IL-27 as effector molecule in viral infections and immunity

Full Text

Введение

Интерлейкин-27 (IL-27) — это гетеродимерный цитокин семейства IL-6/IL-12. Он состоит из двух субъединиц: IL-27p28 и EBI3. IL-27p28 был впервые идентифицирован в 2002 г. как гомолог IL-12p35. Эта субъединица кодируется геном, расположенным на 16-й хромосоме человека и обладает четырехспиральной структурой, характерной для цитокинов семейства IL-6 [26]. Субъединица EBI3 (Epstein-6 Barr-virus-induced protein 3, белок, ассоциированный с вирусом Эпштейна–Барр) открыта в 1996 году [8]. Ген EBI3 локализован на 19-й хромосоме и структурно схож с субъединицей IL-12p40. Обычно синтез белка с генов, кодирующих субъединицы IL-27, происходит синхронно иммунными клетками организма [25]. Рецепторный комплекс для IL-27 представлен молекулой IL-27R, также являющейся гетеродимером. Он состоит из молекул IL-27Rα и gp130; данный рецептор, как правило, несут разные клетки, включая Т-лимфоциты, В-клетки, NK-клетки, дендритные клетки, макрофаги, а также эндотелиальные и эпителиальные клетки [17]. Синтез IL-27 в основном осуществляется антигенпрезентирующими клетками, такими как дендритные клетки и макрофаги, при активации Toll-подобными рецепторами (TLR), особенно TLR4, что связывает его продукцию с инфекционными и аутоиммунными процессами. Связывание IL-27 с рецептором активирует внутриклеточные сигнальные пути, преимущественно JAK-STAT (через STAT1 и STAT3), что модулирует транскрипцию генов, связанных с иммунным ответом [37]. Данный цитокин стимулирует дифференцировку Th1-клеток через активацию T-bet и продукцию IFNγ, усиливает цитотоксическую активность NK-клеток и CD8⁺ Т-лимфоцитов. В то же время он индуцирует регуляторные T-клетки (Treg) и продукцию IL-10, ограничивая гипервоспаление [6, 39].

IL-27 обладает разнонаправленным влиянием на иммунный ответ. Первоначально его связывали преимущественно с развитием Th1-опосредованных иммунологических реакций, однако теперь известно, что он играет роль и в подавлении различных типов воспаления. Основные механизмы его действия включают: прямое воздействие на функции эффекторных CD4⁺ и CD8⁺ T-клеток, стимуляцию выработки противовоспалительного IL-10, активацию специализированных регуляторных T-клеток (Treg) [39].

В условиях in vitro IL-27 стимулирует пролиферацию наивных CD4⁺ T-лимфоцитов посредством одновременного связывания с CD3 и T-клеточным рецептором. Кроме того, данный цитокин усиливает мобилизацию CD4⁺ T-клеток, повышая секрецию хемокинов и молекул адгезии. Экспериментальные исследования демонстрируют, что IL-27 способен индуцировать экспрессию хемокинов CCL2, CCL3 и CCL4 в клетках бронхиального эпителия человека, а также усиливать продукцию CXCL9, CXCL10 и CXCL11 в эпителиальных клетках ротовой полости [14]. При этом IL-27 реализует и противовоспалительные эффекты — в частности, в отношении Th17-опосредованного иммунного ответа [15].

Несмотря на некоторую «дуальность» своих эффектов, IL-27 часто сопровождает развитие инфекционных процессов в экспериментах in vitro и на мышиных моделях [9, 33]. Доказана его роль в развитии неонатального сепсиса, при бактериальных инфекциях [27, 32]. Более того, Hanna и соавт. предложено использование сывороточного IL-27 в качестве маркера-предиктора скрытых нозокомиальных инфекций у больных в реанимационных отделениях [13]. Однако особый интерес представляет роль IL-27 в контексте вирусных инфекций.

IL-27 играет сложную регуляторную роль в противовирусном иммунном ответе. Как показано в исследованиях, этот цитокин обладает способностью подавлять репликацию вирусов за счет индукции интерферон-стимулируемых генов (ISG, Interferon-Stimulated Genes), что было продемонстрировано на моделях ВИЧ-1 и других вирусных инфекций [39]. При этом IL-27 оказывает модулирующее действие на Т-клеточный ответ. С одной стороны, он способствует дифференцировке вирусспецифических CD8⁺ Т-лимфоцитов, усиливая их цитотоксическую активность, с другой — ограничивает патологическое воспаление через индукцию IL-10 и регуляторных Т-клеток, что особенно важно при хронических вирусных инфекциях [6].

