Диагностика синдрома активации макрофагов в зависимости от исходного уровня IL-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

An effect of the antiviral drug Kagocel on the levels of metalloproteinases MMP-8 and MMP-9 and their tissue inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 in induced sputum during treatment of community-acquired viral-bacterial pneumonia was analyzed. 60 adult patients with verified community-acquired pneumonia of viral-bacterial etiology were included in the follow-up monitoring.

Materials and methods. All patients were randomly stratified into 2 groups: group 1 (comparison group) consisted of 30 patients receiving Ceftriaxone monotherapy; group 2 (main group) — 30 subjects who were prescribed Ceftriaxone and the antiviral drug Kagocel as etiotropic treatment. Both groups were comparable in gender, age and time of admission to the hospital.

Results. During hospitalization, patients in both groups had elevated levels of MMP-8, MMP-9, TIMP-1 and TIMP-2 in induced sputum compared to the reference values. By 7 days of inpatient treatment, the level of MMP-8 was still significantly higher than the reference values in both groups, being in patients from group 2 it decreased compared to baseline values, whereas in patients from group 1, on the contrary, it was markedly elevated. The activity of MMP-9 during hospitalization was also high in patients from both groups compared with its level in healthy subjects. By day 7 of therapy, changes in various parameters were recorded. The level of MMP-9 in patients from group 1 increased, whereas in group 2 — on the contrary — decreased. The level of TIMP-1 decreased in patients of the 1st group below the control value, and in patients of the 2nd group — reached the reference values. The level of TIMP-2 decreased in both groups and reached that of in control group.

Conclusion. Antiviral drug Kagocel being included in the standard antibacterial regimen of community-acquired viral-bacterial pneumonia reduces the level of MMR-9 and intensity in imbalance between MMP and TIMP parameters by 7 days of therapy, which leads to accelerated clinical recovery.

Full Text

Введение

Пневмония — одно из самых распространенных осложнений ОРВИ и гриппа, характеризующаяся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации и представляющая серьезную проблему здравоохранения из-за ее частого развития как осложнения на фоне вирусных инфекций, трудностей диагностики, лечения и высокой летальности [1, 5, 29].

В 2019 г. заболеваемость внебольничными пневмониями (ВП) в РФ составила 518,9 на 100 тыс. населения при среднемноголетней заболеваемости 401,7 (2014–2018 гг.), в числе которых было зарегистрировано 5484 случая летального исхода, или 3,7 на 100 тыс. населения [8, 13].

Перечень потенциальных возбудителей ВП включает более 100 микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибы, простейшие). Однако большинство случаев заболевания ассоциируется с относительно небольшим кругом патогенов, к которым относят Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, энтеробактерии, Legionella pneumophila и вирусы, поражающие респираторный тракт: вирусы гриппа, коронавирусы, аденовирусы, риновирусы, парамиксовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, метапневмовирусы и бокавирусы [10, 11, 12, 22, 26, 32]. У 10–30% пациентов с ВП выявляется смешанная или коинфекция, которая может быть вызвана ассоциацией различных бактериальных возбудителей либо их сочетанием с респираторными вирусами [11, 19, 23, 32, 33]. И именно ВП, вызванная ассоциацией возбудителей, имеет тенденцию к более тяжелому течению и худшему прогнозу.

В настоящее время в диагностике бронхолегочной патологии все большей популярностью пользуется исследование матриксных металлопротеиназ (MMP — matrix metallopeptidase) [17]. В развитии легочной патологии наибольшее значение имеют металлоколлагеназы (MMP-1, MMP-8, MMP-13), металложелатиназы (MMP-2, MMP-9), стромелизин (MMP-3) и макрофагальная эластаза (MMP-12) [23].

На сегодняшний день известно, что данные ферменты принимают участие во многих физиологических и патологических процессах в организме, таких как деградация ткани легкого в острой и хронической стадии ВП, артритах, злокачественном росте, сердечно-сосудистых заболеваниях. ММП-8 и ММП-9 являются маркерами системного воспаления и индуцибельно вырабатываются клетками врожденного иммунитета, экспрессируются в поврежденных артериях и приводят к воспалению дыхательных путей [7].

Эндогенными регуляторами активности MMP являются тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP — tissue inhibitors of matrix metallopeptidase), которых к настоящему времени описано 4 типа: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4. Данная группа белков участвует в воспалении в зоне паренхиматозной деструкции и в протеолитическом процессе легочной ткани [18]. TIMP регулируют как ферментативную активность MMP, так и их активацию in vivo. В условиях нормального протекания физиологических процессов поддерживается определенное равновесие между активностью MMP и их ингибиторов. Нарушение такого равновесия оказывает серьезное воздействие на внеклеточный матрикс и влияет на различные функции клеток, включая адгезию, миграцию, дифференциацию [6, 7].

Для лечения ВП вирусно-бактериальной этиологии рекомендованы антибактериальные препараты [2, 17, 28]. Кроме того, по данным различных авторов и клиническим рекомендациям последних лет, в период ОРВИ и гриппа — наряду с основной терапией — необходимо добавлять противовирусную терапию как этиотропного, так и опосредованного действия [14, 15, 16].

Положительное влияние добавления Кагоцела к стандартной антибактериальной терапии ВП на клиническую симптоматику заболевания, ускорение выздоровления и уровни про- и противовоспалительных цитокинов было описано ранее [9, 10]. Целью данной работы явилось изучение влияния противовирусного препарата Кагоцел на уровни матриксных металлопротеиназ MMP-8 и MMP-9 и их тканевых ингибиторов TIMP-1 и TIMP-2 в индуцированной мокроте при его добавлении к стандартной антибактериальной терапии ВП по сравнению с монотерапией только антибактериальным препаратом. Для проведения сравнительного анализа были использованы референсные значения контрольной группы, сопоставимой по возрасту и полу с пациентами исследуемых групп.

Материалы и методы

В наблюдательную исследовательскую работу были включены 60 пациентов с подтвержденным диагнозом ВП вирусно-бактериальной этиологии. Все пациенты случайным образом были распределены на 2 группы: в I группу (группа сравнения) вошли 30 пациентов, получающие монотерапию Цефтриаксоном; во II группу (основная) — 30 человек, которым в качестве этиотропного лечения были назначены Цефтриаксон и противовирусный препарат Кагоцел. Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту и срокам поступления в стационар. Средний возраст пациентов составил 36,5±1,5 года. В исследование не вошли пациенты, получавшие до госпитализации терапию противовирусными препаратами для лечения гриппа и ОРВИ, имеющие тяжелые сопутствующие заболевания, положительные результаты тестов на ВИЧ-инфекцию, гепатиты В и/или С, сифилис, беременные и женщины в период лактации. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом (выписка из Решения № 5 от 18.12.2017). Исследование проводилось на базе инфекционного отделения Краевой клинической больницы № 2 г. Владивостока в период с 01.01.2018 по 31.12.2018.

Во время госпитализации проводились стандартные исследования. Физикальное обследование больных включало осмотр, пальпацию, перкуссию и аускультацию ежедневно. Изменения в бронхолегочной системе определяли рентгенографией при поступлении в стационар и на 7–10 день терапии.

Диагноз ВП подтверждался рентгенографией органов грудной клетки, а также этиологической расшифровкой возбудителей с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР), реакции торможения гемагглютинации (РТГА), твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), бактериологического исследования слизи с задней стенки глотки и носоглоточного смыва, взятого при поступлении пациента в стационар.

Оценивали данные общеклинического анализа крови, бактериологического исследования мокроты и активности MMP-8 и MMP-9 и их тканевых ингибиторов TIMP-1 и TIMP-2 в индуцированной мокроте методом твердофазного ИФА (R&D Diagnostic, США) в момент поступления и на 7-е сутки терапии. Известно, что индуцированная мокрота является проверенным неинвазивным методом для оценки воспаления/повреждения дыхательных путей при внебольничной пневмонии [2] и используется в рутинной клинической практике.

Мокроту получали посредством индукции ее отхождения ингаляцией 3%-, 4%- и 5%-ного стерильного гипертонического солевого раствора в течение 5–30 мин с помощью ультразвукового небулайзера по методу I. Pin и P.G. Gibson в модификации T.A. Popov и соавт. [30]. Отфильтрованную мокроту центрифугировали при 1200 об./мин × 10 мин, затем полученный супернатант исследовали на содержание MMP-8, ММР-9 и TIMP 1, TIMP-2 [25].

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft, США). Количественные параметры при нормальном распределении данных оценивали, применяя среднее арифметическое и стандартную ошибку средней величины (М±m); для оценки статистической значимости различий нормально распределенных выборок применялся критерий Стьюдента; при ненормальном распределении рассчитывали медиану, верхнюю и нижнюю квартили; статистическую достоверность различий оценивали по уровню критерия Манна–Уитни–Уилкоксона; уровень достоверности альтернативной гипотезы соответствовал p < 0,05.

Результаты

ВП вирусно-бактериальной этиологии у всех пациентов была подтверждена с помощью бактериологического и молекулярно-генетического методов. Методом ПЦР вирус гриппа А (H1N1) был подтвержден у 30,0 и 23,4% пациентов I и II групп соответственно; вирус гриппа А (H3N2) — 36,6 и 33,2%; вирус гриппа В – 13,4 и 23,4%; бактериальные инфекции — 76,5 и 83,4% (S. pneumoniae — 30,0 и 30,0%, S. pyogenes — 20,0 и 20,0%, S. aureus — 10,0 и 10,0%, C. pneumoniae — 3,3 и 10,0%, M. pneumoniae — 6,6 и 10,0%, H. influenza — 6,6 и 3,3%).

Мы оценили содержание MMP-8, ММР-9 и TIMP 1, TIMP-2 в индуцированной мокроте в 1 и 7 сутки госпитализации (табл. 1). В 1-е сутки поступления в стационар у пациентов обеих групп в индуцированной мокроте регистрировалось достоверное повышение активности MMP-8 в I и II группах, соответственно, в сравнении с этим показателем у здоровых лиц. К 7-м суткам терапии уровень MMP-8 оставался достоверно выше референсных значений в обеих группах, причем, у пациентов II группы наблюдалось его снижение по сравнению с исходными значениями, а у пациентов I группы, напротив, зафиксировано существенное увеличение (рис. 1).

 

Таблица 1. Динамика содержания металлопротеиназ MMP-8, MMP-9 и их тканевых ингибиторов TIMP-1, TIMP-2 в индуцированной мокроте у пациентов с внебольничной вирусно-бактериальной пневмонией / Table 1. Dynamics in level of metalloproteinases MMP-8, MMP-9 and related tissue inhibitors TIMP-1, TIMP-2 in induced sputum from patients with community-acquired viral-bacterial pneumonia

№

No.

Показатель

Index

Ме

(Q25; Q75)

Контрольная группа

Control group

n = 30

Пациенты с внебольничной пневмонией

Patients with community-acquired pneumonia

I группа/Group 1

II группа/Group 2

При поступлении

On admission

На 7 день терапии

On day 7 of therapy

При поступлении

On admission

На 7 день терапии

On day 7 of therapy

1

ММР-8

65,96

(39,41; 106,75)

140,20***

(102,60; 167,80)

158,42***

(120,42; 186,70)

Р1–2 < 0,05

135,66***

(111,79; 161,27)

129,14***

(106,95; 156,35)

2

ММР-9

1,37

(1,14; 1,98)

2,24

(1,68; 2,54)

2,88

(1,94; 3,45)

Р1–2 < 0,05

2,31***

(1,89; 2,48)

1,90*

(1,66; 2,30)

Р1–2 < 0,05

3

TIMP-1

3,07

(2,9; 3,25)

3,20

(3,0; 3,48)

2,19*

(2,00; 2,86)

Р1–2 < 0,05

3,38

(3,08; 3,52)

3,04

(2,67; 3,25)

Р1–2 < 0,05

4

TIMP-2

5,5

(3,4; 7,67)

6,20*

(3,58; 10,00)

5,00

(3,40; 7,56)

Р1–2 < 0,05

6,15**

(3,88; 10,25)

5,69*

(3,20; 9,63)

Примечание. *р < 0,05 между исследуемыми группами и контролем; **р < 0,001 между I и II группами; ***р < 0,05 между I и II группами.

Note. *p < 0.05 between the study groups and control; **p < 0.001 between groups 1 and 2; ***p < 0.05 between groups 1 and 2.

 

Рисунок 1. Динамика уровня MMP-8 в индуцированной мокроте у пациентов с вирусно-бактериальной пневмонией. Примечание. *р < 0,05 между исследуемыми группами и контролем; **р < 0,001 между I и II группами; ***р < 0,05 между I и II группами. / Figure 1. Dynamics of MMP-8 level in induced sputum in patients with viral-bacterial pneumonia. Note. *p < 0.05 between the study groups and control; **p < 0.001 between groups 1 and 2; ***p < 0.05 between groups 1 and 2.

 

Активность MMP-9 при госпитализации также была высокой у пациентов обеих групп в сравнении с уровнем этих ферментов у здоровых людей. К 7-м суткам терапии уровень MMP-9 у пациентов I группы увеличивался, а у пациентов II группы снижался (рис. 2).

 

Рисунок 2. Динамика уровня MMP-9 в индуцированной мокроте у пациентов с вирусно-бактериальной пневмонией. Примечание. *р < 0,05 между исследуемыми группами и контролем; **р < 0,001 между I и II группами; ***р < 0,05 между I и II группами. / Figure 2. Dynamics of the MMP-9 level in induced sputum from patients with viral-bacterial pneumonia. Note. *p < 0.05 between the study groups and control; **p < 0.001 between groups 1 and 2; ***p < 0.05 between groups 1 and 2.

 

Исследование уровня TIMP-1 в индуцированной мокроте пациентов обеих групп при госпитализации показало его повышенное содержание по сравнению с референсными значениями. На 7-е сутки терапии данный показатель снижался у пациентов I группы ниже контрольного значения, а у пациентов II группы — достигал референсных (рис. 3).

 

Рисунок 3. Динамика уровня TIMP-1 в индуцированной мокроте у пациентов с вирусно-бактериальной пневмонией. Примечание. *р < 0,05 между исследуемыми группами и контролем; **р < 0,001 между I и II группами; ***р < 0,05 между I и II группами. / Figure 3. Dynamics of TIMP-1 level in induced sputum from patients with viral-bacterial pneumonia. Note. *p < 0.05 between the study groups and control; **р < 0.001 between groups 1 and 2; ***p < 0.05 between groups 1 and 2.

 

Уровень TIMP-2 у пациентов обеих групп при поступлении также был выше референсных величин. На 7-е сутки терапии данный показатель снижался в обеих группах и достигал уровня контрольных значений (рис. 4).

 

Рисунок 4. Динамика уровня TIMP-2 в индуцированной мокроте у пациентов с вирусно-бактериальной пневмонией. Примечание. *р < 0,05 между исследуемыми группами и контролем; **р < 0,001 между I и II группами; ***р < 0,05 между I и II группами. / Figure 4. Dynamics of TIMP-2 level in induced sputum in patients with viral-bacterial pneumonia. Note. *p < 0.05 between the study groups and control; **p < 0.001 between groups 1 and 2; ***p < 0.05 between groups 1 and 2.

 

Обсуждение

Выраженность клинических симптомов заболевания определяется степенью активности иммунных реакций, в процессе которых реализуется эффекторный цитолитический потенциал к инфицированным вирусом клеткам при помощи активных медиаторов микробицидного действия [4]. В настоящее время продолжаются поиски маркеров и прогностических тестов для определения выраженности воспалительного процесса и развития осложнений при пневмонии [27]. Исследования уровня металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в индуцированной мокроте, их роли в развитии воспалительных заболеваний легких при пневмонии, на сегодняшний день, немногочисленны, но с каждым годом расширяются [3, 4, 21, 24].

Известно, что синтез MMP усиливается при гипоксическом, инфекционном и других типах повреждения тканей [4].

Хотя основная функция MMP заключается в удалении внеклеточного матрикса во время резорбции ткани и прогрессирования различных заболеваний, MMP также взаимодействуют с множеством цитокинов, участвуя в патогенезе пневмонии [20, 31]. Эти ферменты необходимы клеткам для миграции в очаг воспаления, для антибактериальной защиты, также они участвуют в ремоделировании межклеточного вещества [27].

MMP-8 известна как нейтрофильная коллагеназа и коллагеназа-II, которая содержится в специфических гранулах полиморфно-ядерных лейкоцитов в виде неактивного профермента. Различные агенты, такие как IL-1β и IL-8, TNFα и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-моноцитов, стимулируют высвобождение из нейтрофилов MMP-8.

Коллагеназа-II — ключевой фермент, начинающий разрушение экстрацеллюлярного матрикса, особенно при воспалительных процессах. Кроме нейтрофилов, MMP-8 синтезируется эпителиоцитами, фибробластами десны, моноцитами, макрофагами, плазмоцитами.

Другой металлопротеиназой, играющей важную роль при развитии воспаления, является MMP-9 — это желатиназа В (коллагеназа IV типа, или коллагеназа миелоцитарных клеток). Основной функцией MMP-9 является разрушение белков внеклеточного матрикса. Физиологически MMP-9, совместно с другими MMP, играет важную роль в процессе ремоделирования ткани. Повышенная экспрессия данного фермента наблюдается при ишемической болезни сердца, эмфиземе легких, пневмонии и других заболеваниях [21].

В патогенезе пневмонии MMP-9 очень важна для формирования иммунного ответа. Генерируясь различными клетками, включая кератиноциты, моноциты, тканевые макрофаги, полиморфно-ядерные лейкоциты, во время воспаления MMP-9 активирует специфические белки и способствует миграции нейтрофилов в альвеолярный компартмент для поддержания иммунного ответа, способствует генерации активных форм кислорода и повышению бактериального фагоцитоза. Однако ее гиперпродукция приводит к воспалению и повреждению тканей в патогенезе пневмонии [27].

Под влиянием MMP тканевые макрофаги и моноциты, перемещающиеся из кровеносного русла в интерстиций в соответствии с градиентом концентрации хемоаттрактанта азуроцидина, начинают секретировать мощный провоспалительный цитокин TNFα, что привлекает дополнительные пулы нейтрофилов в зону воспаления и стимулирует их. Под действием TNFα макрофагов нейтрофилы выделяют эластазу. В свою очередь, эластаза и свободные радикалы кислорода стимулируют MMP, а они активируют находящийся в латентном состоянии трансформирующий фактор роста β (ТGF-β), который относится к наиболее мощным хемоаттрактантам для нейтрофилов, что способствует формированию порочного круга с хронизацией и исходом в фиброз.

В проведенном исследовании было продемонстрировано, что сочетанное использование антибактериального препарата Цефтриаксон и иммуномодулятора Кагоцел в лечении ВБП приводило к снижению повышенных уровней ММР. Причем более выраженное влияние Кагоцел оказывал на уровень ММР-9. Ранее экспериментально было установлено подобное ингибирующее влияние на ММР-9 при вирусной инфекции препарата Доксициклин [28].

Несмотря на то, что на 7-е сутки терапии ММР-9 во II группе еще оставался выше показателей контроля, расцениваем это как необходимую адаптивную реакцию для продолжения стимуляции секреции TNFα и других цитокинов фагоцитирующими клетками в очаге легочного воспаления.

В группе без назначения Кагоцела ММР-8 и ММР-9 продолжали нарастать, приводя к еще большему повреждению легочной ткани, а также к возможному быстрому истощению функционального резерва клеток иммунной системы. При этом, несмотря на увеличивающийся к 7-м суткам терапии уровень ММР в I группе, происходило достоверное снижение уровней TIMP-1 и TIMP-2.

В организме активность MMP контролируется TIMP, которые часто продуцируются одновременно и рядом с самими MMP. Механизм действия всех TIMP сходен: они прочно связываются с металлопротеиназами и необратимо инактивируют их. Соотношение TIMP-1 и MMP в таком комплексе составляет 1:1. Известно, что к коллагеназам MMP-8 специфичны и TIMP-1 и TIMP-2, к желатиназам и коллагеназам MMP-9 — TIMP-2. Нарушение баланса между синтезом и деградацией компонентов межклеточного матрикса является одной из основных причин выраженной структурной деградации тканевого матрикса, значимо тормозит пролиферативные процессы в тканях и служит причиной неблагоприятных исходов воспаления. В связи с этим мы оценили соотношение MMP к TIMP при развитии вирусно-бактериального воспаления в легких (табл. 2). Показано, что и при поступлении на стационарное лечение, и к 7-м суткам терапии в обеих группах больных соотношение MMP к TIMP было выше, чем в группе здоровых лиц (p < 0,05). Однако на 7-е сутки терапии в группе пациентов, получавших только Цефтриаксон, данное соотношение увеличивалось (р < 0,05), тогда как в группе пациентов с комбинированным лечением (Цефтриаксон и Кагоцел) мы не зафиксировали нарастания индекса. Считаем, что данное наблюдение является хорошим прогностическим признаком, свидетельствующим о контролируемом повреждении межклеточного матрикса ткани легкого при вирусно-бактериальном воспалении, что сказалось на более быстром выздоровлении пациентов с подключением иммуномодулятора в лечение.

 

Таблица 2. Коэффициенты соотношения уровней MMP-8 и MMP-9 к их тканевым ингибиторам TIMP-1 и TIMP-2 у пациентов с вирусно-бактериальной пневмонией в динамике при поступлении и на 7 сутки терапии / Table 2. A dynamic changes in ratio between levels of MMP-8 and MMP-9 as well as relevant tissue inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 in patients with viral-bacterial pneumonia in dynamics upon admission and on day 7 of therapy

 

I группа/Group 1

II группа/Group 2

Контроль/Control

При поступлении/On admission

15,15 (12,63; 20,30)*

14,48 (11,45; 20,52)*

7,86 (5,40; 8,20)

7 сутки терапии/Day 7 of therapy

22,43 (18,65; 26,80)*

15,01 (10,0; 16,78)*, **

Примечание. *р < 0,001 между исследуемыми группами и контролем; **р < 0,05 между I и II группами.

Note. *р < 0.001 between the study groups and control; **р < 0.05 between groups 1 and 2.

 

Выводы

При внебольничной вирусно-бактериальной пневмонии происходит значительное увеличение матриксных металлопротеиназ (MMP-8 и MMP-9) в мокроте, что способствует поддержанию активности нейтрофильного воспаления.

Продукция тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (TIMP-1 и TIMP-2) в мокроте, как в дебюте заболевания, так и на 7-е сутки терапии, не увеличивается адекватно нарастанию уровня металлопротеиназ, приводя к выраженной структурной деградации тканевого матрикса легочной ткани, что потенциально опасно развитием фиброза легких.

Включение в стандартную антибактериальную схему терапии противовирусного препарата Кагоцел снижает уровень ММР-9 и уменьшает выраженность дисбаланса в системе MMP и TIMP на 7-е сутки терапии, что приводит к более быстрому клиническому выздоровлению пациента.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

Alexander F. Popov

Pacific State Medical University; Far Eastern Federal University

Author for correspondence.
Email: doctor.popov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5166-5569

PhD, MD (Medicine), Professor of the Department of Epidemiology and Military Epidemiology, Professor

Россия, 2, Ostryakova str., Vladivostok, 690002; Vladivostok

E. V. Markelova

Pacific State Medical University

Email: markev2010@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Department of Normal and Pathological Physiology

Россия, 2, Ostryakova str., Vladivostok, 690002

I. A. Komarova

Pacific State Medical University

Email: mikhaira@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0483-7433

Assistant Professor, Department of Infectious Diseases

Россия, 2, Ostryakova str., Vladivostok, 690002

A. V. Kostiushko

Pacific State Medical University

Email: avkostyushko@gmail.com

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Normal and Pathological Physiology

Россия, 2, Ostryakova str., Vladivostok, 690002

M. Yu. Shchelkanov

G.P. Somov Institute of Epidemiology and Microbiology, Russian Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing; Federal Scientific Center of the Eastern Asia Terrestrial Biodiversity, Far Eastern Branch of Russian Academy of Sciences; Far Eastern Federal University

Email: adorob@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8610-7623

PhD, MD (Biology), Associate Professor, Director, Head of the Laboratory of Virology, Head of the International Research and Educational Center of Biological Security

Россия, Vladivostok; Vladivostok; Vladivostok

References

  1. Авдеев С.Н., Белобородов В.Б., Белоцерковский Б.З., Грицан А.И., Дехнич А.В., Зайцев А.А., Киров М.Ю., Козлов Р.С., Кузьков В.В., Проценко Д.Н., Рачина С.А., Синопальников А.И., Яковлев С.В., Ярошецкий А.И. Тяжелая внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации Федерации анестезиологов и реаниматологов России // Анестезиология и реаниматология. 2022. № 1. С. 6–35. [Avdeev S.N., Beloborodov V.B., Belotserkovskiy B.Z., Gritsan A.I., Dekhnich A.V., Zaytsev A.A., Kirov M.Yu., Kozlov R.S., Kuzkov V.V., Protsenko D.N., Rachina S.A., Sinopalnikov A.I., Yakovlev S.V., Yaroshetskiy A.I. Severe community-acquired pneumonia in adults. Clinical recommendations from Russian Federation of Anaesthesiologists and Reanimatologists. Anesteziologija i reanimatologija = Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology, 2022, no. 1, pp. 6–35. (In Russ.)] doi: 10.17116/anaesthesiology20220116
  2. Галимова Л.Ф., Пикуза О.И., Закирова А.М., Сулейманова З.Я. Особенности цитокинового профиля при внебольничной пневмонии у детей, вызванной атипичными возбудителями // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2017. № 2–3. С. 54–62. [Galimova L.F., Pikuza O.I., Zakirova A.M., Suleymanova Z.Ya. Features of the cytokine profile in community-acquired pneumonia in children caused by atypical pathogens. Reproduktivnoe zdorov’e detej i podrostkov = Pediatric and Adolescent Reproductive Health, 2017, no 2–3, pp. 54–62. (In Russ.)]
  3. Зайцев А.А. Внебольничная пневмония: диагностика, антимикробная терапия и вакцинопрофилактика // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 6. С. 62–71. [Zaytsev A.A. Community-acquired pneumonia: diagnosis, antimicrobial therapy and vaccine prevention. Infekcionnye bolezni: novosti, mnenija, obuchenie = Infectious Diseases: News, Opinions, Training, 2017, no. 6, pp. 62–71. doi: 10.24411/2305-3496-2017-00006 (In Russ.)]
  4. Корецкая Н.А., Вавилова Т.П., Ткачев Г.А. Исследование количества проММП1, ТИМП1 и цистатина С в бронхоальвеолярном секрете пациентов с неспецифическими заболеваниями легких // Клиническая лабораторная диагностика. 2012. № 3. С. 10–13. [Koretskaya N.A., Vavilova T.P., Tkachev G.A. Study of the amount of proMMP1, TIMP1 and cystatin C in the bronchoalveolar secretion of patients with nonspecific lung diseases. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics, 2012, no. 3, pp. 10–13. (In Russ.)]
  5. Лоскутов О.А., Дружина А.Н., Колесников В.Г. Противовирусная и антибактериальная терапия в лечении внебольничных пневмоний // Медицина неотложных состояний. 2016. № 3. С. 28–34. [Loskutov O.A., Druzhina A.N., Kolesnikov V.G. Antiviral and antibacterial therapy in the treatment of community-acquired pneumonia. Medicina neotlozhnyh sostojanij = Emergency Medicine, 2016, no. 3, pp. 28–34. (In Russ.)]
  6. Мироманова Н.А., Мироманов А.М. Изменения в системе «матриксные металлопротеазы — ингибитор матриксных металлопротеаз» при гриппе у детей // Фундаментальные исследования. 2014. № 10–2. С. 328–332. [Miromanova N.A., Miromanov A.M. Сhanges in the system “matrix metal proteases — inhibitor of matrix metal proteases” in children with influenza. Fundamental’nye issledovanija = Fundamental Research, 2014, no. 10–2, pp. 328–332. (In Russ.)]
  7. Михеев А.В., Баскевич М.А. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии заболеваний легких // Наука молодых. 2015. № 1. С. 106–115. [Mikheev A.V., Baskevich M.A. The role of matrix metalloproteinases in the development of lung diseases. Nauka molodyh = Eruditio Juvenium, 2015, no. 1, pp. 106–115. (In Russ.)]
  8. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2019 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. 2020. 299 с. [On the state of sanitary and epidemiological well-being of the population in the Russian Federation in 2019: State report. Moscow: Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Welfare, 2020. 299 p. (In Russ.)]
  9. Попов А.Ф., Маркелова Е.В., Комарова И.А., Костюшко А.В., Симакова А.И., Щелканов М.Ю. Влияние Кагоцела на уровень ИЛ-10 и ФНО-α при комбинированном лечении внебольничной вирусно-бактериальной пневмонии // Медицинский алфавит. 2020. № 2 (21). С. 63–68. [Popov A.F., Markelova E.V., Komarova I.A., Kostyushko A.V., Simakova A.I., Shchelkanov M.Yu. Influence of Kagocel on the level of IL-10 and TNF-α in the combined treatment of community-acquired viral-bacterial pneumonia. Medicinskij alfavit = Medical Alphabet, 2020, no. 2 (21), pp. 63–68. (In Russ.)] doi: 10.33667/2078-5631-2019-2-27(402)-14-18
  10. Попов А.Ф., Симакова А.И., Комарова И.А. Эффективность применения противовирусного препарата Кагоцел® в комплексном лечении вирусно-бактериальных пневмоний в условиях стационара // Медицинский алфавит. 2019. № 2(27). С. 14–18. [Popov A.F., Simakova A.I., Komarova I.A. The effectiveness of the use of the antiviral drug Kagocel® in the complex treatment of viral-bacterial pneumonia in a hospital setting. Medicinskij alfavit = Medical Alphabet, 2019, no. 2 (27), pp. 14–18. (In Russ.)] doi: 10.33667/2078-5631-2019-2-27(402)-14-18
  11. Рачина С.А., Бобылев А.А. Атипичные возбудители внебольничной пневмонии: от эпидемиологии к особенностям диагностики и лечения // Практическая пульмонология. 2016. № 2. С. 20–28. [Rachina S.A., Bobylev A.A. Atypical pathogens of community-acquired pneumonia: epydemijlogy, diagnosis and treatment. Prakticheskaja pul’monologija = Practical Pulmonology, 2016, no. 2, pp. 20–28. (In Russ.)]
  12. Рачина С.А., Захаренков И.А., Яцышина С.Б., Бобылев А.А., Хрулева Ю.В. Антибактериальная терапия тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых — нужны ли новые препараты? // Антибиотики и химиотерапия. 2019. Т. 64, № 3–4. С. 38–47. [Rachina S.A., Zakharenkov I.A., Yatsyshina S.B., Bobylev A.A., Khruleva Y.V. Antibacterial therapy of severe community-acquired pneumonia in adults — is there a need for new drugs? Antibiotiki i himioterapija = Antibiotics and Chemotherapy, 2019, no. 64 (3–4), pp. 38–47. (In Russ.)]
  13. Рачина С.А., Синопальников А.И. Клинические рекомендации по внебольничной пневмонии у взрослых: что нас ждет в 2019 г. // Практическая пульмонология. 2018. № 3. С. 8–12. [Rachina S.A., Sinopalnikov A.I. Clinical practice guidelines for community-acquired pneumonia in adults: what awaits us in 2019. Prakticheskaja pul’monologija = Practical Pulmonology, 2018, no. 3, pp. 8–12. (In Russ.)]
  14. Сергеева И.В. Применение препарата Кагоцел в комплексной терапии гриппа // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 5. [Sergeeva I.V. The use of the drug Kagocel in the complex therapy of influenza. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija = Modern Problems of Science and Education, 2016, no. 5. (In Russ.)]
  15. Сологуб Т.В. Грипп в современных условиях: противовирусная терапия прямого действия // Медицинский Совет. 2015. № 4. [Sologub T.V. Influenza in modern conditions: direct antiviral therapy. Meditsinskiy sovet = Medical Council, 2015, no. 4. (In Russ.)]
  16. Сологуб Т.В., Цветков В.В. Кагоцел в терапии гриппа и острых респираторных вирусных инфекций: анализ и систематизация данных по результатам доклинических и клинических исследований // Терапевтический архив. 2017. № 8. С. 113–119. [Sologub T.V., Tsvetkov V.V. Kagocel in the treatment of influenza and acute respiratory viral infections: analysis and systematization of data based on the results of preclinical and clinical studies. Terapevticheskij arhiv = Therapeutic Archive, 2017, no. 8, pp. 113–119. (In Russ.)] doi: 10.17116/terarkh2017898113-119
  17. Турна А.А., Тогузов Р.Ф., Турусина Т.А., Никонова Е.В. Матриксные металлопротеиназы в диагностике пневмонии // Клиническая геронтология. 2009. № 6–7. С. 22–25. [Turna A.A., Toguzov R.T., Turusina T.A., Nikonova E.V. Matrix metalloproteinases in the diagnosis of pneumonia. Klinicheskaja gerontologija = Clinical Gerontology, 2009, no. 6–7, pp. 22–25. (In Russ.)]
  18. Чучалин А.Г. Респираторная медицина: в 3 т. Т. 1: руководство. Под ред. А. Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 640 с. [Chuchalin A.G Respiratory medicine: in 3 vol. Vol. 1: manual. Ed. by A.G. Chuchalin. Moscow: GEOTAR-Media, 2017. 640 p. (In Russ.)]
  19. Bjarnason A., Westin J., Lindh M., Lindh M., Andersson L.M., Kristinsson K.G., Löve A., Baldursson O., Gottfredsson M. Incidence, etiology, and outcomes of community-acquired pneumonia: a population-based study. Open Forum Infect. Dis., 2018, vol. 5, no. 2: ofy010. doi: 10.1093/ofid/ofy010
  20. Chiang T.Y., Tsao S.M., Yeh C.B., Yang S.F. Matrix metalloproteinases in pneumonia. Clin. Chim. Acta, 2014, no. 433, pp. 272–277. doi: 10.1016/j.cca.2014.03.031
  21. Chiang T.Y., Yu Y.L., Lin C.W., Tsao S.M., Yang S.F., Yeh C.B. The circulating level of MMP-9 and its ratio to TIMP-1 as a predictor of severity in patients with community-acquired pneumonia. Clin. Chim. Acta, 2013, vol. 23, no. 424, pp. 261–266. doi: 10.1016/j.cca.2013.06.013
  22. Choi S.H., Hong S.B., Ko G.B., Lee Y., Park H.J., Park S.Y., Moon S.M., Cho O.H., Park K.H., Chong Y.P., Kim S.H., Huh J.W., Sung H., Do K.H., Lee S.O., Kim M.N., Jeong J.Y., Lim C.M., Kim Y.S., Woo J.H., Koh Y. Viral infection in patients with severe pneumonia requiring intensive care unit admission. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012, no. 186, pp. 325–332. doi: 10.1164/rccm.201112-2240OC
  23. De Roux A., Ewig S., Garcia E., Marcos M.A., Mensa J., Lode H., Ilumets A.T. Mixed community-acquired pneumonia in hospitalized patients. Eur. Respir. J., 2006, no. 27, pp. 795–800. doi: 10.1183/09031936.06.00058605
  24. Hartog C.M., Wermelt J.A., Sommerfeld C.O., Eichler W., Dalhoff K., Braun J. Pulmonary matrix metalloproteinase excess in hospital-acquired pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, no. 167 (4), pp. 593–598. doi: 10.1164/rccm. 200203-258OC
  25. Ilumets H., Rytilä P., Demedts I., Brusselle G.G., Sovijärvi A., Myllärniemi M., Sorsa T., Kinnula V.L. Matrix metalloproteinases -8, -9 and -12 in smokers and patients with stage 0 COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2007, vol. 2, no. 3, pp. 369–379.
  26. Johansson N., Kalin M., Tiveljung-Lindell A., Giske C.G., Hedlund J. Etiology of community-acquired pneumonia: increased microbiological yield with new diagnostic methods. Clin. Infect. Dis., 2010, no. 50, pp. 202–209. doi: 10.1086/648678
  27. Li Y.T., Wang Y.C., Lee H.L., Lu M.C., Yang S.F. Elevated plasma matrix metalloproteinase-9 and its correlations with severity of disease in patients with ventilator-associated pneumonia. Int. J. Med. Sci., 2016, vol. 13, no. 8, pp. 638–645. doi: 10.7150/ijms.16187
  28. Ng H.H., Narasaraju T., Phoon M.C., Sim M.K., Seet J.E., Chow V.T. Doxycycline treatment attenuates acute lung injury in mice infected with virulent influenza H3N2 virus: involvement of matrix metalloproteinases. Exp. Mol. Pathol., 2012, vol. 92, no. 3, pp. 287–295. doi: 10.1016/j.yexmp.2012.03.003
  29. Pavia A.T. What is the role of respiratory viruses in community-acquired pneumonia? What is the best therapy for influenza and other viral causes of community-acquired pneumonia? Infect. Dis. Clin. N. Am., 2013, no. 27, pp. 157–175. doi: 10.1016/ j.idc.2012.11.007
  30. Popov T.A., Pizzichini M.M., Pizzichini E., Kolendovicz R., Punthakee Z., Dolovich J., Hargreave F.E. Some technical factors influencing the induction of sputum for cell analysis. Ibid, 1995, vol. 8, pp. 559–565.
  31. Rendon A., Rendon-Ramirez E.J., Rosas A.G. Relevant cytokines in the management of community-acquired pneumonia. Curr. Infect. Dis. Rep., 2016, vol. 18, no. 3: 10. doi: 10.1007/s11908-016-0516-y
  32. Torres A., Blasi F., Peetermans W.E., Viegi G., Welte T. The aetiology and antibiotic management of community-acquired pneumonia in adults in Europe: a literature review. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2014, vol. 33, no. 7, pp. 1065–1079. doi: 10.1007/s10096-014-2067-1
  33. Welte T., Torres A., Nathwani D. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax, 2012, vol. 67, no. 1, pp. 71–79. doi: 10.1136/thx.2009.129502

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Dynamics of MMP-8 level in induced sputum in patients with viral-bacterial pneumonia. Note. *p < 0.05 between the study groups and control; **p < 0.001 between groups 1 and 2; ***p < 0.05 between groups 1 and 2.

Download (64KB)
Indexing metadata
3. Figure 2. Dynamics of the MMP-9 level in induced sputum from patients with viral-bacterial pneumonia. Note. *p < 0.05 between the study groups and control; **p < 0.001 between groups 1 and 2; ***p < 0.05 between groups 1 and 2.

Download (67KB)
Indexing metadata
4. Figure 3. Dynamics of TIMP-1 level in induced sputum from patients with viral-bacterial pneumonia. Note. *p < 0.05 between the study groups and control; **р < 0.001 between groups 1 and 2; ***p < 0.05 between groups 1 and 2.

Download (62KB)
Indexing metadata
5. Figure 4. Dynamics of TIMP-2 level in induced sputum in patients with viral-bacterial pneumonia. Note. *p < 0.05 between the study groups and control; **p < 0.001 between groups 1 and 2; ***p < 0.05 between groups 1 and 2.

Download (60KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2022 Popov A.F., Markelova E.V., Komarova I.A., Kostiushko A.V., Shchelkanov M.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies