Изменения врожденных факторов иммунной системы по данным изучения иммунной системы периферической крови у постковидных пациентов

Полный текст

Введение

Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, привела к глобальной заболеваемости и смертности во всем мире.

Натуральные киллеры (NK-клетки) играют определяющую роль в формировании выраженности ответа врожденного иммунитета у пациентов с COVID-19 [7], способствуя сбалансированности прямого ответа на вирус — путем устранения инфицированных клеток (дендритных клеток, моноцитов и Т-клеток). Нарушение этого баланса оказывается критичным в случае SARS-CoV-2, поскольку сверхактивный цитокиновый ответ, типичный для тяжелых случаев заболевания, приводит к развитию системных осложнений, полиорганной недостаточности и, в конечном итоге, к смерти [16].

Согласно данным литературы, при тяжелом течении COVID-19 отмечается увеличение количества NK-клеток, экспрессирующих KIR2DS4, CD158i, а также изменения со стороны В-клеток, проявляющиеся снижением CD19⁺ и CD20^+/–, и падение уровня IgM [24]. Также фиксируется уменьшение количества CD3⁺CD4⁺ T-лимфоцитов, CD3⁺CD8⁺ T-лимфоцитов, CD19⁺ B-лимфоцитов и CD16⁺CD56⁺ NK-клеток крови [33], что, наряду с бактериальной коинфекцией, является причиной развития бактериальных пневмоний и приводит к утяжелению состояния и, зачастую, к смерти пациента [33].

Необходимо отметить, что описанные выше результаты исследований получены у пациентов с острым течением COVID-19, тогда как исследования NK-клеток и их связей с нарушением других компартментов иммунной системы у постковидных пациентов практически не проводилось. В то же время, несмотря на то что часть пациентов полностью выздоравливают от COVID-19, около 45% людей, вне зависимости от тяжести перенесенного заболевания, страдают от различных симптомов (усталость, когнитивные нарушения, нарушение терморегуляции, кожные заболевания и пр.), которые сохраняются на протяжении не менее 4 месяцев после заражения SARS-CoV-2 [21]. Подобные стойкие постинфекционные последствия известны под названиями «long-COVID», «постострые последствия COVID-19», «постковидное состояние» [26].

Согласно литературным данным, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки происходит за счет связывания S1 вирусного шипового (S) белка с ACE2 [4, 6, 12, 27, 30]. Однако могут существовать и другие механизмы попадания вируса в клетку [10], и в качестве одного из альтернативных рецепторов рассматривается CD46. CD46 — это мембранный гликопротеин I типа, относящийся к панлейкоцитарным рецепторам, экспрессирующийся на всех ядерных клетках человека, ключевой ролью которого является регуляция системы комплемента. B то же время, многочисленные вирусные (вакцинный штамм вируса кори, аденовирусы группы B и D, вирусы герпеса 6 типа) и бактериальные (Neisseria gonorrhoea, Neisseria meningitides, Streptococcus pyogenes) патогены используют его в качестве рецептора. При этом, связывание CD46 комплементом или патогенами влияет на функциональную активность, пролиферацию и дифференцировку различных иммунных клеток (макрофаги, дендритные клетки, Т-клетки) [14, 23, 28]. Лигирование CD46 меняет полярность Т-клеток, предотвращая нормальные ответы на презентацию антигена, и, как следствие, модулирует иммунный ответ и меняет исход заболеваний [8]. Более того, дефицит CD46 или его лиганда (C3/C3b) приводит к нарушению Th1-ответа, увеличивая риск рецидивирующих инфекций [11]. В то же время именно нарушение Т-клеточного ответа оказывается критичным в случае SARS-CoV-2 [16], как в ходе самого заболевания [13], так и спустя длительное время после клинического выздоровления [17].

Таким образом, учитывая роль натуральных киллеров и активации системы комплемента при COVID-19, регуляторные свойства CD46 и его потенциальную вовлеченность в процессы проникновения вируса в клетку, мы сочли необходимым изучить изменение показателей иммунной системы, связанных с нарушением этих факторов врожденного иммунитета, на различных субпопуляциях лейкоцитов у постковидных пациентов.

Материалы и методы

Было обследовано 96 пациентов, перенесших SARS-CoV-2-инфекцию. Критерием включения в группы исследования были: подтвержденный диагноз SARS-CoV-2-инфекции методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), наличие IgA, IgM, IgG к вирусу SARS-CoV-2, данные компьютерной томографии о перенесенной пневмонии (варианты: поражение от 25 до 75% легких). Кроме того, критериями включения являлись наличие жалоб на усталость, боль, ухудшение самочувствия после физической нагрузки, быстрое появление чувства усталости при выполнении привычной работы и/или во время учебы, нарушение работы сердечно-сосудистой, нервной систем, наличие когнитивных, психических и физических нарушений [3, 18]. Исследование проводилось не менее чем через 6 месяцев после перенесенной пневмонии, вызванной SARS-CoV-2. Все пациенты были предварительно обследованы врачом терапевтом и иммунологом-аллергологом для выявления сопутствующих заболеваний.

Определение групп сравнения проводилось по двум параметрам врожденного иммунитета: по количеству NK-клеток и панлейкоцитарному маркеру CD46⁺.

На первом этапе пациенты, участвующие в исследовании, были разделены по количеству NK-клеток. В качестве референсных интервалов и пороговых значений NK-клеток были приняты данные, представленные в монографии Зурочки А.В. и соавт. (2018) [1]. На втором этапе та же выборка пациентов была разделена по уровню панлейкоцитарного маркера CD46⁺ на общей популяции Т-лимфоцитов. Для определения точки отсечения (cut-off value) по CD46⁺ был использован ROC-анализ. Кроме того, группы были рандомизированы по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям по критерию χ². Таким образом, нами было выделено 4 группы сравнения:

• Группа 1 – постковидные пациенты с уровнем NK-клеток ниже нормы, n = 46;
• Группа 2 — постковидные пациенты с нормальным уровнем NK-клеток, n = 50;
• Группа 3 — постковидные пациенты со сниженным уровнем CD46⁺, n = 62;
• Группа 4 — постковидные пациенты с равным или повышенным уровнем CD46⁺, n = 34.

Все исследования были одобрены независимым локальным этическим комитетом при ГАУЗ ОТКЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Челябинска, протокол № 8 от 11.04.2022, на базе которой проводились данные исследования.

Иммунологические исследования. Оценка иммунного статуса осуществлялась методом проточной цитометрии на цитофлюориметре «Navios» (BeckmanCoulter, США) по стандартизованной технологии оценки лимфоцитарного звена иммунитета [1, 2].

В ходе исследования были определены следующие параметры: CD45⁺ и CD46⁺ (панлейкоцитарный маркер для гейтирования лимфоцитов), CD45⁺(CD46⁺), CD3⁺ (Т-лимфоциты), CD45⁺(CD46⁺), CD3⁺, CD4⁺ (хелперы индукторы), CD45⁺(CD46⁺), CD3⁺, CD8⁺ (цитотоксические Т-лимфоциты), CD45⁺(CD46⁺), CD3⁺CD16⁺, CD56⁺ (TNK-клетки) CD45⁺(CD46⁺), CD3^–, CD16⁺, CD56⁺ (натуральные киллеры), CD45⁺(CD46⁺), CD3^–, CD19⁺ CD5⁺ (В-лимфоциты), CD45⁺(CD46⁺), CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^– (Т-регуляторные клетки/супрессоры), CD45⁺(CD46⁺), CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺ (активированные хелперы, ранняя активация лимфоцитов), CD45⁺(CD46⁺), CD3⁺, HLA-DR (активированные Т-лимфоциты — поздняя активация лимфоцитов), В-клеток памяти CD27⁺ (BeckmanCoulter, «BioLegend», США).

Определение уровня общих IgM, IgG, IgA, специфических IgM, IgG к коронавирусу COVID-19, C1-ингибитора, С3а и С5а компонентов комплемента проводилось методом иммуноферментного анализа на иммуноферментном анализаторе «Multiscan FC» (Thermoscientific, Китай) с использованием наборов реагентов ЗАО «Вектор Бест» (Россия).

Гематологические исследования. Общий анализ крови (исследовано 25 параметров: лейкоцитарный, эритроцитарный и тромбоцитарный ростки кроветворения), а также оценка количественного и качественного состава ростков кроветворения проведены стандартизованным методом на гематологическом анализаторе «Medonic M20» (Boule Medical AB, Швеция).

Статистическая обработка данных. Обработка и анализ данных осуществлялись с помощью R 3.1.1 12 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия) и Microsoft Excel версии 14.0. Так как распределение в количественных данных было не нормальным (p-value теста Шапиро–Уилка < 0,05), то использованные статистические критерии были непараметрическими.

Результаты и обсуждение

В ходе исследования при делении выборки по количеству натуральных киллеров было выявлено, что среди 96 обследованных пациентов 48% (группа 1) имели сниженный уровень абсолютного и относительного числа NK-клеток. Гейтирование лимфоцитов панлейкоцитарными маркерами CD45⁺ и CD46⁺ показало, что у пациентов группы 1 отмечено снижение NK-клеток более чем в 2 раза по сравнению с пациентами, относящимися к группе 2 (табл. 1). При этом снижение натуральных киллеров сопровождалось повышением в 1,2 раза абсолютного и относительного числа общих Т-лимфоцитов, которое, по-видимому, происходило за счет компенсаторного увеличения субпопуляций Т-хелперов и ТNK-лимфоцитов, а также ростом общего числа В-клеток памяти. Установлено, что увеличение общего числа В-лимфоцитов сопровождалось полуторакратным снижением уровня общего IgM (табл. 1).

 

Таблица 1. Показатели иммунной системы, эритроидного, тромбоцитарного ростков кроветворения у постковидных пациентов с нарушением уровня NK-клеток

Table 1. Parameters of the immune system, erythroid and platelet hematopoietic lineages in post-COVID patients with impaired NK cell levels

Показатели иммунной системы Indicators of immune system	Группа 1. Постковидные пациенты со сниженным уровнем NK-клеток (n = 46) Group 1. Postcovid patients with reduced NK cells (n = 46)	Группа 2. Постковидные пациенты с нормальным уровнем NK-клеток (n = 50) Group 2. Postcovid patients with normal NK cell levels (n = 50)
NK-клетки (CD45+CD3–CD16+CD56+) отн., % NK cells (CD45+CD3–CD16+CD56+) relative, %	6,29±0,36*	14,63±0,48
NK-клетки (CD45+CD3–CD16+CD56+) абс.,106 кл/л NK cells (CD45+CD3–CD16+CD56+) abs., 106 cells/l	142,7±10,59*	305,76±16,37
NK-клетки (CD46+CD3–CD16+CD56+) отн., % NK cells (CD46+CD3–CD16+CD56+) relative, %	5,98±0,39	13,41±0,54
NK-клетки (CD46+CD3–CD16+CD56+) абс., 106 кл/л NK cells (CD46+CD3–CD16+CD56+) abs., 106 cells/l	132,68±10,41*	276,74±15,02
Общее число T-лимфоцитов (CD45+CD3+CD19–) отн., % Total number of T-lymphocytes (CD45+CD3+CD19–) relative, %	77,49±0,84*	69,33±0,86
Общее число T-лимфоцитов (CD45+CD3+CD19–) абс., 106 кл/л Total number of T-lymphocytes (CD45+CD3+CD19–) abs., 106 cells/l	1769,44 ±86,82*	1465,89±78,24
Общее число T-лимфоцитов (CD46+CD3+CD19–) отн., % Total number of T-lymphocytes (CD46+CD3+CD19–) relative, %	74,61±0,95*	66,57±1,02
Общее число T-лимфоцитов (CD46+CD3+CD19–) абс., 106 кл/л Total number of T-lymphocytes (CD46+CD3+CD19–) abs., 106 cells/l	1711,64±86,435*	1409,63±78,93
T-хелперы (CD45+CD3+CD4+) отн., % T-helpers (CD45+CD3+CD4+) relative, %	51,32±1,8*	44,50±1,06
T-хелперы (CD45+CD3+CD4+) абс., 106 кл/л T-helpers (CD45+CD3+CD4+) abs., 106 cells/l	1108,72±100,16*	985,35±51,79
TNK-лимфоциты (CD46+CD3+CD16+CD56+) отн., % TNK lymphocytes (CD46+CD3+CD16+CD56+) rel, %	6,48±0,61	5,22±0,52
TNK-лимфоциты (CD46+CD3+CD16+CD56+) абс., 106кл/л TNK lymphocytes (CD46+CD3+CD16+CD56+) abs., 106 cells/l	145,46±15,97*	106,37±11,24
Общее число В-лимфоцитов памяти (CD45+CD3–CD19+CD27+) отн., % Total number of memory B-lymphocytes (CD45+CD3–CD19+CD27+) relative, %	4,15±0,45*	2,81±0,23
Общее число В-лимфоцитов памяти (CD45+CD3–CD19+CD27+) абс., 106 кл/л Total number of memory B-lymphocytes (CD45+CD3–CD19+CD27+) abs., 106 cells/l	99,04±13,45*	59,78±6,48
IgM общий, г/л IgM total, g/l	0,68±0,06*	1,03±0,12
Количество тромбоцитов, 109 кл/л The number of platelets 109 cells/l	267,86±10,89*	211,94±7,65
Тромбоцитокрит, % Thrombocytocrit, %	0,19±0,01*	0,17±0,01
Средний объем тромбоцита, fL Average platelet volume, fL	7,61±0,15*	8,05±0,13
Концентрация гемоглобина, г/л Hemoglobin concentration, g/l	130,96±2,28*	141,94±2,17
Гематокрит, % Hematocrit, %	38,94±0,62*	41,672±0,59
Средний корпускулярный объем гемоглобина, пг Average corpuscular volume of hemoglobin, pg	28,66±0,41*	30,1±0,25
Средняя концентрация корпускулярного гемоглобина, г/л Average concentration of corpuscular hemoglobin, g/l	337,08±1,44*	341,76±1,28

Примечание. Данные представлены в виде M±m; * — достоверность различий между группами р < 0,05.

Note. Data are presented as M±m; * — significant differences between groups, p < 0.05.

 

Анализ показателей тромбоцитарного ростка кроветворения у пациентов со сниженным уровнем NK-клеток показал повышение в 1,3 раза количества тромбоцитов, в 1,1 раза тромбоцитокрита на фоне снижения среднего объема тромбоцитов (табл. 1).

Постковидные пациенты со сниженным уровнем NK-клеток также характеризовались значительным снижением показателя гематокрита, концентрации гемоглобина в эритроцитах, среднего корпускулярного объема гемоглобина, средней концентрации корпускулярного гемоглобина (табл. 1).

При делении выборки по уровню панлейкоцитарного маркера CD46⁺ было выявлено, что среди 96 обследованных пациентов у 64,5% с постковидным синдромом (группа 3) отмечено значительное снижение экспрессии CD46⁺ на Т-лимфоцитах (табл. 2). При этом пациенты группы 3 характеризуются снижением уровня абсолютного и относительного числа как Т-лимфоцитов, так и клеток, отвечающих за врожденный противовирусный иммунитет (NK-клетки).

 

Таблица 2. Сравнение показателей субпопуляций лимфоцитов постковидных пациентов при гейтировании панлейкоцитарным маркером CD46⁺

Table 2. Comparison of indices of lymphocyte subpopulations in post-COVID patients gated on CD46⁺ pan-leukocyte marker

Показатели субпопуляций лимфоцитов Indicators of lymphocytes subpopulations	Группа 3. Постковидные пациенты со сниженным уровнем CD46+ (n = 62) Group 3. Post-COVID patients with reduced CD46+ levels (n = 62)	Группа 4. Постковидные пациенты с равным или повышенным уровнем CD46+ (n = 34) Group 4. Post-COVID patients with equal or elevated CD46+ levels (n = 34)
Общее число T-лимфоцитов (CD46+CD3+CD19–) отн., % Total number of T-lymphocytes (CD46+CD3+CD19–) relative, %	69,75±1,51*	74,85±0,90
Общее число T-лимфоцитов (CD46+CD3+CD19–) абс., 106 кл/л Total number of T-lymphocytes (CD46+CD3+CD19–) abs., 106 cells/l	1427,46±57,93*	1753,30±112,50
NK-клетки (CD46+CD3–CD16+CD56+) отн., % NK cells (CD46+CD3–CD16+CD56+) relative, %	6,48±0,39*	13,13±1,14
NK-клетки (CD46+CD3–CD16+CD56+) абс., 106 кл/л NK cells (CD46+CD3–CD16+CD56+) abs., 106 cells/l	145,50±15,97*	276,90±26,45

Примечание. Данные представлены в виде M±m; * — достоверность различий между группами р < 0,05.

Note. Data are presented as M±m; * — reliability of differences between groups p < 0.05.

 

При делении выборки по панлейкоцитарному маркеру CD46⁺ видно, что количество Т-лимфоцитов у лиц с патологией врожденного иммунитета значительно ниже (группа 3, табл. 2), чем при делении по количеству NK-клеток (группа 1, табл. 1). Причиной таких различий может являться то, что процент пациентов, имеющих более низкий уровень CD46⁺ лейкоцитов в 1,3 раза больше, чем лиц, имеющих резкое снижение NK-клеток. Из этого следует, что в группе 3 есть больные, уровень NK-клеток у которых мог быть нормальным или даже повышенным. Об этом свидетельствуют данные табл. 2, где показано, что количество этих клеток в среднем выше, чем в группе 1. В то же время, исходя из данных табл. 1 и 2, уровень Т-лимфоцитов у постковидных пациентов группы 1 выше, чем у постковидных пациентов группы 3, что, вероятно, связано с наличием в этой группе лиц, у которых, несмотря на снижение уровня NK-клеток, общее количество Т-лимфоцитов было в норме или повышено.

Таким образом, при обсчете по разным исходным точкам иммунной системы (формирование групп по снижению/норме NK-клеток и панлейкоцитарному маркеру CD46⁺ состав групп может сильно различаться и иметь как общие признаки, так и существенные различия. Все это свидетельствует о том, что при анализе полученных результатов, нужно проводить более глубокие исследования популяционного состава лейкоцитов с учетом разных точек повреждения системы иммунитета.

Полученные в данном исследовании результаты свидетельствуют о том, что у части пациентов, ранее перенесших SARS-CoV-2-инфекцию и страдающих постковидным синдромом, четко прослеживается фенотип, связанный с нарушением систем врожденного иммунитета, включающий в себя снижение NK-клеток и панлейкоцитарного рецептора CD46⁺.

Ранее другими авторами было показано, что в течении первых 3 месяцев после выздоровления у пациентов с легкой и средней тяжестью течения острого COVID-19 наблюдалось значительное снижение общего количества NK-клеток [25]. Эти данные согласуются с результатами наших исследований и свидетельствуют о том, что COVID-19 может влиять на количество и функции клеток врожденной иммунной системы (в том числе натуральных киллеров), приводя к развитию постострых последствий заболевания. В силу этого эпигенетическая память иммунных клеток врожденного иммунитета и их предшественников может играть роль в развитии постковидных нарушений [5].

Отмеченные нарушения элементов врожденного иммунитета сопровождались изменениями в эритроцитарном и тромбоцитарном ростках кроветворения. Снижение эритроцитарных индексов может свидетельствовать о нарушении оксигенации организма. Было высказано предположение об ингибировании метаболизма гема путем связывания вирусного белка ORF8 с порфирином [15, 32]. Гемоглобин крови является наиболее простым для измерения гемопротеином, однако в метаболизме клеток принимает участие большое количество других важных белков, представляющих собой гемопротеины (миоглобин, каталаза, циклооксигеназа, пероксидаза, цитохром р450 и синтаза оксида азота, митохондриальные белки), содержание которых, по-видимому, также может снижаться при COVID-19. Подобные события приводят к белковой дисфункции, повреждению клеток, потере энергии митохондриями и утечке железа с последующим повышением уровня ферритина в сыворотке, а также к усталости и объективной мышечной слабости, о которых сообщают пациенты [22].

Кроме того, для постковидных пациентов с нарушенным иммунным статусом характерны тромботические осложнения [31]. Установлено повышение общего количества тромбоцитарных пластинок при одновременном снижении их среднего объема. Согласно литературным данным, нарушение регуляции врожденной и адаптивной иммунных систем является одним из критических факторов, вызывающих тромбоз при COVID-19 [29]. Sumbalova Z. и соавт. (2022) показали, что у пациентов после COVID-19 снижены функция дыхательной цепи митохондрий тромбоцитов, окислительное фосфорилирование и уровень эндогенного CoQ10, что приводит к нарушению их функциональной активности [29].

Согласно литературным данным, CD46 играет значительную роль во врожденных и адаптивных иммунных реакциях, а нарушения CD46-опосредованных сигнальных путей приводят к врожденным иммунодефицитам. Так, пациенты с мутациями в CD46 не генерируют Th1 ответ, что приводит к развитию у них тяжелых рецидивирующих инфекций [11]. Oliaro J. и соавт. (2006) установили, что лигирование CD46 на NK-клетках влияет на поляризацию в направлении клеток-мишеней и снижает их цитотоксичность [20]. Эти результаты демонстрируют возможный механизм нарушения нормальной передачи сигналов между иммунными клетками, опосредованный патогенами, которые связывают CD46 [20].

Результаты настоящего исследования показали значительное снижение у постковидных пациентов как общего количества Т-лимфоцитов, так и NK-клеток, несущих на своей поверхности рецептор CD46. По-видимому, именно лигирование CD46 вирусом индуцирует его подавление [19]. Известно, что в супернатантах CD46-активированных Т-клеток выделение CD46 приводит к образованию растворимого CD46 (sCD46), способного связывать лиганды. В свою очередь, активированные Т-клетки секретируют C3b, который связывается с выделенным sCD46 и приводит к ингибированию Т-клеток в петле отрицательной обратной связи [19]. Вероятно именно эти механизмы иммунопатогенеза определяют дисфункцию Т-клеточного звена и, как следствие, приводят к развитию постострых симптомов COVID-19, что требует создания принципиально новых подходов к иммунокоррекции.

Выводы

У части постковидных пациентов через 6 месяцев и более сохранялось повреждение врожденных факторов иммунной системы, а именно снижение уровня NK-клеток (48%) и клеток, имеющих панлейкоцитарный маркер CD46⁺ (64,5%).

Снижение количества натуральных киллеров сопровождалось повышением уровня общих Т-лимфоцитов, преимущественно за счет Т-хелперов и ТNK-лимфоцитов, и ростом общих В-клеток памяти, которое сочеталось со снижением уровня общего IgM.

Снижение уровня NK-клеток сопровождалось нарушением тромбоцитарного (повышением уровня тромбоцитов, тромбоцитокрита на фоне снижения среднего объема тромбоцитов) и эритроидного (снижением гемоглобина, гематокрита, среднего корпускулярного объема гемоглобина, средней концентрации корпускулярного гемоглобина) ростков кроветворения.

У пациентов со сниженной экспрессией CD46⁺ на Т-лимфоцитах значительно снижено как общее количество этих клеток, так и NK-клеток. Полученные нами данные указывают на возможное участие CD46 в развитии инфекции SARS-CoV-2 и постковидного состояния.

Об авторах

Мария Александровна Добрынина

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук; ФГБУ Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна Федерального медико-биологического агентства Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: mzurochka@mail.ru

к.м.н., научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления ; доцент кафедры терапии Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования 

Россия, Екатеринбург; Москва

Александр Владимирович Зурочка

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук; ФГАОУ ВО Южно-Уральский государственный университет (Национальный исследовательский университет)

Email: av_zurochka@mail.ru

д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления ; зав. лабораторией биотехнологий Научно-образовательного Российско-Китайского Центра системной патологии 

Россия, Екатеринбург; Челябинск

Мария Владимировна Комелькова

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук; ФГАОУ ВО Южно-Уральский государственный университет (Национальный исследовательский университет)

Email: mkomelkova@mail.ru

д.б.н., зав. лабораторией системной патологии и перспективных лекарственных средств Научно-образовательного Российско-Китайского Центра системной патологии 

Россия, Екатеринбург; Челябинск

Владимир Александрович Зурочка

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук; ФГАОУ ВО Южно-Уральский государственный университет (Национальный исследовательский университет)

Email: v_zurochka@mail.ru

д.м.н., старший научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления ; старший научный сотрудник лабораториии биотехнологий Научно-образовательного Российско-Китайского Центра системной патологии 

Россия, Екатеринбург; Челябинск

Евгений Аркадьевич Праскурничий

ФГБУ Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна Федерального медико-биологического агентства Российской Федерации

Email: praskurnichey@mail.ru

д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования 

Россия, Москва

Лиана Валентиновна Рябова

ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Email: lianarabowa@rambler.ru

 д.м.н., доцент, профессор кафедры безопасности жизнедеятельности, медицины катастроф, скорой и неотложной медицинской помощи 

Россия, Челябинск

Алексей Петрович Сарапульцев

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук; ФГАОУ ВО Южно-Уральский государственный университет (Национальный исследовательский университет)

Email: a.sarapultsev@gmail.com

д.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунопатофизиологии ; руководитель Научно-образовательного Российско-Китайского Центра системной патологии 

Россия, Екатеринбург; Челябинск

Список литературы

Дополнительные файлы