IL-27 и влияние на иммунный ответ при гриппе

При инфицировании вирусом гриппа IL-27 раскрывает другой аспект своей активности — модуляцию функций NK-клеток. Как продемонстрировали Kumar и соавт. [21], IL-27 через активацию пути MAF-NRF2 значительно усиливает цитотоксическую активность NK-клеток и их способность продуцировать IFNγ. В работе Liu показано, что уровни IL-27 повышены при вирусной инфекции, вызванной гриппом А [23], они коррелируют с концентрациями простагландинов, что способствует ингибированию вирусной репликации. Применение рекомбинантного IL-27 снижало вирусную нагрузку при гриппе [22]. При этом показано, что нокаутирование гена рецептора IL-27 ведет к улучшению клиренса бактериальных патогенов (в частности, S. aureus), что может быть связно с противовоспалительными эффектами IL-27, которые не реализуются в отсутствие рецепторного комплекса [31].

Общие данные по роли IL-27 при вирусных инфекциях представлены в табл. 1.

 

 

Таблица 1. Данные литературы о роли IL-27 в иммунопатогенезе вирусных инфекций

Table 1. Existing data on IL-27 in viral infections

Год публикации Year of publication	Авторы Authors	Основные выводы о роли IL-27 при вирусных инфекциях Conclusions on IL-27 in viral infections	Ссылка Source
ВИЧ-инфекция HIV
2019	Poudyal D. и соавт. Poudyal D. et al.	Модуляция белка YB-1, ключевого регулятора трансляции вирусной мРНК. Подавление продукции вирусных белков в инфицированных клетках YB-1 protein modulation. YB-1 is a key regulator for viral mRNA translation. Inhibition of viral proteins in infected cells	[28]
2013	Sawminathan S. и соавт. Sawminathan S. et al.	Возможно применение рекомбинантного IL-27 в терапии ВИЧ-инфекции Discusses possibilities of IL-27 recombinant drugs in HIV therapy	[33]
Герпесвирусы Herpesvirus infections
2016 2018	Clement M. и соавт. Wehrens E. и соавт. Clement M. et al. Wehrens E. et al.	При цитомегаловирусной инфекции наблюдается активная экспрессия IL-27p28 In CMV IL-27p28 expression is upregualted	[7, 37]
2024	Martin E. и соавт. Martin E. et al.	При ВЭБ-инфекции мутации в гене IL-27R ведут к нарушению пролиферации CD8+ Т-клеток, продукция IL-27 вирус-инфицированными клетками, что создает парадоксальную аутокринную петлю. Отмечается наличие аутоантител к IL-27 In EBV infection, IL-27R mutations lead to disrupted proliferation of CD8+ T cells; IL-27 is produced by infected cells leading to formation of paradox autocrine regulation	[23]
Грипп Influenza
2019	Kumar и соавт. Kumar et al.	Активация пути MAF-NRF2 с усилением продукции IFNγ и цитотоксичности NK-клеток MAF-NRF2 signaling way activation with increased production of IFNγ and NK cytotoxicity	[20]
2012	Liu L. и соавт. Liu L. et al.	Уровни IL-27 повышены при гриппе А и коррелируют с уровнем простагландина Е2 IL-27 is increased in influenza A and correlates with prostaglandin E2	[22]
2014	Liu F.D. и соавт. Liu F.D. et al.	Рекомбинантный IL-27 снижает вирусную нагрузку Recombinant IL-27 supresses viral load	[21]
2015	Robinson K.M. и соавт. Robinson K.M. et al.	IL-27 способствует активации супрессорных механизмов, что ведет к вторичным бактериальным инфекциям, в частности, S. aureus IL-27 affects activation of suppressor mechanisms, leading to secondary bacterial infections, e.g., S. aureus	[30]
Вирусные гепатиты Viral hepatitis infections
2016	Ramamurthy N. и соавт. Ramamurthy et al.	Реализация противовирусных свойств клетками Купфера и звездчатыми клетками печени Activation of antiviral properties by hepatocytes and astrocytes in liver	[29]
2012	Wang H.L. и соавт. Wang H.L. et al.	Индукция Treg и супрессия Th17 в печени — усиление вирусной персистенции Treg induction and Th17 supression in liver — increase in viral persistence	[36]
2009	Zhu C и соавт. Zhu C. et al.	Повышение уровня IL-27 при хронической HBV инфекции и его корреляция с клиническими и лабораторными показателями тяжести заболевания IL-27 increase in chronic HBV and correlation with clinical and laboratory markers of disease severity	[41]
2024	Арсентьева Н. и соавт. Arsentieva N. et al.	Стабильное повышение IL-27 у больных с хронической HCV инфекцией вне зависимости от тяжести течения и степени фиброза Stable increase of IL-27 in people with chronic HCV, with or without fibrosis	[1]
2010	Frank A.C. и соавт. Frank A.C. et al.	IL-27 индуцирует гены ISG в гепатоцитах при хронической HCV инфекции IL-27 induces ISG expression in hepatocytes in chronic HCV infection	[11]
2025	Бацунов О. и соавт. Batsunov O. et al.	IL-27 стабильно повышен у больных с хронической HBV инфекцией; при этом была продемонстрирована корреляция со степенью фиброза печени IL-27 is increased in patients with chronic HBC, with noteable correlation with fibrosis severity	[3]

 

IL-27 и влияние на иммунный ответ при ВИЧ-инфекции

IL-27 занимает уникальное положение в противовирусной защите при ВИЧ-инфекции, проявляя свою активность преимущественно на посттранскрипционном уровне [29]. Ключевой механизм его действия заключается в модуляции функции Y-бокс связывающего белка 1 (YB-1) — многофункционального РНК-связывающего белка, критически важного для регуляции трансляции вирусных мРНК. IL-27 индуцирует фосфорилирование YB-1, что изменяет его способность связываться с вирусными мРНК и нарушает сборку трансляционного комплекса. Это приводит к эффективному подавлению синтеза ключевых структурных белков ВИЧ, таких как Gag и Pol, без какого-либо воздействия на интегрированную провирусную ДНК. Важнейшим аспектом является эффективность этого механизма не только в активно инфицированных CD4⁺ Т-клетках, но и в клетках с латентной интеграцией провируса, составляющих основное препятствие к излечению. В отличие от стандартных антиретровирусных препаратов (АРВТ), действие IL-27 не зависит от активной репликации вируса, что открывает возможности для таргетирования латентных резервуаров. Экспериментальные данные подтверждают значительное снижение продукции вирусного капсидного белка p24 (на 60–80%) под действием IL-27 in vitro, при этом отсутствует влияние на провирусную ДНК, что минимизирует риск возникновения мутаций или резистентности. Клинические наблюдения коррелируют с этими данными: у пациентов с контролируемой ВИЧ-инфекцией, таких как длительные непрогрессоры, часто выявляются повышенные уровни сывороточного IL-27. Несмотря на значительные преимущества, включая способность воздействовать на латентные резервуары, отсутствие индукции резистентности и потенциальную синергию с существующей АРВТ, терапевтическое применение IL-27 сталкивается с существенными ограничениями. К ним относятся короткий период полужизни in vivo, риск иммунотоксичности при системном введении и отсутствие избирательных методов доставки в специфические клетки-мишени. Хотя IL-27 рассматривается как перспективный агент для функционального излечения ВИЧ [34], его путь в клинику остается сложным: рекомбинантный IL-27 не прошел необходимые клинические испытания, и на данный момент отсутствуют данные по безопасности и долгосрочным эффектам у людей.

IL-27 при герпесвирусных инфекциях

Вовлеченность IL-27 в противовирусную защиту показана и для цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции: экспериментальные модели продемонстрировали, что на ранних стадиях инфекции субъединица IL-27 p28 интенсивно синтезируется клетками миелоидного и лимфоидного ростка [7, 38].

При инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), мутации в гене IL27RA приводят к тяжелой первичной ВЭБ-инфекции, но с благоприятным исходом. Также обнаружено, что аллель rs201107107 распространена в финской популяции и связана с риском тяжелого инфекционного мононуклеоза при гомозиготности [24]. IL-27RA — это рецептор для IL-27, и его отсутствие нарушает сигнализацию через STAT1/STAT3 в T-клетках. Это приводит к нарушению пролиферации CD8⁺ T-клеток, которые отвечают за основной ответ на ВЭБ. При этом ВЭБ-инфицированные B-клетки сами производят IL-27, создавая аутокринную петлю для поддержания своей трансформации. Это объясняет, почему у пациентов с дефицитом IL-27RA исход заболевания все же благоприятный — возможно, из-за нарушения поддержки ВЭБ-инфицированных клеток. У многих пациентов с хронической ВЭБ-инфекцией обнаружены аутоантитела против IL-27, что может указывать на эволюционно сформировавшиеся вирусные механизмы избегания иммунного ответа.

IL-27 и острые и хронические вирусные гепатиты

Другой вирусной инфекцией, при которой роль IL-27 изучена достаточно подробно, является вирусный гепатит В. При хроническом вирусном гепатите В IL-27 демонстрирует сложное двойственное действие, участвуя как в противовирусной защите, так и в регуляции иммунопатологических процессов. В печеночной ткани IL-27 продуцируется преимущественно клетками Купфера и звездчатыми клетками печени в ответ на вирусную инфекцию, создавая уникальный иммуномодулирующий ландшафт [30].

При хронизации инфекции роль IL-27 становится более сложной и неоднозначной. С одной стороны, он продолжает выполнять защитные функции, ограничивая вирусную нагрузку, но с другой — способствует развитию иммуносупрессивного микроокружения в печени. Это проявляется в индукции регуляторных Т-клеток (Treg) и подавлении Th17-опосредованного иммунного ответа, что может способствовать персистенции вируса [35]. Клинические исследования выявили значительное повышение уровня IL-27 в сыворотке крови пациентов с активной HBV-инфекцией, причем его концентрация коррелирует с показателями вирусной нагрузки, степенью фиброза печени и эффективностью противовирусной терапии [41]. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом B отмечались не просто повышенные уровни данного цитокина, но и положительная корреляция со степенью фиброза печени [3]. Интересно, что в наших собственных данных противоположная картина наблюдается для вирусного гепатита С – нами показано стабильное повышение IL-27 у больных HCV инфекцией вне зависимости от степени фиброзирующего процесса [1]. Важное дополнение к этим результатам можно найти в работе Frank и соавт. [11], где показано, что IL-27 обладает выраженной способностью индуцировать противовирусные гены ISG в гепатоцитах через STAT1-зависимый, но интерферон-независимый механизм. Это только подтверждает вовлеченность IL-27 в противовирусную защиту в печеночной ткани.

IL-27 как участник иммунопатогенеза и маркер тяжелого течения COVID-19

При COVID-19 было обнаружено, что уровень IL-27 повышается при острой инфекции и коррелирует с тяжестью заболевания. Этот цитокин может участвовать как в противовирусной защите, так и в предотвращении «цитокинового шторма», демонстрируя свою двунаправленную регуляторную функцию [5]. Ранее мы исследовали динамику IL-27 при COVID-19. Уровень данного цитокина был повышен у пациентов в острой фазе заболевания у больных COVID-19 первой волны и был снижен у реконвалесцентов [2]. IL-27 единственный цитокин, который продемонстрировал корреляционные взаимосвязи с CCR6⁺ клетками Tc17 [20]. Общие данные о роли IL-27 в развитии COVID-19 представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Данные литературы о роли IL-27 в иммунопатогенезе COVID-19

Table 2. Existing data on IL-27 in COVID-19

Год публикации Year of publication	Авторы Authors	Основные выводы о роли IL-27 при COVID-19 Conclusions on IL-27 in COVID-19	Ссылка Source
2021	Арсентьева Н.А. и соавт. Arsentieva N. et al.	Уровень IL-27 значительно повышен у пациентов в острой фазе COVID-19 по сравнению со здоровыми донорами (p < 0,0001). У реконвалесцентов уровень IL-27 ниже, чем у здоровых доноров (p = 0,0015) IL-27 levels are increased in COVID-19 patients when compared to healthy donors (p < 0.0001). Convalescents demonstrated lower IL-27 levels when compared to healthy donors (p = 0.0015)	[2]
2022	Arsentieva N. et al.	Уровень IL-27 значительно повышен у пациентов с COVID-19 (как у выживших, p < 0,05, так и у умерших, p < 0,001) IL-27 is increased in survivors (p < 0.05) and non-survivors in COVID-19 (p < 0.001)	[4]
2022	Korobova Z.R. et al.	IL-27 входит в число 4 биомаркеров, уровень которых значительно меняется при заражении разными вариантами SARS-CoV-2 (p < 0,001) IL-27 is one of 4 biomarkers changing based on SARS-CoV-2 genetic variant (p < 0.001)	[17]
2022	Kudryavtsev I.V. et al.	Обнаружена отрицательная корреляция между уровнем IL-27 и Tc17 клетками у пациентов в острой фазе COVID-19 Negative correlation between IL-27 and Tc17 cells is seen in acute phase patients with COVID-19	[19]
2022	Zamani B. et al.	IL-27 (наряду с IL-32 и NLR) — маркер тяжелого течения COVID-19 и летального исхода IL-27 (and IL-32, NLR) is a marker for COVID-19 disease severity and mortality	[40]
2022	Klinger J. et al.	Высокий сывороточный IL-27 предложен как один из критериев госпитализации для пациентов из групп социального риска более тяжелого исхода High serum IL-27 is one of the hospitalization criteria for patients with high risk for severity	[15]
2023	Valdés-López, Urcuqui-Inchima	IL-27 вызывает STAT1-зависимый провоспалительный и противовирусный ответ в моноцитах/PBMC больных COVID-19 (без участия IFN); ассоциирован с неблагоприятным исходом; аналогичный эффект в макрофагах, стимулированных S-белком SARS-CoV-2 IL-27 causes STAT1-associated proinflammatory and antiviral responses in monocytes/PBMC in COVID-19 patients. This mechanism is not affected by IFN production. IL-27 expression is associated with favorable outcomes. Similar effect is seen in macrophages stimulated by SARS-CoV-2 S protein	[34]
2025	Hamdy H. et al.	Определенные полиморфизмы IL-27p28 связаны с большей чувствительностью к SARS-CoV-2, и, как следствие, с более тяжелым течением заболевания Polymorphisms of IL-27p28 are connected to higher susceptibility to SARS-CoV-2, leading to higher severity of disease	[12]

 

В связи с этим нами была предложена гипотеза разнонаправленного действия IL-27 на клетки иммунной системы при COVID-19 [19].

При заражении SARS-CoV-2 вирус взаимодействует с рецепторами врожденного иммунитета, такими как TLR4 на макрофагах, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов, интерферонов и хемокинов. В этом процессе IL-27 играет ключевую регуляторную роль, влияя на различные звенья иммунного ответа.

IL-27 способствует развитию Th1-иммунного ответа, стимулируя дифференцировку наивных Т-клеток в Th1-лимфоциты и усиливая продукцию IFNγ, который критически важен для противовирусной защиты. Важным аспектом действия IL-27 является его влияние на цитотоксические Т-лимфоциты. Он усиливает их активность, способствуя уничтожению инфицированных вирусом клеток. В гуморальном иммунном ответе IL-27 участвует в переключении классов антител, поддерживая образование вируснейтрализующих IgG, а также способствует дифференцировке В-клеток в плазматические клетки и клетки памяти.

Помимо стимуляции противовирусного иммунитета, IL-27 выполняет важную регуляторную функцию, ограничивая избыточное воспаление. Он индуцирует развитие регуляторных Т-клеток (Treg) через стимуляцию IL-10 и подавляет патогенный Th17-ответ, тем самым предотвращая развитие цитокинового шторма.

Таким образом, при COVID-19 IL-27 выступает как важный иммунорегуляторный цитокин, который с одной стороны усиливает противовирусную защиту через активацию Th1-ответа и цитотоксических лимфоцитов, а с другой — ограничивает иммунопатологические реакции, способствуя более сбалансированному течению заболевания.

Роль IL-27 в качестве лабораторного маркера клинического течения вирусных инфекций еще предстоит раскрыть. Его содержание в крови зависит от множества факторов, в том числе от наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний [10]. Изучение дифференциально-диагностической информативности данного цитокина при перечисленных состояниях может стать актуальной научной задачей.

About the authors

Zoya R. Korobova

St. Petersburg Pasteur Institute; Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: zoia-korobova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0535-5014

PhD (Medicine), Junior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology, Assistant Professor, Department of Immunology

Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

N. A. Arsentieva

St. Petersburg Pasteur Institute; Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: arsentieva_n.a@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-2490-308X

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology, Associate Professor of the Department of Immunology

Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

A. A. Totolian

St. Petersburg Pasteur Institute; Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: zoia-korobova@yandex.ru

RAS Full Member, DSc (Medicine), Professor, Director, Head of the Department of Immunology

Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

References

Supplementary files