voisin O, Jouveshomme S, Dauriat G, Lazareth I, Sacco E, Naccache JM, Bézie Y, Laplanche S, Le Berre A, Le Pavec J, Salmeron S, Emmerich J, Mourad JJ, Chatellier G, Hayem G. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2020 Jul;2(7):e393-e400. - doi: 10.1016/S2665-9913(20)30164-8.
  71. Hussien NR, Al-Niemi MS, Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI. Statins and Covid-19: The Neglected Front of bidirectional effects. J Pak Med Assoc. 2021, Vol.71, no.12, pp.S133-S136. - doi: 10.1007/s10787-022-00988-y.
  72. Iba T, Hashiguchi N, Nagaoka I, Tabe Y, Kadota K, Sato K. Heparins attenuated histone-mediated cytotoxicity in vitro and improved the survival in a rat model of histone-induced organ dysfunction. Intensive Care Med Exp. 2015 Dec;3(1):36. - doi: 10.1186/s40635-015-0072-z.
  73. James M. Stark, Gary A. Mueller, 7 - Lung Defenses: Intrinsic, Innate, and Adaptive,Kendig & Chernick's Disorders of the Respiratory Tract in Children (Eighth Edition) 2012, Pages 89-109. - https://doi.org/10.1016/B978-1-4377-1984-0.00007-3.
  74. Jamil Z, Khan AA, Khalid S, Asghar M, Muhammad K, Waheed Y. Beneficial Effects of Anticoagulants on the Clinical Outcomes of COVID-19 Patients. Antibiotics. 2021; 10(11):1394. - https://doi.org/10.3390/antibiotics10111394.
  75. Jenne CN, Wong CH, Zemp FJ, McDonald B, Rahman MM, Forsyth PA, McFadden G, Kubes P. Neutrophils recruited to sites of infection protect from virus challenge by releasing neutrophil extracellular traps. Cell Host Microbe. 2013, Vol.13, no.2, pp.169-80. - doi: 10.1016/j.chom.2013.01.005.
  76. Jimeno S, Ventura PS, Castellano JM, García-Adasme SI, Miranda M, Touza P, Lllana I, López-Escobar A. Prognostic implications of neutrophil-lymphocyte ratio in COVID-19. Eur J Clin Invest. 2021, Vol.51, no.1, pp.e13404. - doi: 10.1111/eci.13404.
  77. Jorch S.K., Kubes P. An emerging role for neutrophil extracellular traps in noninfectious disease. Nat Med. 2017, Vol.723, no.3, pp.279-287. - doi: 10.1038/nm.4294.
  78. Jorgensen SCJ, Tse CLY, Burry L, Dresser LD. Baricitinib: A Review of Pharmacology, Safety, and Emerging Clinical Experience in COVID-19. Pharmacotherapy. 2020 Aug;40(8):843-856. - doi: 10.1002/phar.2438.
  79. Joshi MB, Lad A, Bharath Prasad AS, Balakrishnan A, Ramachandra L, Satyamoorthy K. High glucose modulates IL-6 mediated immune homeostasis through impeding neutrophil extracellular trap formation. FEBS Lett. 2013 Jul 11;587(14):2241-6. - doi: 10.1016/j.febslet.2013.05.053.
  80. Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, Gizinski A, Yalavarthi S, Knight JS, Friday S, Li S, Patel RM, Subramanian V, Thompson P, Chen P, Fox DA, Pennathur S, Kaplan MJ. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med. 2013 Mar 27;5(178):178ra40. - doi: 10.1126/scitranslmed.3005580.
  81. Kim DH, Chung JH, Son BS, Kim YJ, Lee SG. Effect of a neutrophil elastase inhibitor on ventilator-induced lung injury in rats. J Thorac Dis. 2014 Dec;6(12):1681-9. - doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.11.10.
  82. Korkmaz B, Lesner A, Marchand-Adam S, Moss C, Jenne DE. Lung Protection by Cathepsin C Inhibition: A New Hope for COVID-19 and ARDS? J Med Chem. 2020 Nov 25;63(22):13258-13265. - doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00776.
  83. Kraakman MJ, Lee MK, Al-Sharea A, Dragoljevic D, Barrett TJ, Montenont E, Basu D, Heywood S, Kammoun HL, Flynn M, Whillas A, Hanssen NM, Febbraio MA, Westein E, Fisher EA, Chin-Dusting J, Cooper ME, Berger JS, Goldberg IJ, Nagareddy PR, Murphy AJ. Neutrophil-derived S100 calcium-binding proteins A8/A9 promote reticulated thrombocytosis and atherogenesis in diabetes. J Clin Invest. 2017, Vol.127, no.6, pp.2133-2147. - doi: 10.1172/JCI92450.
  84. Kulshrestha R, Pandey A, Jaggi A, Bansal S. Beneficial effects of N-acetylcysteine on protease-antiprotease balance in attenuating bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. Iran J Basic Med Sci. 2020 Mar;23(3):396-405. - doi: 10.22038/IJBMS.2020.39031.9261.
  85. Lai JJ, Cruz FM, Rock KL. Immune Sensing of Cell Death through Recognition of Histone Sequences by C-Type Lectin-Receptor-2d Causes Inflammation and Tissue Injury. Immunity. 2020, Vol.52, no.1, pp.123-135.e6. - doi: 10.1016/j.immuni.2019.11.013.
  86. Lande R, Ganguly D, Facchinetti V, Frasca L, Conrad C, Gregorio J, Meller S, Chamilos G, Sebasigari R, Riccieri V, Bassett R, Amuro H, Fukuhara S, Ito T, Liu YJ, Gilliet M. Neutrophils activate plasmacytoid dendritic cells by releasing self-DNA-peptide complexes in systemic lupus erythematosus. Sci Transl Med. 2011, Vol.3, no.73, pp 73ra19. - doi: 10.1126/scitranslmed.3001180.
  87. Lax SF, Skok K, Zechner P, Kessler HH, Kaufmann N, Koelblinger C, Vander K, Bargfrieder U, Trauner M. Pulmonary Arterial Thrombosis in COVID-19 With Fatal Outcome : Results From a Prospective, Single-Center, Clinicopathologic Case Series. Ann Intern Med. 2020, Vol.173, no.5, pp.350-361. - doi: 10.7326/M20-2566.
  88. Lazaar AL, Miller BE, Donald AC, Keeley T, Ambery C, Russell J, Watz H, Tal-Singer R; for 205724 Investigators. CXCR2 antagonist for patients with chronic obstructive pulmonary disease with chronic mucus hypersecretion: a phase 2b trial. Respir Res. 2020 Jun 12;21(1):149. - doi: 10.1186/s12931-020-01401-4.
  89. Lefrançais E, Mallavia B, Zhuo H, Calfee CS, Looney MR. Maladaptive role of neutrophil extracellular traps in pathogen-induced lung injury. JCI Insight. 2018, Vol.3, no.3, pp.e98178. - doi: 10.1172/jci.insight.98178.
  91. Li Y, Wan D, Luo X, Song T, Wang Y, Yu Q, Jiang L, Liao R, Zhao W, Su B. Circulating Histones in Sepsis: Potential Outcome Predictors and Therapeutic Targets. Front Immunol. 2021 Mar 24;12:650184. - doi: 10.3389/fimmu.2021.650184.
  92. Ligi D, Maniscalco R, Plebani M, Lippi G, Mannello F. Do Circulating Histones Represent the Missing Link among COVID-19 Infection and Multiorgan Injuries, Microvascular Coagulopathy and Systemic Hyperinflammation? Journal of Clinical Medicine. 2022; 11(7):1800. - https://doi.org/10.3390/jcm1107180.
  93. Lippi G, Henry BM, Favaloro EJ. The Benefits of Heparin Use in COVID-19: Pleiotropic Antiviral Activity beyond Anticoagulant and Anti-Inflammatory Properties. Semin Thromb Hemost. 2022 Feb 14. - doi: 10.1055/s-0042-1742740.
  94. Liu X, Li Z, Liu S, Sun J, Chen Z, Jiang M, Zhang Q, Wei Y, Wang X, Huang YY, Shi Y, Xu Y, Xian H, Bai F, Ou C, Xiong B, Lew AM, Cui J, Fang R, Huang H, Zhao J, Hong X, Zhang Y, Zhou F, Luo HB. Potential therapeutic effects of dipyridamole in the severely ill patients with COVID-19. Acta Pharm Sin B. 2020 Jul;10(7):1205-1215. - doi: 10.1016/j.apsb.2020.04.008.
  95. Lobo-Galo N, Terrazas-López M, Martínez-Martínez A, Díaz-Sánchez ÁG. FDA-approved thiol-reacting drugs that potentially bind into the SARS-CoV-2 main protease, essential for viral replication. J Biomol Struct Dyn. 2021 Jun;39(9):3419-3427. - doi: 10.1080/07391102.2020.1764393.
  96. Lu CC, Chen MY, Lee WS, Chang YL. Potential therapeutic agents against COVID-19: What we know so far. J Chin Med Assoc. 2020 Jun;83(6):534-536. - doi: 10.1097/JCMA.0000000000000318.
  97. Madan A, Chen S, Yates P, Washburn ML, Roberts G, Peat AJ, Tao Y, Parry MF, Barnum O, McClain MT, Roy-Ghanta S. Efficacy and Safety of Danirixin (GSK1325756) Co-administered With Standard-of-Care Antiviral (Oseltamivir): A Phase 2b, Global, Randomized Study of Adults Hospitalized With Influenza. Open Forum Infect Dis. 2019 Apr 3;6(4):ofz163. - doi: 10.1093/ofid/ofz163.
  98. Maeshima K, Yamaoka K, Kubo S, Nakano K, Iwata S, Saito K, Ohishi M, Miyahara H, Tanaka S, Ishii K, Yoshimatsu H, Tanaka Y. The JAK inhibitor tofacitinib regulates synovitis through inhibition of interferon-γ and interleukin-17 production by human CD4+ T cells. Arthritis Rheum. 2012 Jun;64(6):1790-8. - doi: 10.1002/art.34329.
  99. Magnani HN. Rationale for the Role of Heparin and Related GAG Antithrombotics in COVID-19 Infection. Clin Appl Thromb Hemost. 2021 Jan-Dec;27:1076029620977702. - doi: 10.1177/1076029620977702.
  100. Maki C, Inoue Y, Ishihara T, Hirano Y, Kondo Y, Sueyoshi K, Okamoto K, Tanaka H. Evaluation of appropriate indications for the use of sivelestat sodium in acute respiratory distress syndrome: a retrospective cohort study. Acute Med Surg. 2019 Dec 6;7(1):e471. - doi: 10.1002/ams2.471.
  101. Massberg S, Grahl L, von Bruehl ML, Manukyan D, Pfeiler S, Goosmann C, Brinkmann V, Lorenz M, Bidzhekov K, Khandagale AB, Konrad I, Kennerknecht E, Reges K, Holdenrieder S, Braun S, Reinhardt C, Spannagl M, Preissner KT, Engelmann B. Reciprocal coupling of coagulation and innate immunity via neutrophil serine proteases. Nat Med. 2010, Vol.16, no.8, pp.887-96. - doi: 10.1038/nm.2184.
  102. Mastaglio S, Ruggeri A, Risitano AM, Angelillo P, Yancopoulou D, Mastellos DC, Huber-Lang M, Piemontese S, Assanelli A, Garlanda C, Lambris JD, Ciceri F. The first case of COVID-19 treated with the complement C3 inhibitor AMY-101. Clin Immunol. 2020, Vol.215, pp.108450. - doi: 10.1016/j.clim.2020.108450.
  103. McCormick A, Heesemann L, Wagener J, Marcos V, Hartl D, Loeffler J, Heesemann J, Ebel F. NETs formed by human neutrophils inhibit growth of the pathogenic mold Aspergillus fumigatus. Microbes Infect. 2010, Voi.12, no12-13 pp.928-36. - doi: 10.1016/j.micinf.2010.06.009.
  104. Middleton EA, He XY, Denorme F, Campbell RA, Ng D, Salvatore SP, Mostyka M, Baxter-Stoltzfus A, Borczuk AC, Loda M, Cody MJ, Manne BK, Portier I, Harris ES, Petrey AC, Beswick EJ, Caulin AF, Iovino A, Abegglen LM, Weyrich AS, Rondina MT, Egeblad M, Schiffman JD, Yost CC. Neutrophil extracellular traps contribute to immunothrombosis in COVID-19 acute respiratory distress syndrome. Blood. 2020, Vol.136, no.10, pp.1169-1179. - doi: 10.1182/blood.2020007008.
  105. Mohamed MMA, El-Shimy IA, Hadi MA. Neutrophil Elastase Inhibitors: A potential prophylactic treatment option for SARS-CoV-2-induced respiratory complications? Crit Care. 2020 Jun 8;24(1):311. - doi: 10.1186/s13054-020-03023-0.
  106. Moiana M, Aranda F, de Larrañaga G. A focus on the roles of histones in health and diseases. Clin Biochem. 2021 Aug;94:12-19. - doi: 10.1016/j.clinbiochem.2021.04.019.
  107. Mokhtari V, Afsharian P, Shahhoseini M, Kalantar SM, Moini A. A Review on Various Uses of N-Acetyl Cysteine. Cell J. 2017 Apr-Jun;19(1):11-17. - doi: 10.22074/cellj.2016.4872.
  108. Narasaraju T, Tang BM, Herrmann M, Muller S, Chow VTK, Radic M. Neutrophilia and NETopathy as Key Pathologic Drivers of Progressive Lung Impairment in Patients With COVID-19. Front Pharmacol. 2020 Jun 5;11:870. - doi: 10.3389/fphar.2020.00870.
  109. Nicolai L, Leunig A, Brambs S, Kaiser R, Joppich M, Hoffknecht ML, Gold C, Engel A, Polewka V, Muenchhoff M, Hellmuth JC, Ruhle A, Ledderose S, Weinberger T, Schulz H, Scherer C, Rudelius M, Zoller M, Keppler OT, Zwißler B, von Bergwelt-Baildon M, Kääb S, Zimmer R, Bülow RD, von Stillfried S, Boor P, Massberg S, Pekayvaz K, Stark K. Vascular neutrophilic inflammation and immunothrombosis distinguish severe COVID-19 from influenza pneumonia. J Thromb Haemost. 2021, Vol.19, no.2, pp.574-581. - doi: 10.1111/jth.15179.
  110. Oehmcke S, Mörgelin M, Herwald H. Activation of the human contact system on neutrophil extracellular traps. J Innate Immun. 2009, Vol.1, no.3, pp.225-30. - doi: 10.1159/000203700.
  111. Ouwendijk WJD, Raadsen MP, van Kampen JJA, Verdijk RM, von der Thusen JH, Guo L, Hoek RAS, van den Akker JPC, Endeman H, Langerak T, Molenkamp R, Gommers D, Koopmans MPG, van Gorp ECM, Verjans GMGM, Haagmans BL. High Levels of Neutrophil Extracellular Traps Persist in the Lower Respiratory Tract of Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019. J Infect Dis. 2021, Vol.223, no.9, pp.1512-1521. - doi: 10.1093/infdis/jiab050.
  112. Pacha O, Sallman MA, Evans SE. COVID-19: a case for inhibiting IL-17? Nat Rev Immunol. 2020 Jun;20(6):345-346. - doi: 10.1038/s41577-020-0328-z.
  113. Palmér R, Mäenpää J, Jauhiainen A, Larsson B, Mo J, Russell M, Root J, Prothon S, Chialda L, Forte P, Egelrud T, Stenvall K, Gardiner P. Dipeptidyl Peptidase 1 Inhibitor AZD7986 Induces a Sustained, Exposure-Dependent Reduction in Neutrophil Elastase Activity in Healthy Subjects. Clin Pharmacol Ther. 2018 Dec;104(6):1155-1164. - doi: 10.1002/cpt.1053.
  114. Papayannopoulos V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease. Nat Rev Immunol. 2018, Vol.18, no.2, pp.134-147. - doi: 10.1038/nri.2017.105.
  115. Pérez-Sánchez C, Ruiz-Limón P, Aguirre MA, Jiménez-Gómez Y, Arias-de la Rosa I, Ábalos-Aguilera MC, Rodriguez-Ariza A, Castro-Villegas MC, Ortega-Castro R, Segui P, Martinez C, Gonzalez-Conejero R, Rodríguez-López S, Gonzalez-Reyes JA, Villalba JM, Collantes-Estévez E, Escudero A, Barbarroja N, López-Pedrera C. Diagnostic potential of NETosis-derived products for disease activity, atherosclerosis and therapeutic effectiveness in Rheumatoid Arthritis patients. J Autoimmun. 2017 Aug;82:31-40. - doi: 10.1016/j.jaut.2017.04.007.
  116. Potey PM, Rossi AG, Lucas CD, Dorward DA. Neutrophils in the initiation and resolution of acute pulmonary inflammation: understanding biological function and therapeutic potential. J Pathol. 2019 Apr;247(5):672-685. - doi: 10.1002/path.5221.
  117. Qi H, Yang S, Zhang L. Neutrophil Extracellular Traps and Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis and Thrombosis. Front Immunol. 2017, Vol.8, pp.928. - doi: 10.3389/fimmu.2017.00928.
  118. Risitano AM, Mastellos DC, Huber-Lang M, Yancopoulou D, Garlanda C, Ciceri F, Lambris JD. Complement as a target in COVID-19? Nat Rev Immunol. 2020, Vol.20, no.6, pp.343-344. - doi: 10.1038/s41577-020-0320-7.
  119. Ruiz-Limón P, Ortega R, Arias de la Rosa I, Abalos-Aguilera MDC, Perez-Sanchez C, Jimenez-Gomez Y, Peralbo-Santaella E, Font P, Ruiz-Vilches D, Ferrin G, Collantes-Estevez E, Escudero-Contreras A, López-Pedrera C, Barbarroja N. Tocilizumab improves the proatherothrombotic profile of rheumatoid arthritis patients modulating endothelial dysfunction, NETosis, and inflammation. Transl Res. 2017 May;183:87-103. - doi: 10.1016/j.trsl.2016.12.003.
  120. Saitoh T, Komano J, Saitoh Y, Misawa T, Takahama M, Kozaki T, Uehata T, Iwasaki H, Omori H, Yamaoka S, Yamamoto N, Akira S. Neutrophil extracellular traps mediate a host defense response to human immunodeficiency virus-1. Cell Host Microbe. 2012, Vol.19;12, no.1, pp.109-16. - doi: 10.1016/j.chom.2012.05.015.
  121. Schönrich G, Raftery MJ. Neutrophil Extracellular Traps Go Viral. Front Immunol. 2016, Vol.19, pp.7:366. - doi: 10.3389/fimmu.2016.00366.
  122. Schreiber A, Rousselle A, Becker JU, von Mässenhausen A, Linkermann A, Kettritz R. Necroptosis controls NET generation and mediates complement activation, endothelial damage, and autoimmune vasculitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;Vol.114, no.45, pp E9618-E9625. - doi: 10.1073/pnas.1708247114.
  123. Schulman S, Harenberg J. Anticoagulant Treatment of COVID-19 as Early as Possible-Sulodexide and Perspectives. Thromb Haemost. 2021 Jul;121(7):849-853. - doi: 10.1055/a-1477-3569.
  124. Shaw RJ, Abrams ST, Austin J, Taylor JM, Lane S, Dutt T, Downey C, Du M, Turtle L, Baillie JK, Openshaw PJM, Wang G, Semple MG, Toh CH. Circulating histones play a central role in COVID-19-associated coagulopathy and mortality. Haematologica. 2021 Sep 1;106(9):2493-2498. - doi: 10.3324/haematol.2021.278492.
  125. Shaw S, Bourne T, Meier C, Carrington B, Gelinas R, Henry A, Popplewell A, Adams R, Baker T, Rapecki S, Marshall D, Moore A, Neale H, Lawson A. Discovery and characterization of olokizumab: a humanized antibody targeting interleukin-6 and neutralizing gp130-signaling. MAbs. 2014 May-Jun;6(3):774-82. - doi: 10.4161/mabs.28612.
  126. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, Bucci E, Piacentini M, Ippolito G, Melino G. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Cell Death Differ. 2020 May;27(5):1451-1454. - doi: 10.1038/s41418-020-0530-3.
  127. Shi, H.; Gandhi, A.A.; Smith, S.A.; Wang, Q.; Chiang, D.; Yalavarthi, S.; Ali, R.A.; Liu, C.; Sule, G.; Tsou, P.S.; Zuo, Y.; Kanthi, Y.; Farkash, E.A.; Lin, J.D.; Morrissey, J.H; Knight, J.S. Endothelium-protective, histone-neutralizing properties of polyanionic agent defibrotide. JCI Insight. 2021; 6(17) :e149149. - https://doi.org/10.1172/jci.insight.149149.
  128. Silk E, Zhao H, Weng H, Ma D. The role of extracellular histone in organ injury. Cell Death Dis. 2017 May 25;8(5):e2812. - doi: 10.1038/cddis.2017.52.
  129. Silvestre-Roig C, Braster Q, Wichapong K, Lee EY, Teulon JM, Berrebeh N, Winter J, Adrover JM, Santos GS, Froese A, Lemnitzer P, Ortega-Gómez A, Chevre R, Marschner J, Schumski A, Winter C, Perez-Olivares L, Pan C, Paulin N, Schoufour T, Hartwig H, González-Ramos S, Kamp F, Megens RTA, Mowen KA, Gunzer M, Maegdefessel L, Hackeng T, Lutgens E, Daemen M, von Blume J, Anders HJ, Nikolaev VO, Pellequer JL, Weber C, Hidalgo A, Nicolaes GAF, Wong GCL, Soehnlein O. Externalized histone H4 orchestrates chronic inflammation by inducing lytic cell death. Nature. 2019, Vol.569, no.7755, pp.236-240. - doi: 10.1038/s41586-019-1167-6.
  130. Skendros P, Mitsios A, Chrysanthopoulou A, Mastellos DC, Metallidis S, Rafailidis P, Ntinopoulou M, Sertaridou E, Tsironidou V, Tsigalou C, Tektonidou M, Konstantinidis T, Papagoras C, Mitroulis I, Germanidis G, Lambris JD, Ritis K. Complement and tissue factor-enriched neutrophil extracellular traps are key drivers in COVID-19 immunothrombosis. J Clin Invest. 2020, Vol.130, no.11, pp.6151-6157. - doi: 10.1172/JCI141374.
  131. Sollberger G, Choidas A, Burn GL, Habenberger P, Di Lucrezia R, Kordes S, Menninger S, Eickhoff J, Nussbaumer P, Klebl B, Krüger R, Herzig A, Zychlinsky A. Gasdermin D plays a vital role in the generation of neutrophil extracellular traps. Sci Immunol. 2018 Aug 24;3(26):eaar6689. - doi: 10.1126/sciimmunol.aar6689.
  132. Soy, M., Keser, G., Atagündüz, P. et al. Cytokine storm in COVID-19: pathogenesis and overview of anti-inflammatory agents used in treatment. Clin Rheumatol 39, 2085–2094 (2020). - https://doi.org/10.1007/s10067-020-05190-5.
  133. Spyropoulos AC, Bonaca MP. Studying the coagulopathy of COVID-19. Lancet. 2022 Jan 8;399(10320):118-119. - doi: 10.1016/S0140-6736(21)01906-1.
  134. Stebbing J, Phelan A, Griffin I, Tucker C, Oechsle O, Smith D, Richardson P. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):400-402. - doi: 10.1016/S1473-3099(20)30132-8.
  135. Tan MKX, Heng TYJ, Mak A. The Potential Use of Metformin, Dipyridamole, N-Acetylcysteine and Statins as Adjunctive Therapy for Systemic Lupus Erythematosus. Cells. 2019 Apr 6;8(4):323. - doi: 10.3390/cells8040323.
  136. Teijeira Á, Garasa S, Gato M, Alfaro C, Migueliz I, Cirella A, de Andrea C, Ochoa MC, Otano I, Etxeberria I, Andueza MP, Nieto CP, Resano L, Azpilikueta A, Allegretti M, de Pizzol M, Ponz-Sarvisé M, Rouzaut A, Sanmamed MF, Schalper K, Carleton M, Mellado M, Rodriguez-Ruiz ME, Berraondo P, Perez-Gracia JL, Melero I. CXCR1 and CXCR2 Chemokine Receptor Agonists Produced by Tumors Induce Neutrophil Extracellular Traps that Interfere with Immune Cytotoxicity. Immunity. 2020 May 19;52(5):856-871.e8. - doi: 10.1016/j.immuni.2020.03.001.
  137. Thålin C, Hisada Y, Lundström S, Mackman N, Wallén H. Neutrophil Extracellular Traps: Villains and Targets in Arterial, Venous, and Cancer-Associated Thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019, Vol.39, no.9, pp.1724-1738. - doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312463.
  138. Thierry AR, Roch B. Neutrophil Extracellular Traps and By-Products Play a Key Role in COVID-19: Pathogenesis, Risk Factors, and Therapy. J Clin Med. 2020 Sep 11;9(9):2942. - doi: 10.3390/jcm9092942.
  139. Thierry AR. Anti-protease Treatments Targeting Plasmin(ogen) and Neutrophil Elastase May Be Beneficial in Fighting COVID-19. Physiol Rev. 2020 Oct 1;100(4):1597-1598. - doi: 10.1152/physrev.00019.2020.
  140. Thierry AR. Does the newly observed inflammatory syndrome in children demonstrate a link between uncontrolled neutrophil extracellular traps formation and COVID-19. Pediatr Res. 2021, Vol.89, no.4, pp.716-717. - doi: 10.1038/s41390-020-0996-1.
  141. Todd CM, Salter BM, Murphy DM, Watson RM, Howie KJ, Milot J, Sadeh J, Boulet LP, O'Byrne PM, Gauvreau GM. The effects of a CXCR1/CXCR2 antagonist on neutrophil migration in mild atopic asthmatic subjects. Pulm Pharmacol Ther. 2016 Dec;41:34-39. - doi: 10.1016/j.pupt.2016.09.005.
  142. Twaddell SH, Baines KJ, Grainge C, Gibson PG. The Emerging Role of Neutrophil Extracellular Traps in Respiratory Disease. Chest. 2019, Vol.156, no.4, pp.774-782. - doi: 10.1016/j.chest.2019.06.012.
  143. Urban C.F., Nett J.E. Neutrophil extracellular traps in fungal infection. InSeminars in cell & developmental biology, Academic Press, 2019, Vol.89, pp. 47-57. - doi: 10.1016/j.semcdb.2018.03.020.
  144. Urban CF, Reichard U, Brinkmann V, Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps capture and kill Candida albicans yeast and hyphal forms. Cell Microbiol. 2006, Vol.8, no.4, pp 668-76. - doi: 10.1111/j.1462-5822.2005.00659.x.
  145. Vorobjeva N, Galkin I, Pletjushkina O, Golyshev S, Zinovkin R, Prikhodko A, Pinegin V, Kondratenko I, Pinegin B, Chernyak B. Mitochondrial permeability transition pore is involved in oxidative burst and NETosis of human neutrophils. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020, Vol.1866, no.5, pp.165664. - doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165664.
  146. Wang J, Li Q, Yin Y, Zhang Y, Cao Y, Lin X, Huang L, Hoffmann D, Lu M, Qiu Y. Excessive Neutrophils and Neutrophil Extracellular Traps in COVID-19. Front Immunol. 2020, Vol.11, pp.2063. - doi: 10.3389/fimmu.2020.02063.
  147. Wang Y, Luo L, Braun OÖ, Westman J, Madhi R, Herwald H, Mörgelin M, Thorlacius H. Neutrophil extracellular trap-microparticle complexes enhance thrombin generation via the intrinsic pathway of coagulation in mice. Sci Rep. 2018, Vol.8, no.1, pp.4020. - doi: 10.1038/s41598-018-22156-5.
  148. Warnatsch A, Ioannou M, Wang Q, Papayannopoulos V. Inflammation. Neutrophil extracellular traps license macrophages for cytokine production in atherosclerosis. Science. 2015 Jul 17;349(6245):316-20. - doi: 10.1126/science.aaa8064.
  149. Weber AG, Chau AS, Egeblad M, Barnes BJ, Janowitz T. Nebulized in-line endotracheal dornase alfa and albuterol administered to mechanically ventilated COVID-19 patients: A case series. medRxiv [Preprint]. 2020 May 15:2020.05.13.20087734. - doi: 10.1101/2020.05.13.20087734.
  150. Winnersbach P, Rossaint J, Buhl EM, Singh S, Lölsberg J, Wessling M, Rossaint R, Bleilevens C. Platelet count reduction during in vitro membrane oxygenation affects platelet activation, neutrophil extracellular trap formation and clot stability, but does not prevent clotting. Perfusion. 2022, Vol.37, no.2, pp.134-143. - doi: 10.1177/0267659121989231.
  151. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L, Zhou X, Du C, Zhang Y, Song J, Wang S, Chao Y, Yang Z, Xu J, Zhou X, Chen D, Xiong W, Xu L, Zhou F, Jiang J, Bai C, Zheng J, Song Y. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020, Vol.180, no.7, pp.934-943. - doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994.
  152. Xu J, Zhang X, Pelayo R, Monestier M, Ammollo CT, Semeraro F, Taylor FB, Esmon NL, Lupu F, Esmon CT. Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. Nat Med. 2009, Vol.15, no.11, pp.1318-21. - doi: 10.1038/nm.2053.
  153. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B, Zhou Y, Zheng X, Yang Y, Li X, Zhang X, Pan A, Wei H. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 May 19;117(20):10970-10975. - doi: 10.1073/pnas.2005615117.
  154. Yang SC, Tsai YF, Pan YL, Hwang TL. Understanding the role of neutrophils in acute respiratory distress syndrome. Biomed J. 2021 Aug;44(4):439-446. - doi: 10.1016/j.bj.2020.09.001.
  155. Yaqinuddin A, Kashir J. Novel therapeutic targets for SARS-CoV-2-induced acute lung injury: Targeting a potential IL-1β/neutrophil extracellular traps feedback loop. Med Hypotheses. 2020, Vol.143, pp.109906. - doi: 10.1016/j.mehy.2020.109906.
  156. Yu S, Liu J, Yan N. Endothelial Dysfunction Induced by Extracellular Neutrophil Traps Plays Important Role in the Occurrence and Treatment of Extracellular Neutrophil Traps-Related Disease. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23(10):5626. - https://doi.org/10.3390/ijms23105626.
  157. Zhang H, Zhou P, Wei Y, Yue H, Wang Y, Hu M, Zhang S, Cao T, Yang C, Li M, Guo G, Chen X, Chen Y, Lei M, Liu H, Zhao J, Peng P, Wang CY, Du R. Histopathologic Changes and SARS-CoV-2 Immunostaining in the Lung of a Patient With COVID-19. Ann Intern Med. 2020, Vol.172, no.9, pp.629-632. - doi: 10.7326/M20-0533.
  158. Zhang Y, Ding S, Li C, Wang Y, Chen Z, Wang Z. Effects of N-acetylcysteine treatment in acute respiratory distress syndrome: A meta-analysis. Exp Ther Med. 2017 Oct;14(4):2863-2868. - doi: 10.3892/etm.2017.4891.
  159. Zou X, Chen K, Zou J, Han P, Hao J, Han Z. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Front Med. 2020, Vol.14, no.2, pp.185-192. - doi: 10.1007/s11684-020-0754-0.
  160. Zou Y, Chen X, Xiao J, Bo Zhou D, Xiao Lu X, Li W, Xie B, Kuang X, Chen Q. Neutrophil extracellular traps promote lipopolysaccharide-induced airway inflammation and mucus hypersecretion in mice. Oncotarget. 2018 Jan 8;9(17):13276-13286. - doi: 10.18632/oncotarget.24022.
  161. Zuo Y, Zuo M, Yalavarthi S, Gockman K, Madison JA, Shi H, Woodard W, Lezak SP, Lugogo NL, Knight JS, Kanthi Y. Neutrophil extracellular traps and thrombosis in COVID-19. J Thromb Thrombolysis. 2021, Vol.51, no.2, pp.446-453. - doi: 10.1007/s11239-020-02324-z.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Nesterova I.V., Atazhakhova M.G., Teterin Y.V., Matushkina V.A., Chudilova G.A., Mitropanova M.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies