The etiological profile and alterations in cerebrospinal fluid characteristics in patients with bacterial meningitis

Full Text

Введение

Бактериальный менингит (БМ) является одним из жизнеугрожающих инфекционных состояний с возможным развитием летального исхода [1, 2]. При использовании современных методов лечения число летальных исходов составляет от 4 до 35–50% [2]. Неблагоприятный клинический исход при БМ зачастую связан с развитием специфических и неспецифических осложнений, таких как инфекционно-токсический шок, отек-набухание головного мозга, вентрикулит, гидроцефалия, острое нарушение мозгового кровообращения, синус-тромбоз, ДВС- и РДС-синдром, синдром неадекватной выработки вазопрессина (SIADH-синдром) и др. [2, 3, 4]. В клинической практике к минимизации рисков возникновения жизнеугрожающих осложнений и летального исхода относят своевременную верификацию возбудителя и назначение антибактериальной терапии, адекватную оценку тяжести состояния, маршрутизацию пациента [2, 3]. При этом спектр возбудителей БМ крайне вариабелен и зависит от возрастной группы, географического региона, а также характеризуется высокой динамичностью в различные временные периоды [3]. За последние 25–30 лет на изменение спектра возбудителей менингитов оказало влияние использование конъюгированных вакцин [5, 6, 7], а также широкое применение антибактериальной терапии [8].

Целью исследования была оценка этиологической структуры и показателей спинномозговой жидкости (СМЖ) у пациентов с бактериальными менингитами, госпитализированных в отделение нейроинфекций ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ за 2022–2023 гг.

Материалы и методы

Выполнен ретроспективный анализ материалов историй болезней пациентов 110 пациентов в возрасте от 18 до 89 лет (средний возраст 39,5 (±14,5) лет) с бактериальными менингитами, госпитализированных в отделение нейроинфекций ИКБ № 2 за 2022–2023 гг., из них 61,8% (n = 68) мужчины, 38,2% (n = 42) — женщины. Критериями включения в исследование являлась лабораторное подтверждение бактериального менингита (установление возбудителя и/или выявление характерных изменений ликвора). К критериям исключения относили ВИЧ-инфекцию, врожденный иммунный дефицит, аутоиммунные и онкологические заболевания, прием глюкокортикостероидов и цитостатических препаратов. У 80% (n = 88) пациентов наблюдалось тяжелое течение заболевания, у 20% (n = 22) — заболевание средней степени тяжести.

В ходе исследования учитывались данные лабораторного анализа ликвора, полученные при поступлении в стационар: цитоз (клеток/мл), нейтрофилы (%), лимфоциты (%), моноциты (%), белок (г/л), глюкоза (мМоль/л), хлориды (мМоль/л), лактат (мМоль/л), D-димер (нг/мл). Верификация возбудителя осуществлялась посредством проведения микробиологического и ПЦР исследований (N. meningitidis, Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactica, H. influenzae, L. monocytogenes, M. tuberculosis complex, S. pneumoniae, P. aeruginosa).

Обработка и визуализация данных проводилась посредством проектирования сценария и построения OLAP-кубов. Для поиска взаимосвязи между выраженностью изменений показателей СМЖ и клиническим прогнозом (тяжесть течения заболевания, частота развития осложнений) использовалась кластеризация массива данных по алгоритму k-means (k-средних). В процессе кластеризации по алгоритму k-means (или k-средних) осуществляется подразделение всего числа наблюдений на заранее заданное число кластеров (групп). При этом каждое наблюдение относится к тому кластеру, к центру (центроиду) которого по совокупности учитываемых признаков оно ближе всего, что позволяет обнаружить и выделить естественно существующие группы в большом массиве данных. В качестве характеристик при кластеризации учитывались средние показатели (Ме) ликвора: цитоз (клеток/мл), белок (г/л), глюкоза (мМоль/л), хлориды (мМоль/л), лактат (мМоль/л), D-димер (нг/мл). Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием Loginom 7.1.5 и MS Excel 2019. Для оценки статистической значимости использовался критерий Манна–Уитни. Достоверными считали результаты, соответствующие значениям р < 0,01 и p < 0,05.

Результаты

Анализ спектра возбудителей бактериальных менингитов

При анализе этиологической структуры было выявлено, что в преобладающем числе случаев (68,2%, n = 75) возбудителем менингита являлась Neisseria meningitidis. У 8,2% (n = 9) пациентов выявлен Streptococcus pneumoniae, в 5,5% (n = 6) идентифицирована Listeria monocytogenes. В 4,5% (n = 5) случаев причиной менингита являлся Staphylococcus aureus. В исследуемой когорте пациентов всего на долю менингитов, вызванных Klebsiella pneumonia, Enterococcus faecium, Acinetobacter baumannii, Escherihia coli и Streptococcus группы В приходилось 4,5%. Диагностирован единичный случай (0,9%, n = 1) менингита, ассоциированного со смешанной микрофлорой (Streptococcus группы G и Listeria monocytogenes). У 8,2% (n = 9) клиническая картина и лабораторные показатели СМЖ соответствовали гнойному менингиту, однако возбудитель не идентифицирован. В ходе изучения группы пациентов с менингококковым менингитом было установлено, что серогруппа А N. meningitidis идентифицирована у 49,3% (n = 37) пациентов, N. meningitidis серогруппы В у 4% (n = 3) и N. meningitidis серогруппы W135 у 33,3% (n = 25) госпитализированных. В остальных случаях — 13,4% (n = 10) — серогруппа менингококка не идентифицирована (табл.).

 

Таблица. Спектр возбудителей у пациентов с бактериальными менингитами (n = 110)

Table. The spectrum of pathogens detected in patients with bacterial meningitis (n = 110)

Возбудитель Pathogen	Частота встречаемости, % Frequency of occurrence, %
Neisseria meningitidis	68,2
Streptococcus pneumoniae	8,2
Listeria monocytogenes	5,5
Staphylococcus aureus	4,5
Acinetobacter baumannii	0,9
Enterococcus faecium	0,9
Escherichia coli	0,9
Klebsiella pneumoniae	0,9
Streptococcus группы В	0,9
Streptococcus группы G и L. monocytogenes	0,9
Возбудитель не идентифицирован	8,2
Серогруппы N. meningitidis в группе пациентов с менингококковым менингитом The serogroups of N. meningitidis among patients with meningococcal meningitis
Neisseria meningitidis серогруппа А	49,3
Neisseria meningitidis серогруппа W135	33,3
Neisseria meningitidis серогруппа В	4,0
Серогруппа не идентифицирована The serogroup has not been identified	13,4

 

Анализ возрастных показателей, тяжести течения болезни и изменений в ликворе у пациентов с бактериальными менингитами в зависимости от возбудителя

Дальнейший анализ демографических показателей, клинического прогноза и лабораторных изменений СМЖ проводился отдельно для каждой из групп пациентов с различными возбудителями. Ввиду малого числа пациентов (n < 3) с менингитами, вызванными Acinetobacter baumannii, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus группы В, смешанной флорой (стрептококки группы G и L. monocytogenes), статистический анализ в этих группах не проводился.

Пациенты с менингитом, вызванным N. meningitidis. В группе пациентов с N. meningitidis серогруппы А средний возраст составил 31 год (±10 лет, от 18 до 68 лет). В 81% (n = 30) случаев наблюдалось тяжелое течение заболевания, в 19% (n = 3) — средней степени тяжести. По усредненным показателям СМЖ: цитоз 6826 клеток/мл, нейтрофилы 98%, лимфоциты 1%, моноциты 1%, белок 5,57 г/л, глюкоза 0,05 мМоль/л, хлориды 114 мМоль/л, лактат 14,58 мМоль/л, D-димер 3140 нг/мл. У пациентов с менингококковым менингитом, вызванным N. meningitidis серогруппы В, средний возраст составил 69±3 лет (от 22 до 72 лет) лет, у всех пациентов наблюдалось тяжелое течение заболевания. Ввиду малого числа пациентов в данной группе (n = 3) оценка изменений ликвора не проводилась. В случае менингита, вызванного серогруппой W135, средний возраст составил 31±6 лет (от 19 до 89 лет). У 16% (n = 4) пациентов этой группы наблюдалась среднетяжелая форма болезни, у 84% (n = 21) — тяжелое течение с летальным исходом в 1 случае. При анализе показателей ликвора: цитоз 4522 клеток/мл, нейтрофилы 98%, лимфоциты 2%, моноциты 0%, белок 3,61 г/л, глюкоза 1,2 мМоль/л, хлориды 116,8 мМоль/л, лактат 14,95 мМоль/л, D-димер 2680 нг/мл. Среди пациентов с неидентифицированным типом N. meningitidis средний возраст составил 45±12 лет (от 21 до 65 лет). Тяжелое течение менингококковой инфекции было выявлено у 80% (n = 8) пациентов, средней степени тяжести — у 20% (n = 2). По показателям ликвора: цитоз 4003 клеток/мл, нейтрофилы 98%, лимфоциты 1,5%, моноциты 0%, белок 4,3 г/л, глюкоза 2,8 мМоль/л, хлориды 118,5 мМоль/л, лактат 12,4 мМоль/л, D-димер 2215 нг/мл.

Пациенты с менингитом, вызванным S. pneumoniae. Средний возраст пациентов с пневмококковым менингитом составил 56±13 лет (от 23 до 72 лет). В 88,9% (n = 8) случаев наблюдалось тяжелое течение заболевания, в 11,1% (n = 1) — средняя степень тяжести. Показатели ликвора: цитоз 4080 клеток/мл, нейтрофилы 97%, лимфоциты 3%, моноциты 0%, белок 4,45 г/л, глюкоза 0,44 мМоль/л, хлориды 114 мМоль/л, лактат 14,7 мМоль/л, D-димер 4440 нг/мл.

Пациенты с менингитом, вызванным S. aureus. В группе пациентов с менингитом, вызванным Staphylococcus aureus, средний возраст составил 63±6 лет (от 31 до 69 лет). У 60% (n = 3) пациентов наблюдалось тяжелое течение заболевания, у 40% (n = 2) — средняя степень тяжести. По показателям ликвора: цитоз 869 клеток/мл, нейтрофилы 96%, лимфоциты 4%, моноциты 0%, белок 1,25 г/л, глюкоза 1,4 мМоль/л, хлориды 120 мМоль/л, лактат 2,2 мМоль/л, D-димер 1670 нг/мл.

Пациенты с менингитом, вызванным L. monocytogenes. Средний возраст пациентов с листериозным менингитом составил 60±12,5 лет (от 24 до 75 лет). У 83,3% (n = 5) пациентов наблюдалось тяжелое течение заболевания, у 16,7% (n = 1) — средняя степень тяжести. В данной группе были выявлены следующие показатели: цитоз 475 клеток/мл, нейтрофилы 49,5%, лимфоциты 50%, моноциты 0,5%, белок 3,07 г/л, глюкоза 2,13 мМоль/л, хлориды 117,5 мМоль/л, лактат 3,99 мМоль/л, D-димер 2870 нг/мл.

При сравнении выраженности изменений показателей СМЖ у пациентов с различными возбудителями менингита выявлено, что в группах с N. meningitidis серогруппы А и неидентифицированным серовариантом менингококка уровень цитоза был достоверно выше, чем у пациентов с L. monocytogenes (p < 0,01). В случае менингита, вызванного N. meningitidis серогруппы А, общий цитоз также был достоверно выше по сравнению с группой пациентов со S. aureus (p < 0,01). При этом в группах пациентов с менингококковым (все сероварианты) и пневмококковым менингитами наблюдался сопоставимо высокий уровень цитоза (статистически значимых различий не получено, p > 0,05). Также в случае N. meningitidis серогруппы А наблюдалась достоверно более низкая концентрация глюкозы в ликворе по сравнению с неидентифицированным серовариантом N. meningitidis (p < 0,01), N. meningitidis серогруппы W135 (p < 0,05), L. monocytogenes (p < 0,01) и S. aureus (p < 0,05) (рис. 1). При анализе других показателей ликвора у пациентов с менингитами различной этиологии статистически значимых различий не выявлено.

 

Рисунок 1. Изменения показателей ликвора при различных возбудителях [А — общий цитоз (клеток/мл), Б — концентрация глюкозы (мМоль/л)]

Figure 1. The alterations in cerebrospinal fluid characteristics in response to diverse pathogenic agents [A — total cytosis (cells/ml), B — glucose concentration (mmol/l)]

Примечание. * — р < 0,05, ** — р < 0,01.

Note. * — p < 0.05, ** — p < 0.01.

 

Оценка взаимосвязи между показателями ликвора и тяжестью течения заболевания

Учитывая наличие статистически значимых различий по лабораторным показателям спинномозговой жидкости, был проведен поиск ассоциаций между выраженностью изменений ликвора и тяжестью течения бактериального менингита. Для оценки взаимосвязи между исследуемыми позициями выполнена кластеризация всей когорты пациентов по алгоритму k-means. В исходе данного алгоритма методом машинного обучения были выделены две естественно существующих группы (кластера), отличающиеся по степени выраженности изменений в СМЖ (рис. 2).

 

Рисунок 2. Кластеризация пациентов с бактериальными менингитами

Figure 2. Clustering of patients with bacterial meningitis

 

К I кластеру было отнесено 27 пациентов со следующими показателями ликвора (Ме): цитоз 25 000 клеток/мл, белок 5,71 г/л, глюкоза 0,1 мМоль/л, хлориды 114 мМоль/л, лактат 18,5 мМоль/л, D-димер 3530 нг/мл. В 96,3% случаев бактериальных менигитов I кластера наблюдалось тяжелое течение заболевания, у 3,7% пациентов — средняя степень тяжести. При оценке частоты возникновения осложнений в указанной группе пациентов обращало на себя внимание развитие отека-набухания головного мозга у 81,5% пациентов, синдрома системного воспалительного ответа — 44,4%, инфекционно-аллергического артрита — 18,5%, инфекционно-токсического шока — 7,4%, вентрикулита в 7,4% случаев, пареза голосовых связок — 7,4%, полиорганной недостаточности у 3,7% пациентов и полинейропатии у 3,7% пациентов (рис. 3).

 

Рисунок 3. Частота развития осложнений у пациентов I и II кластеров

Figure 3. The incidence of complications in patients from clusters I and II

 

Ко II кластеру было отнесено 83 пациента с показателями СМЖ (Ме): цитоз 1780 клеток/мл, белок 3,47 г/л, глюкоза 1,31 мМоль/л, хлориды 118 мМоль/л, лактат 6,34 мМоль/л, D-димер 2040 нг/мл. Тяжелое течение заболевания отмечалось у 75,9% пациентов, в 24,1% случаев — средней степени тяжести. При анализе частоты развития осложнений выявлено, что отек-набухание головного мозга наблюдался у 25,3% пациентов, синдром системного воспалительного ответа в 16,9% случаев, развитие инфекционно-аллергического артрита у 14,5%, инфекционно-токсического шока — у 2,4%, полиорганной недостаточности — у 1,2%, вентрикулита — у 1,2% пациентов и мозжечковой атаксии — в 1,2% случаев (рис. 4).

 

Рисунок 4. Изменения показателей ликвора у пациентов I и II кластеров (А — общий цитоз (клеток/мл), белок (г/л), глюкоза (мМоль/л); Б — хлориды (мМоль/л), лактат (мМоль/л), D-димер (нг/мл))

Figure 4. The alterations in cerebrospinal fluid characteristics in individuals from clusters I and II (A — total cytosis (cells/ml), protein (g/L), glucose (mmol/L); B — chlorides (mmol/L), lactate (mmol/L), D-dimer (ng/mL))

Примечание. * — р < 0,05, ** — р < 0,01.

Note. * — p < 0.05, ** — p < 0.01.

Designing a multi-epitope vaccine against SARS-CoV-2: an immunoinformatic approach

 

При проведении статистического анализа различий в показателях ликвора у пациентов сформированных кластеров в I кластере был выявлен достоверно более высокий уровень цитоза (p < 0,01), белка (p < 0,05) (рис. 4А), лактата (p < 0,01) и D-димера (p < 0,05) по сравнению со II кластером (рис. 4Б). Для других показателей ликвора статистически значимых различий не было получено.

Обсуждение

По данным Всемирной организации здравоохранения, наиболее распространенными возбудителями бактериальных менингитов являются N. meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae и S. agalactiae. При этом в США преобладающее число БМ обусловлено пневмококковой инфекцией [9]. На территории Российской Федерации (за 2010–2022 гг.) основная доля бактериальных менингитов обусловлена N. meningitidis (55%), S. pneumoniae (23%) и H. influenzae (6%) [10]. В то же время, в исследуемой когорте пациентов обращает на себя внимание преобладание бактериального менингита, вызванного N. meningitidis (68,2%), при значительно меньшей частоте встречаемости пневмококка (8,2%), единичном случае S. agalactiae и отсутствии пациентов с менингитом, вызванным H. influenzae. Следует отметить, что менингококковый менингит наблюдался у пациентов более молодого возраста (средний возраст 31 год) по сравнению с другими возбудителями. Также, по сравнению с ранее проведенными эпидемиологическими исследованиями [10, 11], в исследуемой группе пациентов отмечается значительное преобладание серогруппы W135 N. meningitidis. Для менингита, вызванного N. meningitidis W135, было характерно распространение у пациентов всех возрастных групп (от 19 до 89 лет) и более высокая частота тяжелого течения заболевания (84%) по сравнению с другими серогруппами менингококка.

Поскольку 76,4% бактериальных менингитов в исследуемой когорте пациентов было обусловлено N. meningitidis, S. pneumoniae стартовой антибактериальной терапией (в соответствии с действующими клиническими рекомендациями) следует отдавать предпочтение цефалоспоринам III поколения.

Следует отметить, что для наиболее распространенных серогрупп менингококка (MenA, MenW135) в исследуемой когорте пациентов существует вакцинопрофилактика. За последние годы применение конъюгированных вакцин позволило значительно сократить заболеваемость менингококковой инфекцией в ряде стран [9]. Вероятно, увеличение охвата вакцинацией против MenA, MenC, MenW135 и MenY населения РФ, а также внедрение в клиническую практику вакцинацию против MenB позволит значительно сократить число новых случаев менингита, вызванного N. meningitidis.

Обращает на себя внимание выявленная ассоциация между тяжелым течением заболевания с высокой частотой развития жизнеугрожающих состояний и показателями цитоза, белка, лактата и D-димера в спинномозговой жидкости. По данным M. Abassi с соавт. при изучении прогностической роли исходной концентрации лактата в СМЖ у пациентов с криптококковым менингитом, было показано, что высокая концентрация лактата коррелировала с более вероятным развитием судорожного синдрома, изменениями психоневрологического статуса и летального исхода [12]. Также в отечественных исследованиях концентрация лактата и D-димера в СМЖ рассматривалась в качестве критерия дифференциальной диагностики бактериальных менингитов, а динамика данных показателей коррелировала с эффективностью проводимой антибактериальной терапии [13]. Поскольку лактат СМЖ является продуктом метаболизма бактерий и иммунокомпетентных клеток, а D-димер образуется в процессе фибринолиза воспалительного экссудата, совокупность данных параметров СМЖ может свидетельствовать о выраженности инфекционно-воспалительного процесса в головном мозге [13]. Тем не менее в исследовании Y. Matsuki с соавт. с неблагоприятным исходом бактериального менингита коррелировало, напротив, более низкое значение цитоза СМЖ [14].

По результатам поиска в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar в ранее проведенных зарубежных и отечественных исследованиях информация о концентрации лактата, D-димера и уровня цитоза в СМЖ носила преимущественно описательный характер, в работах не были представлены исследования прогностической значимости исходного содержания цитоза, белка, лактата и D-димера у пациентов с бактериальными менингитами [13, 15, 16]. Таким образом, дальнейшее изучение прогностической значимости цитоза, белка, лактата и D-димера СМЖ у пациентов с бактериальными менингитами представляет значительный интерес.

Выводы

В этиологической структуре бактериальных менингитов в исследуемой когорте пациентов за 2022–2023 гг. преобладала N. meningitidis (68,2%). Среди пациентов с менингококковым менингитом наиболее часто верифицированы серогруппы А (49,4%) и W135 (33,3%). Наиболее выраженные изменения в ликворе с высокими показателями цитоза в сочетании с низким уровнем глюкозы наблюдались у пациентов с гнойным менингитом, вызванным N. meningitidis серогруппы А. Совокупность высоких исходных показателей цитоза, белка, лактата в сочетании с D-димером в СМЖ ассоциировалась с тяжелым течением заболевания, развитием специфических и жизнеугрожающих осложнений.

About the authors

О. О. Chernysheva

Russian University of Medicine; Clinical Hospital for Infectious Diseases No. 2

Author for correspondence.
Email: chernishevaoo@mail.ru

Resident Physician, Department of Infectious Diseases and Epidemiology, N.A. Semashko Scientific and Educational Institute of Clinical Medicine, Resident of 3rd Infectious Disease Department

Россия, Moscow; Moscow

М. S. Potemkina

Russian University of Medicine

Email: chernishevaoo@mail.ru

Resident Physician, Department of Infectious Diseases and Epidemiology, N.A. Semashko Scientific and Educational Institute of Clinical Medicine

Россия, Moscow

М. М. Gadzhikulieva

Russian University of Medicine

Email: chernishevaoo@mail.ru

DSc (Medicine), Professor of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, N.A. Semashko Scientific and Educational Institute of Clinical Medicine

Россия, Moscow

I. V. Davydova

Russian University of Medicine

Email: chernishevaoo@mail.ru

PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, N.A. Semashko Scientific and Educational Institute of Clinical Medicine

Россия, Moscow

Т. Yu. Smirnova

Clinical Hospital for Infectious Diseases No. 2

Email: chernishevaoo@mail.ru

Infectious Disease Physician of the Highest Qualification Category, Head of the 3rd Infectious Disease Department

Россия, Moscow

I. Ch. Partilkhaeva

Clinical Hospital for Infectious Diseases No. 2

Email: chernishevaoo@mail.ru

Infectious Disease Physician, 3rd Infectious Disease Department

Россия, Moscow

S. А. Shutko

Russian University of Medicine

Email: chernishevaoo@mail.ru

PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, N.A. Semashko Scientific and Educational Institute of Clinical Medicine

Россия, Moscow

References

Supplementary files