Immunotherapy of Candida spp.-caused infections: myth or reality?

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Candidiasis is a mycosis caused by opportunistic pathogenic Candida spp. fungi. The infectious process can manifest as superficial forms affecting the skin and mucous membranes, as well as invasive variants. Since Candida spp. are commensals, a related disease development implies an imbalance between the pathogenic fungal factors and human immune system. Research in the field of immunotherapy of fungal infections is particularly relevant due to the increasing resistance to antifungal drugs. Based on the analyzed publications investigating candidiasis immunotherapy retrieved from the databases PubMed, ClinicalKey, and e-library, we have assessed the main directions and achievements in immunotherapy of infections caused by Candida spp., described emerging issues, and outlined future prospects. The development of live vaccines based on attenuated, genetically modified, and mutant Candida strains began in the 1980s and continues to the present day. However, creating vaccines based on Candida recombinant proteins, adhesins, and enzymes represents a safer alternative to live vaccines. A promising direction is the development of conjugate vaccines, in which the fusion of weaker antigens (cell wall glycans) with carrier immunogenic proteins leads to the formation of immunogens capable of eliciting a robust immune response. In experiments, vaccines based on inactivated C. аlbicans along with a genetically Escherichia coli-derived modified heat-labile toxin as an adjuvant have also been studied. The experience of creating combination therapies aimed at combating recurrent bacterial and fungal urogenital tract infections is promising, e.g., the combination of sublingual inactivated polyvalent bacterial vaccine MV140 and sublingual preparation of inactivated Candida albicans V132. An interesting approach involves the use of inactivated S. cerevisiae yeasts, providing cross-protection against infections caused by C. аlbicans, Aspergillus fumigatus, and Coccidioides posadasii. A search for immunotherapy targets continues, with numerous studies aimed at a deeper understanding of crosstalk between C. аlbicans and human host. Currently, two recombinant vaccines (PEV7 and NDV-3) have successfully completed Phase I/II clinical trials, raising hopes for their clinical use in the near future.

Full Text

Введение

Микромицеты в последние годы становятся все более актуальными и опасными патогенами, которые могут быть причиной как «истинных», так и оппортунистических инфекций. По оценкам экспертов существует от 2,2 до 3,8 млн видов микромицетов из них около 600 видов были идентифицированы как патогены человека, вызывающие заболевания [1, 2]. При этом ежегодно примерно у 6,55 млн пациентов развиваются опасные для жизни грибковые инфекции, которые становятся причиной смерти у 57% из них [3]. По данным международной организации GAFFI (Global Action For Fungal Infection), во всем мире, где ежегодно регистрируется около 55 млн смертей от различных причин, до 6,7% из них приходится на грибковые инфекции, что превосходит смертность от туберкулеза, малярии, гепатита или пневмонии [4].

Согласно ВОЗ, грибы рода Candida являются наиболее распространенной причиной микотических инфекций и входят в группу патогенов критического и высокого приоритета [5]. Наиболее частой причиной кандидоза являются штаммы Candida albicans. Candida spp. являются представителями нормальной микробиоты организма человека: их можно обнаружить на поверхности кожи и слизистых (дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и урогенитального тракта) у здорового человека. Однако при нарушении целостности барьерных тканей, а также при нарушении работы механизмов иммунной защиты дрожжеподобные грибы Candida spp. могут проникать в ткани или формировать псевдомицелий на поверхности слизистых, вызывая заболевание. Клинические варианты инфекций, вызываемые Candida spp., варьируют от поверхностного кандидоза кожи и слизистых оболочек (например, кандидозный вульвовагинит и орофарингеальный кандидоз), до опасных для жизни инфекций, таких как кандидемия, кандидозный перитонит, эндокардит или менингит. Летальность при инвазивном кандидозе достигает 63,6% [3].

Основным возбудителем поверхностного и инвазивного кандидоза до настоящего времени является Candida albicans, однако в структуре этиологического спектра заболевания в последние годы увеличивается число не-albicans видов, таких как Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei и др. [6]. Более того, появление нового вида Candida auris, обладающего резистентностью ко многим антимикотикам, стало значимой проблемой в системе здравоохранения [7, 8]. Инвазивные и поверхностные микозы в целом поддаются лечению антифунгальными препаратами. Однако развитие инвазивного кандидоза на фоне сохранения и прогрессирования фоновых иммуносупрессивных состояний, утяжеляющих состояния пациентов, невозможность замены инвазивных устройств, связаны с необходимостью использования комбинации дорогостоящих препаратов и повышением токсичности антимикотической терапии. Такие ситуации наглядно демонстрируют необходимость поиска новых подходов к лечению, в частности иммунотерапии. При поверхностных микозах подключение иммунотерапии также целесообразно, поскольку эти формы инфекции связаны с нарушением работы факторов местной защиты.

Цель исследования: проведение анализа опубликованных данных для определения возможности применения иммунотерапии, ее эффективности и безопасности при инфекциях, вызванных Candida spp.

Материалы и методы

Проведен анализ публикаций, посвященных проблеме иммунотерапии кандидоза с использованием поисковых баз PubMed (на май 2024 г.), ClinicalKey (на май 2024 г.) и e-library (на май 2024 г). При поиске информации использовали следующие ключевые слова: Candida spp., вакцина, инвазивный микоз, иммунотерапия, кандидоз, поверхностный кандидоз, противогрибковая вакцина, vaccine, invasive mycosis, immunotherapy, candidiasis.

Candida spp. и механизмы иммунного ответа

На протяжении всей истории человечества грибы рода Candida эволюционировали вместе с человеком. Они приобрели способность колонизировать кожу и слизистые оболочки, не вызывая заболевания. Однако для здоровья людей с ослабленным иммунитетом эта колонизация представляет серьезный риск [9].

Иммунная система человека реагирует на Candida spp. посредством механизмов врожденного и адаптивного иммунного ответа [10]. Механизмы врожденного иммунного ответа подразумевают физические и химические барьеры эпителия кожи и слизистых оболочек полости рта, верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и урогенитального тракт [11]. При грибковой инфекции патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) C. аlbicans распознаются паттерн-распознающими рецепторами (PRR), такими как лектиновые и Toll-подобные рецепторы (TLR), которые запускают продукцию медиаторов воспаления, привлекая и активируя фагоцитирующие клетки. Элементы грибов Candida spp. захватываются и подвергаются фагоцитозу резидентными макрофагами, дендритными клетками (ДК) и полиморфноядерными нейтрофилами. При контакте с Candida spp. макрофаги и нейтрофилы высвобождают антимикробные пептиды, воспалительные цитокины и хемокины. Сразу после возникновения инфекции макрофаги могут фагоцитировать и разрушать дрожжевые клетки, снижая грибковую нагрузку, а далее, на ранних стадиях инфекции, моноциты более эффективны, чем макрофаги или дендритные клетки [12]. Основную роль в уничтожении микромицетов играют нейтрофилы: они могут образовывать нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET), которые захватывают C. аlbicans [13]. Кроме того, нейтрофилы предотвращают переход бластопоров C. аlbicans в гифы [14, 15]. Показано, что нейтропения является значимым фактором риска инвазивных грибковых инфекций. Другими клетками врожденного иммунитета, участвующими в иммунном ответе, являются натуральные киллеры, которые разрушают клеточную стенку грибов и вызывают их гибель, секретируя цитотоксические молекулы (перфорины и гранзимы) [16]. Также эффективным механизмом иммунной защиты является система комплемента. При активации комплемента создаются опсонины, стимулирующие фагоцитоз, и анафилатоксины (C3a, C4a и C5a), ответственные за хемоаттракцию и активацию иммунных клеток [17]. Таким образом, механизмы врожденного иммунного ответа играют основную роль в инициировании защиты от грибковых инфекций [18]. Контроль над нейтрофилами и моноцитами осуществляют лимфоциты адаптивного иммунитета, тут важная роль принадлежит их субпопуляциям Th17, Th1 и Treg [19]. Th1 активируют цитотоксическую активность моноцитов/макрофагов и CD8+ лимфоцитов, cекретируя цитокины (в основном, IFNγ и TNFα). Также они способствуют синтезу высокоаффинных IgG-антител В-лимфоцитами. Такие антитела нейтрализуют белки микромицетов, блокируют закрепление грибов на клетках макроорганизма, препятствуют образованию биопленок, ингибируют образование ростовых трубок, тем самым ограничивая грибковую нагрузку (рис., II обложка) [20].

 

Рисунок 1. Иммунные реакции, индуцированные антигенами Candida. Адаптировано из [36]. Комментарий. Первая линия защиты от Candida представлена эпителиальным барьером. Эпителиальные клетки продуцируют антимикробные пептиды, которые ограничивают рост Candida. Количество продуцирующихся антимикробных пептидов зависит от IL-17 и IL-22, которые производятся Т-хелперами 17 (TH17). В случае повреждения эпителиального барьера происходит взаимодействие антигенов (PAMP) грибов с PRR (TLR, дектинов, галектина-3, маннозных рецепторов, DC-SIGN и Mincle) дендритных клеток, что приводит к созреванию ДК. Зрелые ДК презентируют антигены наивным CD4+ Т-клеткам с помощью молекул MHC II класса при костимуляции через CD40-CD40 L (CD154). ДК вырабатывают цитокины, которые определяют формирование определенных субпопуляций Т-клеток. Например, IL-23, IL-6 и TGF-β запускают формирование Th17, которые продуцируют IL-17 и IL-21, и являются основными участниками воспалительной реакции. Актированные CD4+ Т-клетки взаимодействуют с В-клетками, которые реагирует на белковые антигены в процессе Т-зависимого иммунного ответа. В результате Т-зависимого ответа В-клетки продуцируют антитела различных изотипов, обладающие высокой аффинностью и длительным периодом полураспада. Ответ В-клеток на небелковые антигены (полисахариды, липиды, гликолипиды, нуклеиновые кислоты) происходит без участия Т-клеток (Т-независимый ответ), в ходе которого не формируется иммунологическая память, нет вторичного ответа и вырабатываются антитела только изотипа IgM с низкой аффинностью и коротким периодом полураспада. Исследования по разработке вакцин к Candida (субъединичных и конъюгированных) направлены на развитие Т-зависимого иммунного ответа за счет связывания полисахаридов грибов с различными белками-носителями.

 

Когда равновесие между иммунным ответом хозяина и микромицетами нарушается (например, в условиях химиотерапии и иммунотерапии онкологических заболеваний, трансплантации органов, при использовании глюкокортикостероидов и других иммуносупрессоров) создаются условия для активации механизмов агрессии микромицетов, что, в зависимости от механизмов иммуносупрессии, ее степени и продолжительности, приводит к развитию поверхностного или инвазивного кандидоза [21, 22].

При нарушении механизмов, сдерживающих инфекцию, активируются факторы патогенности микромицетов, усиливается их способность к адгезии и инвазии в ткани. Адгезия дрожжевых клеток к поверхности эпителия происходит с помощью белков Аls1–7, Аls9, hwp1 [23], Еap1 [24] и Рga1 [25]. Семейство генов Als кодирует восемь белков клеточной стенки (Als1–7 и Als9). Als3 представляет собой поверхностный белок, обнаруженный в гифах C. аlbicans, который опосредует прикрепление дрожжевых клеток к эндотелиальным и эпителиальным клеткам, а также к белкам внеклеточного матрикса [27]. Als3 играет ключевую роль не только при эндоцитозе, но и в активном проникновении в ткани [28], и считается многообещающей мишенью для иммунотерапии [27]. Распространенные условно-патогенные штаммы дрожжей также экспрессируют гены, кодирующие транспортеры, липазы и олигопептиды [26]. В отличии от них, высокопатогенные штаммы активнее экспрессируют гены, связанные с ростом грибов, образованием мицелия и биопленки. Продукты этих генов также рассматриваются как потенциальные мишени для иммуннотерапии кандидоза.

Экспериментальные препараты для иммунотерапии

Основная цель иммунотерапии — повышение способности сопротивляться инфекциям [29]. Стратегией иммунотерапии может быть введение колониестимулирующих факторов с целью увеличения популяции нейтрофилов или лимфоцитов. Также ведется поиск путей стимуляции антигенспецифического иммунного ответа с помощью вакцин. Однако разработка вакцин к микроорганизмам-комменсалам является нетрадиционной задачей, и успех на этом пути не гарантирован. Поэтому значительный интерес вызывает возможность антигеннеспецифической активации клеток врожденного иммунитета (нейтрофилов, моноцитов) механизмами тренирующего иммунитета (trained immunity), поскольку снижение функциональной активности этих клеток является решающим фактором при развитии микозов. Значительные ожидания связывают и с применением моноклональных антител, способных блокировать антигенные детерминанты молекул, которые входят в состав клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению функции клеток.

Первые попытки создать иммунопрапараты против кандидоза, были связаны с разработкой вакцин. Исторически живые аттенуированные вакцины были ориентированы на вирусы, первые попытки создания такой вакцины в отношении дрожжеподобных микромицетов были предприняты в 1986 г. [30, 31, 32]. Живая аттенуированная вакцина формируется на основе ослабленного патогена, который не вызывает заболевания у здорового человека, но достаточно иммуногенен для того, чтобы вызвать стойкий иммунный ответ. Впервые Bistoni F. и соавт. заявили о создании такой вакцины на основе модифицированного штамма C. аlbicans PCA-2, устойчивого к каспофунгину. При введении этой вакцины мышам наблюдали увеличение числа полиморфноядерных лейкоцитов с высокой противогрибковой активностью в периферической крови. Из этого был сделан вывод, что вакцинация на основе PCA-2 должна обеспечить защиту при контакте с патогеном [33]. Однако дальнейшие исследования этого не подтвердили.

К созданию живой аттенуированной вакцины вновь обратились специалисты уже в XXI веке. Для этого Фернандес-Аренас E. и соавт. вводили мышам низковирулентные штаммы C. аlbicans CM1613 и CNC13, а также морфологически дефектный мутант 92’ [34]. В цитируемом эксперименте примерно в 60–70% случаев выживали вакцинированные мыши, которым вводили препарат, содержащий штамм C. аlbicans CNC13 в летальной дозе (модель кандидемии), что сопоставимо с выживаемостью при использовании антимикотических препаратов. Это исследование показало, что при иммунизации CNC13 индуцировались как клеточный, так и гуморальный ответ на инфекцию, и была определена четкая разница в структуре антител в сыворотках животных, вакцинированных мутантом CNC13, и невакцинированных.

Другой экспериментальный подход к созданию живой аттенуированной вакцины был основан на использовании генетически модифицированных вакцинных штаммов C. аlbicans. Saville S. и соавт. в 2009 г. создали штамм tet-NRG1 C. аlbicans, в котором репрессор филаментации гриба NRG1 может сверхэкспрессироваться в присутствие доксициклина, а при отсутствии доксициклина в питательной среде в процессе культивирования экспрессия NRG1 снижалась. Было показано, что введение препаратов на основе данного штамма повышает выживаемость мышей при инфицировании летальной дозой C. аlbicans [35]. Аналогичным образом, были созданы различные аттенуированные штаммы C. аlbicans (например, RML2U) способные активировать иммунный ответ в модели инвазивного кандидоза [36].

Поиски в этом направлении продолжаются. Так Shen H. и соавт. (2020) обнаружили, что мутантный штамм C. аlbicans GPI7, является авирулентным и содержит в своей структуре «обнаженный» β-(1,3)-глюкан клеточной стенки, что способствует активации синтеза антител. В эксперименте аттенуированный штамм C. аlbicans GPI7 эффективно защищал мышей от диссеминированного инвазивного кандидоза [37].

Для повышения безопасности биопрепаратов у людей с ослабленным иммунитетом была исследована возможность переноса разрозненных антигенов Candida на непатогенных грибах Saccharomyces cerevisiae в качестве вектора. Безопасность и активность Saccharomyces cerevisiae, подтверждается тем, что их используют в качестве адъюванта при изготовлении вакцин против таких патогенов, как вирус лихорадки Денге, SARS-CoV-2, H5N1, Helicobacter pylori, Toxoplasma gondii и т. д. Доклинические данные показали, что в ответ на вакцины на основе S. cerevisiae активируются ДК и CD4+ Т-клетки, а также происходит перекрестное праймирование CD8+ Т-клеток. Однако сохраняются проблемы с клиническим применением этих разработок, так как пока вакцины недостаточно стабильны и специфичны, а также не изучена безопасность их применения у лиц с ослабленным иммунитетом [38]. Ключевые факторы, препятствующие клиническому успеху перечисленных экспериментальных препаратов, связаны с тем, что в некоторых исследованиях не наблюдали значимых преимуществ по сравнению с плацебо. Кроме того, показаны случаи реверсии авирулентных аттенуированных штаммов в вирулентные, а также имеется опасение, что активированный иммунный ответ может бесконтрольно развиваться и приводить к чрезмерным реакциям у иммунокомпрометированных больных [39].

Сложности создания традиционных «живых» вакцин против Candida spp. привели к активному внедрению генно-инженерных методов, включая перенос генов, кодирующих иммуногенные антигены, которые теперь рассматриваются как приоритетное направление возможной иммунотерапии.

Создание вакцин на основе рекомбинантных белков является гораздо более безопасной альтернативой живым вакцинам из-за отсутствия инфекционных агентов в их составе [40]. Учитывая обширное антигенное и генетическое разнообразие C. аlbicans, наиболее эффективный подход к разработке иммунотерапии может включать одновременное воздействие на несколько несвязанных антигенов. Действительно, в эксперименте вакцины, содержащие рекомбинантные белки Als1p и Als3p, отдельно или в сочетании с различными адъювантами, продемонстрировали значительный иммуногенный потенциал. Так Ibrahim A.S и соавт. показали, что введение мышам рекомбинантных N-Als1 (rAls1p-N) предотвращало развитие тяжелого инвазивного кандидоза с летальным исходом у 50–57% животных [41]. В другом эксперименте в ходе доклинических испытаний препарата NDV-3A на основе rAls3p-N также был показан положительный эффект. NDV-3 состоит из рекомбинантного белка Als3p с алюминиевыми квасцами в качестве адъюванта. Применения препарата приводило к ингибированию адгезии микромицетов к эпителиальным/эндотелиальным клеткам. Препарат NDV-3 продемонстрировал значительную иммуногенность, вызывая эффективный ответ B- и T-клеток на мышиной модели, тем самым успешно предотвращая как поверхностный, так и инвазивный кандидоз у мышей [42]. Кроме того, были проведены клинические исследования фазы I, включавшие контрольную группу и 40 здоровых взрослых людей, получивших одну дозу NDV-3, содержащую 30 или 300 мкг белка Als3p. В ходе I фазы клинических испытаний было обнаружено, что вакцина NDV-3 безопасна и эффективна. Основной эффект связали с активацией пролиферации специфических Т-клеток, которые продуцируют цитокины IFNγ и IL-17A, а также повышают уровни общего IgG и IgA1 против Als3p [43]. В ходе дальнейших исследований было показано, что препарат работает и в биопленках, препятствуя адгезии дрожжеподобных грибов [42].

Другой важной группой белков-иммуногенов C. аlbicans, являются секретируемые аспартилпротеазы (SAP). Введение рекомбинантного Sap2 интравагинально или интраназально, самостоятельно или с холерным анатоксином в качестве адъюванта, приводило к устранению кандидозного вульвовагинита у экспериментальных животных [44, 45, 46]. De Bernardis и соавт. (2002) разработали модифицированную версию аспартилпротеиназы-2 Candida albicans, заключенную в виросомы на основе вируса гриппа (PEV-7). Препарат вызывал образование антител у мышей и крыс после внутримышечного введения. Также были обнаружены антитела во влагалищной жидкости, как при интравагинальном, так и при внутримышечном введении препарата мышам и крысам. На крысиной модели кандидозного вагинита при интравагинальном введении PEV7 продемонстрировали существенную и длительную защиту, вероятно опосредованную в основном антителами. Введение повторных доз крысам подтвердило безопасность PEV7 [45].

Как потенциальные мишени для иммунотерапии также были исследованы малатдегидрогеназа C. аlbicans (Mdh1p) [46], белок теплового шока Hsp90p и белок клеточной стенки Hyr1p [47]. На основе рекомбинантного антитела человека к белку теплового шока 90 (rP-HSP90C) был разработан препарат Микограб. В эксперименте обнаружено, что Микограб в сочетании с амфотерицином B обеспечивает защиту от инфекций, обусловленных C. аlbicans, C. krusei и C. glabrata [47, 48]. Однако не было доказано преимуществ его использования по сравнению с антимикотиками в качестве монотерапии.

Аналогично, белок клеточной стенки rHyr1-N при подкожном введении с адъювантом Фрейнда, либо с гидроксидом алюминия продемонстрировал клинически значимую эффективность против C. аlbicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicis у иммунокомпетентных мышей в экспериментальной модели кандидемии [49]. В настоящее время эта группа препаратов представляет значительный клинический интерес.

Конъюгированные иммунопрепараты

Многообещающим направлением является разработка конъюгированных вакцин, в которых слияние более слабых антигенов (обычно полисахаридов клеточной стенки) с иммуногенными белками в качестве носителей приводит к формированию иммуногенов, способных вызывать стойкий иммунный ответ. Конъюгация маннозосодержащих углеводов клеточной стенки микромицетов (в том числе C. аlbicans) с антигенными пептидами усиливает презентацию антигена, создавая эффективные синтетические гликопептидные молекулы. Такие конъюгаты позволяют полисахаридам стимулировать В-клетки, способствуя Т-независимым иммунным реакциям, а также создают условия для представления Т-клеткам полисахаридных антигенов, связанных с пептидами [50]. Несколько видов Candida экспрессируют гликановую структуру β-(Man)3, которая может использоваться в сочетании с различными носителями и адъювантами [50]. В эксперименте Xin H. и соавт. (2019) использовали вакцину на основе пептидных молекул, обладающих структурной гомологией с эпитопом гликана β-(Man)3. Чтобы усилить иммунный ответ и повысить эффективность препарата, антиген соединили со столбнячным анатоксином (ТТ) с образованием конъюгата (Man)3-Fba-TT. В результате вакцинации вовлекались иммунологические механизмы, аналогичные защитному действию при внедрении микромицетов в ткани, — активация нейтрофилов, активация системы комплемента и синтез антител изотипа IgG3, что указывает на формирование механизмов иммунологической памяти [51].

В целом, конъюгированные вакцины могут быть средствами борьбы с грибковыми инфекциями. Стратегия нацеливания на общие эпитопы дает надежду на создание пангрибковых вакцин, которые принесут пользу различным группам пациентов.

Иммунопрепараты на основе инактивированных C. аlbicans

Иммунопрепараты на основе инактивированных C. аlbicans также были изучены в эксперименте. Введение инактивированных нагреванием штаммов C. аlbicans в сочетании с термолабильным генетически модифицированным токсином, полученным из Escherichia coli (R192G) в качестве адъюванта, показала стимуляцию иммунного ответа на животных моделях, но не обеспечила достаточную защиту [52]. Аналогичные исследования были проведены с использованием S. cerevisiae [53].

Продолжаются попытки создать комбинированные препараты, направленные на борьбу с рецидивирующими как бактериальными, так и грибковыми инфекциями мочеполовых путей. Так, было опробовано сочетание сублингвальной инактивированной поливалентной бактериальной вакцины MV140 (Uromune, созданной на основе бактерий, вызывающих большинство инфекций мочеполовых путей у европейских пациентов: 75% грамотрицательных бактерий (25% Escherichia coli, 25% Proteus vulgaris и 25% Klebsiella pneumoniae) и 25% грамположительных бактерий (Enterococcus faecalis) и сублингвального препарата инактивированной Candida albicans V132 в равной пропорции [54]. Пилотное исследование показало, что сублингвальное введение V132 в значительной степени предотвращает рецидивы кандидоза, обеспечивая дополнительную защиту от инфекций мочеполовых путей при 50% концентрации в сочетании с MV140 в составе комплексной вакцины. Также результаты показали, что мыши, иммунизированные данным комплексом, продемонстрировали усиленную продукцию IgG и IgA против C. аlbicans, по сравнению с мышами, иммунизированные только V132, что позволило предположить, что MV140 может усилить способность V132 вызывать гуморальные реакции. Исследование иммуногенных свойств комбинации вакцин MV140/V132 показало эффективную стимуляцию ДК, индукцию Т-клеток, продуцирующих IFNγ и IL-17A, а также регуляторных FOXP3+ Treg-клеток. Показано также, что комбинация вакцин MV140/V132 запускает эпигенетическое перепрограммирование ДК человека, способствуя индукции тренированного иммунитета. Однако то, как комбинация V132 и MV140 может регулировать функцию мукозальных ДК и стимулировать их способность инициировать адаптивные иммунные реакции на молекулярном уровне, все еще недостаточно изучено. Сложность достижения комплексной защиты связана с трудностью определения оптимальных концентраций вакцинных антигенов, а также баланса между их иммуногенностью и токсичностью. Для внедрения в клиническую практику такого вакцинного комплекса необходимы дальнейшие доклинические и клинические исследования, направленные на изучение задействованных механизмов.

Интересным представляется и подход с использование дрожжей S. cerevisiae в инактивированной форме, так как было показано, что их подкожное введение обеспечивает перекрестную защиту от инфекций, вызываемых C. аlbicans, A. fumigatus и Coccidioides posadasii. В частности, вакцинация убитыми нагреванием дрожжевыми клетками по 3-, 4- или 6-дневному графику обеспечивала защиту от заражения Candida посредством образования антител, направленных против гликанов, общих для клеточной стенки Saccharomyces и Candida, в дополнение к активации клеточных ответов через Th1 и Th17. Эффективность введения S. cerevisiae в данном случае основана на наличии сходных полисахаридов (бета-1, 3-D-глюкан и маннан) [53].

Другие возможности иммунотерапии кандидоза

Продолжающийся поиск антигенов для стимуляции иммунного ответа посредством протеомного анализа открывает перспективы дальнейшего поиска препаратов для лечения кандидоза [55]. Значительные успехи были достигнуты при изучении антигена Eno1p C. аlbicans. Введение белка Enop1 мышам приводило к повышению уровня антител против Eno1p, которые защищали от инфекции C. аlbicans до 60% мышей [56]. В качестве адъювантов при иммунизации использовали наночастицы серебра и золота. Заметным результатом вакцинации было повышение системных уровней IFNγ, что указывает на полезную активацию фагоцитов для элиминации клеток дрожжей при отсутствии каких-либо аллергенных реакций [55]. Таким образом, использование антигенов C. аlbicans с наночастицами серебра и золота является возможным методом повышения противогрибкового иммунитета.

Грибы обладают уникальной способностью проявлять морфологическую и фенотипическую пластичность [57]. C. аlbicans способны обратимо преобразовываться из дрожжевой в псевдомицелиальную и мицелиальную формы. Одноклеточные дрожжи C. аlbicans обычно считаются безвредными колонизаторами. Однако их трансформация в мицелиальную форму связана с усилением адгезии и появлением инвазивности, усиливающих их патогенность. Другие белки, специфичные для гифа, или ассоциированные с ними, такие как Hyr1, Hwp2, Plb5 и Sod5, также были предложены в качестве потенциальных мишеней для иммунотерапии [58], поскольку при этом минимизируется воздействие на нормальные формы комменсальных дрожжей и нормальную микробиоту [59, 60]. Представляется, что мультивалентные препараты, способные формировать иммунные реакции против различных штаммов или серотипов одного и того же патогена, могут обеспечить более комплексную и адаптируемую стратегию распознавания и блокирования антигенов и факторов вирулентности, распространенных в разных органах и в разное время [59].

Заключение

Клинические исследования в области иммунотерапии микотических инфекций необходимы в свете все возрастающей резистентности микромицетов к антифунгальным препаратам. Понимание патогенетических механизмов кандидоза, устойчивости микромицетов к противогрибковым лекарственным средствам помогает обнаружить дополнительные мишени для иммунотерапии грибковых заболеваний. Хотя исследования в этой области ведутся уже около 50 лет, тем не менее на сегодняшний день их результаты не внедрены в клиническую практику.

Разработка вакцин, способных бороться с широким спектром заболеваний, вызванных Candida spp., является сложной задачей из-за множества локализаций инфекции, фоновых иммунодефицитных состояний у пациентов в группах высокого риска. В настоящее время только 2 рекомбинантных препарата — PEV7 и NDV-3 — достигли I/II фазы клинических испытаний.

NDV-3A — первый препарат, доказавший эффективность в доклинических испытаниях. Во время исследования фазы 1 NDV-3A у вакцинированных выявили повышенные титры специфических антител и усиление продукции цитокинов, в клиническом исследовании в фазе 1b/2a NDV-3A при рецидивирующем кандидозном вульвовагините. У пролеченных пациенток (женщин в возрасте до 40 лет) наблюдали снижение числа эпизодов кандидозного вульвовагинита в течение 12 месяцев после вакцинации [43]. Однако в некоторых случаях терапевтические дозы усугубляли заболевание из-за чрезмерно выраженной воспалительной реакции.

Поиски мишеней для иммунотерапии продолжаются, для чего проводятся многочисденные исследования, направленные на более глубокое понимание механизмов взаимодействия C. аlbicans с макроорганизмом «хозяина». На этапе доклинических исследований необходимо тщательное изучение препаратов на различных животных моделях, обладающих различными особенностями иммунного статуса. На следующих этапах клинических испытаний требуется отработать режимы дозирования с учетом профиля безопасности, фармакокинетики и терапевтического эффекта. Необходимость соответствия всем этим критериям в совокупности определяет сложность создания иммунологических препаратов для лечения инфекций, вызванных Candida spp., однако принципиальная возможность их создания представляется весьма вероятной.

×

About the authors

Sofia N. Khostelidi

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: Sofya.Khostelidi@szgmu.ru

DSc (Medicine), Associate Professor, Associate Professor of the Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology

Россия, St. Petersburg

N. B. Serebryanaya

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; Institute of Experimental Medicine; St. Petersburg State University

Email: Sofya.Khostelidi@szgmu.ru

DSc (Medicine), Professor, Professor of the Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology; Head of the Laboratory of General Immunology, Department of General Pathology and Pathophysiology; Professor of the Department of Cytology and Histology

Россия, St. Petersburg; St. Petersburg; St. Petersburg

References

  1. Данилова Е.Ю., Шабашова Н.В., Фролова Е.В., Учеваткина А.Е., Филиппова Л.В. Иммунопатогенез орофарингеального кандидоза у больных гемобластозами // Проблемы медицинской микологии. 2021. Т. 23, № 3. С. 38–45. [Danilova E.Yu., Shabashova N.V., Frolova E.V., Uchevatkina A.E., Filippova L.V. Immunopathogenesis of oropharyngeal candidiasis in patients with hemoblastosis. Problemy meditsinskoi mikologii = Problems of Medical Mycology, 2021, vol. 23, no. 3, pp. 38–45. (In Russ.)]
  2. Козлова О.П., Шаталова М.В., Сандгартен Л.М., Шадривова О.В., Шагдилеева Е.В., Хостелиди С.Н., Гусев Д.А., Завражнов А.А., Сатурнов А.В., Рысев А.В., Вашукова М.А., Пичугина Г.А., Митичкин М.С., Богомолова Т.С., Гордеева С.А., Оганесян Э.Г., Борзова Ю.В., Васильева Н.В., Климко Н.Н. Candida auris-ассоциированные инфекции у больных COVID-19 // Проблемы медицинской микологии. 2023. Т. 25, № 2. С. 32–38. [Kozlova O.P., Shatalova M.V., Sandgarten L.M. Shadrivova O.V., Shagdileeva E.V., Кhostelidi S.N., Gusev D.A., Zavrazhnov A.A., Saturnov A.V., Rysev A.V., Vashukova M.A., Pichugina G.A.A., Mitichkin M.S., Bogomolova T.S., Gordeeva S.A., Oganesyan E.G., Borzova Yu.V., Vasilyeva N.V., Klimko N.N. Candida auris-associated infections in patients with COVID-19. Problemy meditsinskoi mikologii = Problems of Medical Mycology, 2023, vol. 25, no. 2, pp. 32–38. (In Russ.)] doi: 10.24412/1999-6780-2023-2-32-38
  3. Abdelnaby M.A., Shoueir K.R., Ghazy A.A., Abdelhamid S.M., El Kemary M.A., Mahmoud H.E., Baraka K., Abozahra R.R. Synthesis and evaluation of metallic nanoparticles-based vaccines against Candida albicans infections. J. Drug Deliv. Sci. Technol., 2022, vol. 68: 102862.
  4. Akhtar N., Magdaleno J.S.L., Ranjan S., Wani A.K., Grewal R.K., Oliva R., Shaikh A.R., Cavallo L., Chawla M. Secreted aspartyl proteinases targeted multi-epitope vaccine design for Candida dubliniensis using immunoinformatics. Vaccines, 2023, vol. 11: 364.
  5. Allert S., Schulz D., Kämmer P., Großmann P., Wolf T., Schäuble S., Panagiotou G., Brunke S., Hube B. From environmental adaptation to host survival: attributes that mediate pathogenicity of Candida auris. Virulence, 2022, vol. 13, no. 1, pp. 191–214. doi: 10.1080/21505594.2022.2026037
  6. Alqarihi A., Singh S., Edwards J.E. Jr., Ibrahim A.S., Uppuluri P. NDV-3A vaccination prevents C. albicans colonization of jugular vein catheters in mice. Sci. Rep., 2019, vol. 9: 6194.
  7. Bistoni F., Vecchiarelli A., Cenci E., Puccetti P., Marconi P., Cassone A. Evidence for macrophage-mediated protection against lethal Candida albicans infection. Infect. Immun., 1986, vol. 51, pp. 668–674.
  8. Butler G., Rasmussen M.D., Lin M.F., Santos M.A., Sakthikumar S., Munro C.A., Rheinbay E., Grabherr M., Forche A., Reedy J.L., Agrafioti I., Arnaud M.B., Bates S., Brown A.J., Brunke S., Costanzo M.C., Fitzpatrick D.A., de Groot P.W., Harris D., Hoyer L.L., Hube B., Klis F.M., Kodira C., Lennard N., Logue M.E., Martin R., Neiman A.M., Nikolaou E., Quail M.A., Quinn J., Santos M.C., Schmitzberger F.F., Sherlock G., Shah P., Silverstein K.A., Skrzypek M.S., Soll D., Staggs R., Stansfield I., Stumpf M.P., Sudbery P.E., Srikantha T., Zeng Q., Berman J., Berriman M., Heitman J., Gow N.A., Lorenz M.C., Birren B.W., Kellis M., Cuomo C.A. Evolution of pathogenicity and sexual reproduction in eight Candida genomes. Nature, 2009, vol. 459, no. 7247, pp. 657–662. doi: 10.1038/nature08064
  9. Cardenas-Freytag L., Cheng E., Mayeux P., Domer J.E., Clements J.D. Effectiveness of a vaccine composed of heat-killed candida albicans and a novel mucosal adjuvant, LT(R192G), against systemic candidiasis. Infect. Immun., 1999, vol. 67, pp. 826–833.
  10. Cassone A., Cauda R. Candida and candidiasis in HIV-infected patients: where commensalism, opportunistic behavior and frank pathogenicity lose their borders. AIDS, 2011, vol. 26, no. 12, pp. 1457–1472. doi: 10.1097/QAD.0b013e3283536ba8
  11. Cutler J.E., Deepe G.S. Jr., Klein B.S. Advances in combating fungal diseases: vaccines on the threshold. Nat. Rev. Microbiol., 2007, vol. 5, pp. 13–28.
  12. De Bernardis F., Boccanera M., Adriani D., Girolamo A., Cassone A. Intravaginal and intranasal immunizations are equally effective in inducing vaginal antibodies and conferring protection against vaginal candidiasis. Infect. Immun., 2002, vol. 70, pp. 2725–2729.
  13. Denning D.W. Global incidence and mortality of severe fungal disease — author’s reply. Lancet Infect. Dis., 2024, vol. 24, no. 5: e269. doi: 10.1016/S1473-3099(24)00103-8
  14. Feng Z., Lu H., Jiang Y. Promising immunotherapeutic targets for treating candidiasis. Front. Cell Infect. Microbiol., 2024, vol. 14: 1339501. doi: 10.3389/fcimb.2024.1339501
  15. Fernández-Arenas E., Molero G., Nombela C., Diez-Orejas R., Gil C. Low virulent strains of Candida albicans: unravelling the antigens for a future vaccine. Proteomics, 2004, vol. 4, pp. 3007–3020.
  16. Fungal Disease Frequency. Gaffi — Global Action For Fungal Infections. URL: https://gaffi.org/why/fungal-disease-frequency
  17. Harpf V., Rambach G., Würzner R., Lass-Flörl C., Speth C. Candida and complement: new aspects in an old battle. Front. Immunol., 2014, vol. 11: 1471. doi: 10.3389/fimmu.2020.01471
  18. Hashash R., Younes S., Bahnan W., El Koussa J., Maalouf K., Dimassi H.I., Khalaf R.A. Characterisation of Pga1, a putative Candida albicans cell wall protein necessary for proper adhesion and biofilm formation. Mycoses, 2011, vol. 54, no. 6, pp. 491–500. doi: 10.1111/j.1439-0507.2010.01883.x.
  19. Hawksworth D.L., Lücking R. Fungal Diversity Revisited: 2.2 to 3.8 Million Species. Microbiol Spectr., 2017, vol. 5, no. 4. doi: 10.1128/microbiolspec.FUNK-0052-2016
  20. Hoyer L.L., Cota E. Candida albicans agglutinin-like sequence (Als) family vignettes: a review of als protein structure and function. Front. Microbiol., 2016, vol. 7: 280. doi: 10.3389/fmicb.2016.00280
  21. Ibrahim A.S., Spellberg B.J., Avanesian V., Fu Y., Edwards J.E. Jr. The anti-candida vaccine based on the recombinant n-terminal domain of Als1p is broadly active against disseminated candidiasis. Infect. Immun., 2006, vol. 74, pp. 3039–3304.
  22. Kozlova O., Burygina E., Khostelidi S., Shadrivova O., Saturnov A., Gusev D., Rysev A., Zavrazhnov A., Vashukova M., Pichugina G., Mitichkin M., Kovyrshin S., Bogomolova T., Borzova Y., Oganesyan E., Vasilyeva N., Klimko N. Working group. invasive candidiasis in adult patients with COVID-19: results of a multicenter study in St. Petersburg, Russia. J. Fungi (Basel), 2023, vol. 9, no. 9: 927. doi: 10.3390/jof9090927
  23. Lancaster K.Z., Pfeiffer J.K. Mechanisms controlling virulence thresholds of mixed viral populations. J. Virol., 2011, vol. 85, pp. 9778–9788.
  24. Leibovitch E.C., Jacobson S. Vaccinations for neuroinfectious disease: a global health priority. Neurotherapeutics, 2016, vol. 13, pp. 562–570.
  25. Li F., Svarovsky M.J., Karlsson A.J., Wagner J.P., Marchillo K., Oshel P., Andes D., Palecek S.P. Eap1p, an adhesin that mediates Candida albicans biofilm formation in vitro and in vivo. Eukaryot. Cell, 2017, vol. 6, pp. 931–939. doi: 10.1128/EC.00049-07
  26. Lionakis M.S. New insights into innate immune control of systemic candidiasis. Med. Mycol., 2014, vol. 52, no. 6, pp. 555–564. doi: 10.1093/mmy/myu029
  27. Lionakis M.S., Netea M.G. Candida and host determinants of susceptibility to invasive candidiasis. PLoS Pathog., 2013, vol. 9, no. 1: e1003079. doi: 10.1371/journal.ppat.1003079
  28. Lu H., Hong T., Jiang Y., Whiteway M., Zhang S. Candidiasis: from cutaneous to systemic, new perspectives of potential targets and therapeutic strategies. Adv. Drug Delivery Rev., 2023, vol. 199, pp. 1149–1160. doi: 10.1016/j.addr.2023.114960
  29. Luo G., Ibrahim A.S., French S.W., Edwards J.E. Jr., Fu Y. Active and passive immunization with rHyr1p-N protects mice against hematogenously disseminated candidiasis. PLoS One, 2011, vol. 6: e25909.
  30. Martin-Cruz L., Sevilla-Ortega C., Benito-Villalvilla C., Diez-Rivero C.M., Sanchez-Ramón S., Subiza J.L., Palomares O. A combination of polybacterial MV140 and Candida albicans V132 as a potential novel trained immunity-based vaccine for genitourinary tract infections. Front. Immunol., 2020, vol. 11, pp. 6122–6129.
  31. Martinez M., Clemons K.V., Stevens D.A. Heat-killed yeast as a pan-fungal vaccine. Methods Mol. Biol., 2017, vol. 1625, pp. 23–30.
  32. Matthews R.C., Rigg G., Hodgetts S., Carter T., Chapman C., Gregory C., Illidge C., Burnie J. Preclinical assessment of the efficacy of mycograb, a human recombinant antibody against fungal HSP90. Antimicrob. Agents Chemother., 2003, vol. 47, pp. 2208–2216.
  33. Mayer F.L., Wilson D., Hube B. Candida albicans pathogenicity mechanisms. Virulence, 2013, vol. 4, no. 2, pp. 119–128. doi: 10.4161/viru.22913
  34. Medici N.P., Del Poeta M. New insights on the development of fungal vaccines: from immunity to recent challenges. Mem. Inst. Oswaldo Cruz, 2015, vol. 110, no. 8, pp. 966–973. doi: 10.1590/0074-02760150335
  35. Mora C., Tittensor D.P., Adl S., Simpson A.G., Worm B. How many species are there on Earth and in the ocean? PLoS Biol., 2011, vol. 9, no. 8: e1001127. doi: 10.1371/journal.pbio.1001127
  36. Nami S., Mohammadi R., Vakili M., Khezripour K., Mirzaei H., Morovati H. Fungal vaccines, mechanism of actions and immunology: a comprehensive review. BioMed. Pharmacother., 2019, vol. 109, pp. 333–344. doi: 10.1016/j.biopha.2018.10.075
  37. Nami S., Aghebati-Maleki A., Morovati H., Aghebati-Maleki L. Current antifungal drugs and immunotherapeutic approaches as promising strategies to treatment of fungal diseases. BioMed. Pharmacother., 2019, vol. 110, pp. 857–868. doi: 10.1016/j.biopha.2018.12.009
  38. Ngo L.Y., Kasahara S., Kumasaka D.K., Knoblaugh S.E., Jhingran A., Hohl T.M. Inflammatory monocytes mediate early and organ-specific innate defense during systemic candidiasis. J. Infect. Dis., 2014, vol. 209, no. 1, pp. 109–119. doi: 10.1093/infdis/jit413
  39. Pappas P.G., Lionakis M.S., Arendrup M.C., Ostrosky-Zeichner L., Kullberg B.J. Invasive candidiasis. Nature Rev. Dis. Primers, 2018, vol. 4, pp. 1–20.
  40. Peroumal D., Sahu S.R., Kumari P., Utkalaja B., Acharya N. Commensal fungi candida albicans modulates dietary high-fat induced alterations in metabolism, immunity, and gut microbiota. bioRxiv, 2022, vol. 22, pp. 1–47.
  41. Phan Q.T., Myers C.L., Fu Y., Sheppard D.C., Yeaman M.R., Welch W.H., Ibrahim A.S., Edwards J.E. Jr., Filler S.G. Als3 is a Candida albicans invasin that binds to cadherins and induces endocytosis by host cells. PLoS Biol., 2007, vol. 5, no. 3: e64. doi: 10.1371/journal.pbio.0050064
  42. Piccione D., Mirabelli S., Minto N., Bouklas T. Difficult but not impossible: in search of an anti-Candida vaccine. Curr. Trop. Med. Rep., 2019, vol. 15, pp. 42–49.
  43. Qadri H., Shah A.H., Alkhanani M., Almilaibary A., Mir M.A. Immunotherapies against human bacterial and fungal infectious diseases: a review. Front. Med. (Lausanne), 2023, vol. 10: 10:1135541. doi: 10.3389/fmed.2023.1135541
  44. Richardson J.P., Moyes D.L. Adaptive immune responses to Candida albicans infection. Virulence, 2015, vol. 6, no. 4, pp. 327–337. doi: 10.1080/21505594.2015.1004977
  45. Sahu S.R., Bose S., Singh M., Kumari P., Dutta A., Utkalaja B.G., Patel S.K., Acharya N. Vaccines against candidiasis: status, challenges and emerging opportunity. Front. Cell. Infect. Microbiol., 2022, vol. 12, pp. 1002–1006.
  46. Saville S.P., Lazzell A.L., Chaturvedi A.K., Monteagudo C., Lopez-Ribot J.L. Efficacy of a genetically engineered Candida albicans tet-NRG1 strain as an experimental live attenuated vaccine against hematogenously disseminated candidiasis. Clin. Vaccine Immunol., 2009, vol. 16, pp. 430–432.
  47. Schmidt C.S., White C.J., Ibrahim A.S., Filler S.G., Fu Y., Yeaman M.R., Edwards J.E. Jr., Hennessey J.P. NDV-3, a recombinant alum-adjuvanted vaccine for Candida and Staphylococcus aureus, is safe and immunogenic in healthy adults. Vaccine, 2012, vol. 30, pp. 7594–7600.
  48. Shen H., Yu Y., Chen S.M., Sun J.J., Fang W., Guo S.Y., Hou W.T., Qiu X.R., Zhang Y., Chen Y.L., Wang Y.D., Hu X.Y., Lu L., Jiang Y.Y., Zou Z., An M.M. Dectin-1 facilitates IL-18 production for the generation of protective antibodies against Candida albicans. Front. Microbiol., 2020, vol. 11: 1648.
  49. Shibasaki S., Karasaki M., Tafuku S., Aoki W., Sewaki T., Ueda M. Oral immunization against candidiasis using Lactobacillus casei displaying enolase 1 from Candida albicans. Sci. Pharm., 2014, vol. 82, pp. 697–708.
  50. Tso G.H.W., Reales-Calderon J.A., Pavelka N. The elusive anti-Candida vaccine: lessons from the past and opportunities for the future. Front. Immunol., 2018, vol. 9: 897.
  51. Vilanova M., Teixeira L., Caramalho I., Torrado E., Marques A., Madureira P., Ribeiro A., Ferreira P., Gama M., Demengeot J. Protection against systemic candidiasis in mice immunized with secreted aspartic proteinase 2. Immunology, 2004, vol. 111, pp. 334–342.
  52. Voigt J., Hünniger K., Bouzani M., Jacobsen I.D., Barz D., Hube B., Löffler J., Kurzai O. Human natural killer cells acting as phagocytes against Candida albicans and mounting an inflammatory response that modulates neutrophil antifungal activity. J. Infect. Dis., 2014, vol. 209, no. 4, pp. 616–626. doi: 10.1093/infdis/jit574
  53. Wang X.J., Sui X., Yan L., Wang Y., Cao Y.B., Jiang Y.Y. Vaccines in the treatment of invasive candidiasis. Virulence, 2015, vol. 6, pp. 309–315.
  54. World Health Organization (WHO) Report. WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action. Oct 25, 2022. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240060241
  55. Wüthrich M., Wang H., Li M., Lerksuthirat T., Hardison S.E., Brown G.D., Klein B. Fonsecaea pedrosoi-induced Th17-cell differentiation in mice is fostered by dectin-2 and suppressed by mincle recognition. Eur. J. Immunol., 2015, vol. 45, pp. 2542–2552. doi: 10.1002/eji.201545591
  56. Xin H. Active immunizations with peptide-DC vaccines and passive transfer with antibodies protect neutropenic mice against disseminated candidiasis. Vaccine, 2016, vol. 34, no. 2, pp. 245–251. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.11.035
  57. Xin H., Glee P., Adams A., Mohiuddin F., Eberle K. Design of a mimotope-peptide based double epitope vaccine against disseminated candidiasis. Vaccine, 2019, vol. 37, pp. 2430–2438.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Immune responses induced by Candida antigens. Adapted from [36]. Comments. Epithelial barrier builds up the first line defense against Candida. Epithelial cells produce antimicrobial peptides restraining Candida growth. The level of antimicrobial peptide production depends on T helper 17 (TH17) cell-released IL-17 and IL-22. When the epithelial barrier becomes damaged, fungal antigens (PAMPs) interact with dendritic cell (DC) PRRs (TLRs, dectins, galectin-3, mannose receptors, DC-SIGN and Mincle) followed by DC maturation promoting antigen presentation to activate naive CD4+ T cells via MHC class II molecules and costimulatory CD40-CD40L (CD154). DCs produce cytokines that control formation of specific T cell subsets. For example, IL-23, IL-6, and TGF-β skew towards Th17 (signature cytokines: IL-17 and IL-21) mainly involved in inflammatory response. Activated CD4+ T cells interact with B cells to elicit production of antibodies of various isotypes with high affinity and long half-life. B cell response to non-protein antigens (polysaccharides, lipids, glycolipids, nucleic acids) occurs without T cell help (T-independent response) not resulting in emerging immunological memory and, subsequently, no secondary response, featured solely with low affinity short half-life IgM antibodies. Research into development of Candida (subunit and conjugate) vaccines is aimed at developing a T-dependent immune response by binding fungal polysaccharides to various carrier proteins.

Download (448KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Khostelidi S.N., Serebryanaya N.B.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies