Вакцина против Helicobacter pylori: миф или реальность?

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

В обзорной статье представлены сведения о результатах современных исследований, посвященных разработке вакцин против H. pylori. К сожалению, вакцины, которая могла бы быть рекомендована к использованию у человека, пока не существует, несмотря на более чем 30-летнюю историю создания и большое количество примеров эффективности вакцин у животных. Механизмы действия вакцин у животных и человека ясны недостаточно и нуждаются в дальнейшем уточнении. Также еще не полностью изучены побочные эффекты вакцинации против H. pylori. Длительное пребывание H. pylori в просвете желудка ограничивает возможности клеточного иммунитета (эффект в основном связан с антителами и антимикробными пептидами), приводит к низкой эффективности системной иммунизации и слабому иммунному ответу. Дополнительные сложности при формировании естественного и искусственного (при вакцинации) иммунного ответа обусловлены высокой изменчивостью возбудителя и низкой иммуногенностью его антигенов. Выбор антигена является ключевым аспектом создания любой вакцины. Для создания как монокомпонентных, так и многокомпонентных вакцин против H. pylori важной является информация об основных антигенах возбудителя. В качестве антигенов для иммунизации против H. pylori предлагались некоторые факторы, вовлеченные в патогенетические механизмы развития хеликобактериоза: VacA, CagA, NapA, BabA, SabA и уреаза. Использование вакцин на основе этих белков являлось эффективным в профилактике экспериментального инфицирования у животных. Использование очищенных антигенов микроба успешно индуцирует защитные механизмы для борьбы с инфекцией, что продемонстрировано в исследованиях на животных (профилактичес ких и лечебных протоколах). Ассоциация двух или трех антигенов может вызвать более сильный иммунный ответ, чем использование одного антигена. В настоящее время уреаза является наиболее перспективным кандидатом и ее ценность в качестве вакцинного антигена была подтверждена многочисленными исследованиями на мышах, хорьках и приматах. Остается неясным, какой способ введения вакцины против Helicobacter pylori более эффективен. Сравнение способов введения вакцин показало, что интраназальная и ректальная иммунизация мышей создавали более существенную защиту от хеликобактерной инфекции по сравнению с оральной вакцинацией. Разработка антихеликобактерной вакцины оказалась достаточно сложным проектом в силу перечисленных патофизиологических, иммунологических и технологических трудностей, которые сохраняют свою актуальность и по сей день. На сегодняшний день перспективным направлением в совершенствовании вакцин против хеликобактерий является использование мукозальных адъювантов и создание рекомбинантных штаммов пробиотиков, экспрессирующих антигены H. pylori и использование пробиотиков для стимуляции специфического иммунного ответа на фоне вакцинации.

Об авторах

Ю. П. Успенский

ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет;
ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ

Email: fake@neicon.ru

д.м.н., зав. кафедрой факультетской терапии им. профессора В.А. Вальдмана;

профессор кафедры внутренних болезней стоматологического факультета,

Санкт-Петербург

Россия

Н. В. Барышникова

ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ;
ФГБНУ Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: baryshnikova_nv@mail.ru

к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней Стоматологического факультета;

научный сотрудник отдела молекулярной микробиологии,

197376 Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12А

Россия

Е. И. Ермоленко

ФГБНУ Институт экспериментальной медицины

Email: fake@neicon.ru

д.м.н., зав. лабораторией биомедицинской микроэкологии,

Санкт-Петербург

Россия

А. Н. Суворов

СПбГУ;
ФГБНУ Институт экспериментальной медицины

Email: fake@neicon.ru

член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой фундаментальных проблем медицины и медицинских технологий факультета стоматологии и медицинских технологий;

зав. отделом молекулярной микробиологии,

Санкт-Петербург,

Россия

А. В. Сварваль

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Email: alenasvar@rambler.ru

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории идентификации патогенов,

Санкт-Петербург

Россия

Список литературы

  1. Успенский Ю.П., Суворов А.Н., Барышникова Н.В. Инфекция Helicobacter pylori в клинической практике. СПб.: ИнформМед, 2011. 572 с.
  2. Aebischer T., Bumann D., Epple H.J., Metzger W., Schneider T., Cherepnev G., Walduck A.K., Kunkel D., Moos V., Loddenkemper C., Jiadze I., Panasyuk M., Stolte M., Graham D.Y., Zeitz M., Meyer T.F. Correlation of T cell response and bacterial clearance in human volunteers challenged with Helicobacter pylori revealed by randomised controlled vaccination with Ty21a-based Salmonella vaccines. Gut, 2008, vol. 57 (8), pp. 1065–1072. doi: 10.1136/gut.2007.145839
  3. Aebischer T., Fischer A., Walduck A., Schlotelburg C., Lindig M., Schreiber S., Meyer T.F., Bereswill S., Gobel U.B. Vaccination prevents Helicobacter pylori-induced alterations of the gastric flora in mice. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2006, vol. 46, pp. 221–229. doi: 10.1111/j.1574-695X.2005.00024.x
  4. Aebischer T., Schmitt A., Walduck A.K., Meyer T.F. Helicobacter pylori vaccine development: facing the challenge. Int. J. Med. Microbiol., 2005, vol. 295, pp. 343–353. doi: 10.1016/j.ijmm.2005.06.005
  5. Anderl F., Gerhard M. Helicobacter pylori vaccination: Is there a path to protection? World J. Gastroenterol., 2014, vol. 20 (34), pp. 11939–11949. doi: 10.3748/wjg.v20.i34.11939
  6. Chionh Y.T., Arulmuruganar A., Venditti E., Ng G.Z., Han J.X., Entwisle C., Ang C.-S., Colaco C.A., McNulty S., Sutton P. Heat shock protein complex vaccination induces protection against Helicobacter pylori without exogenous adjuvant. Vaccine, 2014, vol. 32, pp. 2350–2358. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.02.051
  7. Chmiela M., Michetti P. Inflammation, immunity, vaccines for Helicobacter Infection. Helicobacter, 2006, vol. 11, suppl. 1, pp. 21–26. doi: 10.1111/j.1478-405X.2006.00422.x
  8. Choudhari S.P., Pendleton K.P., Ramsey J.D., Blanchard T.G., Picking W.D. A systematic approach toward stabilization of CagL, a protein antigen from Helicobacter pylori that is a candidate subunit vaccine. J. Pharm. Sci., 2013, vol. 102, pp. 2508–2519. doi: 10.1002/jps.23643
  9. Czinn S.J., Nedrud J.G. Oral immunization against Helicobacter pylori. Infect. Immun., 1991, vol. 59 (7), pp. 359–363.
  10. D’Elios M.M., Andersen L.P. Helicobacter pylori inflammation, immunity and vaccines. Helicobacter, 2007, vol. 12, suppl. 1, pp. 15–19. doi: 10.1111/j.1523-5378.2007.00530.x
  11. D’Elios M.M., Czinn S.J. Immunity, inflammation, and vaccines for Helicobacter pylori. Helicobacter, 2014, vol. 19, pp. 19–26. doi: 10.1111/hel.12156
  12. Del Giudice G., Covacci A., Telford J.L., Montecucco C., Rappuoli R. The design of vaccines against Helicobacter pylori and their development. Annu. Rev. Immunol., 2001, vol. 19, pp. 523–563. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.523
  13. DeLyria E.S., Redline R.W., Blanchard T.G. Vaccination of mice against H. pylori induces a strong Th-17 response and immunity that is neutrophil dependent. Gastroenterology, 2009, vol. 136, pp. 247–256. doi: 10.1053/j.gastro.2008.09.017
  14. Doidge C., Gust I., Lee A., Buck F., Hazell S., Manne U. Therapeutic immunisation against Helicobacter infection. Lancet, 1994, vol. 343, pp. 914–915
  15. Ferrero R.L., Thiberge J.M., Kansau I., Wuscher N., Huerre M., Labigne A. The GroES homolog of Helicobacter pylori confers protective immunity against mucosal infection in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, vol. 92, pp.6499–6503.
  16. Ghiara P., Marchetti M., Arico B., Burroni D., Figura N., Rappuoli R. Development of a mouse model of Helicobacter pylori infection that mimics human disease. Science, 1995, vol. 267 (5204), pp. 1655–1658.
  17. Giudice G.D., Malfertheiner P., Rappuoli R. Development of vaccines against Helicobacter pylori. Expert Rev. Vac., 2009, vol. 8 (8), pp. 1037–1049. doi: 10.1586/erv.09.62
  18. Graham D.Y., Opekun A.R., Osato M.S., El-Zimaity H.M.T., Lee C.K., Yamaoka Y., Qureshi W.A., Cadoz M., Monath T.P. Challenge model for Helicobacter pylori infection in human volunteers. Gut, 2004, vol. 53, pp. 1235–1243. doi: 10.1136/gut.2003.037499
  19. Hatzifoti C., Roussel Y., Harris A.G., Wren B.W., Morrow J.W., Bajaj-Elliott M. Mucosal immunization with a urease B DNA vaccine induces innate and cellular immune responses against Helicobacter pylori. Helicobacter, 2006, vol. 2, pp. 113–122. doi: 10.1111/j.1523-5378.2006.00385.x
  20. Ilver D., Arnqvist A., Ogren J., Frick I.-M., Kersulyte D., Incecik E.T., Berg D.E., Covacci A., Engstrand L., Boren T. Helicobacter pylori adhesin binding fucosylated histo-blood group antigens revealed by retagging. Science, 1998, vol. 279, pp. 373–377. doi: 10.1126/science.279.5349.373
  21. Kleanthous H., Myers G., Georgakopoulos K., Tibbitts T., Ingrassia J.W., Gray H., Ding R., Zhang Z.-Z., Lei W., Nichols R., Lee C.K., Ermak T.H., Monath T.P. Rectal and intranasal immunizations with recombinant urease induce distinct local and serum immune responses in mice and protect against Helicobacter pylori infection. Infect. Immun., 1998, vol. 66 (6), pp. 2879–2886.
  22. Kolesnikow T., Radcli V.F.J., Hazell S.L., Doidge C., Lee A. Helicobacter pylori catalase: a novel antigen for vaccination. Gut, 1996. vol. 39 (suppl.), p. A46.
  23. Kotloff K.L., Sztein M.B., Wasserman S.S., Losonsky G.A., DiLorenzo S.C., Walker R.I. Safety and immunogenicity of oral inactivated whole-cell Helicobacter pylori vaccine with adjuvant among volunteers with or without subclinical infection. Infect. Immun., 2001, vol. 69 (6), pp. 3581–3590. doi: 10.1128/IAI.69.6.3581-3590.2001
  24. Kozlowski P.A., Cu-Uvin S., Neutra M., Flanigan T.P. Comparison of the oral, rectal, and vaginal immunization routes for induction of antibodies in rectal and genital tract secretions of women. Infect. Immun., 1997, vol. 65, pp. 1387–1394
  25. Lee M.H., Roussel Y., Wilks M., Tabaqchali S. Expression of Helicobacter pylori urease subunit B gene in Lactococcus lactis MG1363 and its use as a vaccine delivery system against H. pylori infection in mice. Vaccine, 2001, vol. 19, iss. 28–29, pp. 3927–3935.
  26. Мalfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A., Gisbert J.P., Kuipers E.J., Axon A.T., Bazzoli F., Gasbarrini A., Atherton J., Graham D.Y., Hunt R., Moayyedi P., Rokkas T., Rugge M., Selgrad M., Suerbaum S., Sugano K., El-Omar E.M. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut, 2017, vol.6, pp. 6–30. doi: 10.1136/ gutjnl-2016-312288
  27. Malfertheiner P., Schultze V., Rosenkranz B., Kaufmann S.H.E., Ulrichs T., Novicki D., Norelli F., Contorni M., Peppoloni S., Berti D., Tornese D., Ganju J., Palla E., Rappuoli R., Scharschmidt B.F., Del Giudice G. Safety and immunogenicity of an intramuscular Helicobacter pylori vaccine in noninfected volunteers: a phase I study. Gastroenterology, 2008, vol. 135, pp. 787–795. doi: 10.1053/j.gastro.2008.05.054
  28. Marchetti M., Arico B., Burroni D., Figura N., Rappuoli R., Ghiara P. Development of a mouse model of Helicobacter pylori infection that mimics human disease. Science, 1995, vol. 267, pp. 1655–1658.
  29. Michetti Cuenca R., Blanchard T.G., Czinn S.J., Nedrud J.G., Monath T.P., Lee C.K., Redline R.W. Therapeutic immunization against Helicobacter mustelae in naturally infected ferrets. Gastroenterology, 1996, vol. 110, pp. 1770–1775.
  30. Michetti P., Corthésy-Theulaz I., Davin C., Haas R., Vaney A.C., Heitz M., Bille J., Kraehenbuhl J.P., Saraga E., Blum A.L. Immunization of BALB/c mice against Helicobacter felis infection with H. pylori urease. Gastroenterology, 1994, vol. 107, pp. 1002–1011.
  31. Michetti P., Kreiss C., Kotloff K.L., Porta N., Blanco J.L., Bachmann D., Herranz M., Saldinger P.F., Corthésy-Theulaz I., Losonsky G., Nichols R., Simon J., Stolte M., Ackerman S., Monath T.P., Blum A.L. Oral immunization with urease and Escherichia coli heat-labile enterotoxin is safe and immunogenic in Helicobacter pylori-infected adults. Gastroenterology, 1999, vol. 116 (4), pp. 804–812.
  32. Mirzaei N., Poursina F., Moghim S., Rashidi N., Ghasemian Safaei H. The study of H. pylori putative candidate factors for single- and multi-component vaccine development. Crit. Rev. Microbiol., 2017, vol. 43 (5), pp. 631–650. doi: 10.1080/1040841X.2017.1291578
  33. Morihara F., Hifumi E., Yamada M., Nishizono A., Uda T. Therapeutic effects of molecularly designed antigen UREB138 for mice infected with Helicobacter pylori. Biotechnol. Bioeng., 2008, vol. 100, pp. 634–643. doi: 10.1002/bit.21804
  34. Nedrud J.G., Bagheri N., Schön K., Xin W., Bergroth H., Eliasson D.G., Lycke N.Y. Subcomponent vaccine based on CTA1-DD adjuvant with incorporated UreB class II peptides stimulates protective Helicobacter pylori immunity. PLoS One, 2013, vol. 8, pp. 1–11. doi: 10.1371/journal.pone.0083321
  35. Nystrom J., Raghavan S., Svennerholm A.M. Mucosal immune responses are related to reduction of bacterial colonization in the stomach after therapeutic Helicobacter pylori immunization in mice. Microbes Infect., 2006, vol. 8, pp. 442–449. doi: 10.1016/j.micinf.2005.07.010
  36. Ottsjö L.S., Flach C.F., Clements J., Holmgren J., Raghavan S. A double mutant heat-labile toxin from Escherichia coli, LT (R192G/L211A), is an effective mucosal adjuvant for vaccination against Helicobacter pylori infection. Infect. Immun., 2013, vol. 81, pp. 1532–1540. doi: 10.1128/IAI.01407-12
  37. Sanders C.J., Yu Y., Moore D.A., Williams I.R., Gewirtz A.T. Humoral immune response to flagellin requires T cells and activation of innate immunity. J. Immunol., 2006, vol. 177, pp. 2810–2818.
  38. Shi T., Liu W.Z., Gao F., Shi G., Xiao S. Intranasal CpG-oligodeoxynucleotide is a potent adjuvant of vaccine against Helicobacter pylori, and T helper 1 type response and interferon-gamma correlate with the protection. Helicobacter, 2005, vol. 10, pp. 71–79. doi: 10.1111/j.1523-5378.2005.00293.x
  39. Smythies L.E., Novak M.J., Waites K.B., Lindsey J.R., Morrow C.D., Smith P.D. Poliovirus replicons encoding the B subunit of Helicobacter pylori urease protect mice against H. pylori infection. Vaccine, 2005, vol. 23, pp. 901–909. doi: 10.1016/j.vaccine.2004.07.037
  40. Stadtlander C.T., Gangemi J.D., Khanolvar S.S., Kitsos C.M., Farris H.E. Jr, Fulton L.K., Hill J.E., Huntington F.K., Lee C.K., Monath T.P. Immunogenicity and safety of recombinant Helicobacter pylori urease in a nonhuman primate. Dig. Dis. Sci., 1996, vol. 41, pp. 1853–1862.
  41. Sugano K.,Tack J., Kuipers E.J., Graham D.Y., El-Omar E.M., Miura S., Haruma K., Asaka M., Uemura N., Malfertheiner P. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut, 2015, vol. 64, pp. 1–15. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309252
  42. Sutton P., Doidge C., Pinczower G., Wilson J., Harbour S., Swierczak A., Lee A. Effectiveness of vaccination with recombinant HpaA from Helicobacter pylori is influenced by host genetic background. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2007, vol. 50, pp. 213– 219. doi: 10.1111/j.1574-695X.2006.00206.x
  43. Todoroki I., Joh T., Watanabe K., Miyashita M., Seno K., Nomura T., Ohara H., Yokoyama Y., Tochikubo K., Itoh M. Suppressive effects of DNA vaccines encoding heat shock protein on Helicobacter pylori-induced gastritis in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, vol. 277 (1), pp. 159–163. doi: 10.1006/bbrc.2000.3632
  44. Velin D., Straubinger K., Gerhard M. Inflammation, immunity, and vaccines for Helicobacter pylori infection. Helicobacter, 2016, vol. 21, pp. 26–29. doi: 10.1111/hel.12336
  45. Vorobjova T., Chiba T.W.T. Helicobacter pylori. Immunology and vaccines. Helicobacter, 2008, vol. 13, suppl. 1, pp. 18–22. doi: 10.1111/j.1523-5378.2008.00636.x
  46. Xu C., Li Z.S., Du Y.Q., Gong Y.F., Yang H., Sun B., Jin J. Construction of recombinant attenuated Salmonella typhimurium DNA vaccine expressing H. pylori ureB and IL-2. World J. Gastroenterol., 2007, vol. 13, pp. 939–944.
  47. Zavala-Spinetti L., Breslin M.B., Correa H., Begue R.E. Development and evaluation of a DNA vaccine based on Helicobacter pylori urease B: failure to prevent experimental infection in the mouse model. Helicobacter, 2006, vol. 11, pp. 517–522. doi: 10.1111/j.1523-5378.2006.00453.x
  48. Zeng M., Mao X.H., Li J.X., Tong W.D., Wang B., Zhang Y.J., Guo G., Zhao Z.J., Li L., Wu D.L., Lu D.S., Tan Z.M., Liang H.Y., Wu C., Li D.H., Luo P., Zeng H., Zhang W.J., Zhang J.Y., Guo B.T., Zhu F.C., Zou Q.M. Efficacy, safety, and immunogenicity of an oral recombinant Helicobacter pylori vaccine in children in China: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2015, vol. 386 (10002), pp. 1457–1464. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60310-5
  49. Zhang H.X., Qiu Y.Y., Zhao Y.H., Liu X.T., Liu M., Yu A.L. Immunogenicity of oral vaccination with Lactococcus lactis derived vaccine candidate antigen (UreB) of Helicobacter pylori fused with the human interleukin 2 as adjuvant. Mol. Cell. Probes, 2014, vol. 28, pp. 25–30. doi: 10.1016/j.mcp.2013.08.003
  50. Zhao W., Wu W., Xu X. Oral vaccination with liposome-encapsulated recombinant fusion peptide of urease B epitope and cholera toxin B subunit affords prophylactic and therapeutic effects against H. pylori infection in BALB/c mice. Vaccine, 2007, vol. 25, pp. 7664–7673. doi: 10.1016/j.vaccine.2007.08.034

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Успенский Ю.П., Барышникова Н.В., Ермоленко Е.И., Суворов А.Н., Сварваль А.В., 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах