ПРОТЕКТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГРИППОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ
- Авторы: Зарубаев В.В.1, Васильева С.В.2, Есаулкова Я.Л.3, Гаршинина А.В.1, Вепринцева В.М.4, Галочкина А.В.1, Процак Е.С.5, Теселкин И.В.6, Морковник А.С.7, Диваева Л.Н.7, Лаврентьева И.Н.1
-
Учреждения:
- ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
- ФГБУН Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН
- Санкт-Петербургский государственный университет
- ФГБОУ ВО Санкт-Петербургская ветеринарная академия
- ГБОУ ВПО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова МЗ РФ
- ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный технологический институт (Технический университет)
- Южный федеральный университет
- Выпуск: Том 8, № 2 (2018)
- Страницы: 195-200
- Раздел: ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
- Дата подачи: 10.09.2018
- Дата принятия к публикации: 10.09.2018
- Дата публикации: 10.09.2018
- URL: https://iimmun.ru/iimm/article/view/738
- DOI: https://doi.org/10.15789/2220-7619-2018-2-195-200
- ID: 738
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Грипп является острой респираторной вирусной инфекцией, представляющей важную проблему для здравоохранения. Ежегодно грипп вызывает эпидемии, приводящие к повышению заболеваемости и смертности во всех регионах земного шара. Благодаря сегментарной организации генома и низкой точности его репликации вирус гриппа способен к ускользанию от иммунного ответа хозяина (антигенный дрейф), а также к селекции лекарственно-устойчивых вариантов. Это вызывает необходимость постоянного мониторинга за чувствительностью вирусных изолятов к противовирусным препаратам и разработке новых этиотропных противовирусных средств, имеющих альтернативные мишени и механизмы активности. Целью настоящего исследования была характеристика новых производных аминобензимидазола как протективных средств при летальной гриппозной инфекции у белых мышей. Эффективность соединений была оценена по их способности снижать специфическую смертность животных в ходе летальной гриппозной пневмонии, вызванной вирусом гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), повышать продолжительность жизни животных, а также нормализовать морфологическую структуру ткани легких по сравнению с группой плацебо. Для всех изученных соединений было показано снижение специфической смертности животных (от 20 до 60%). При этом препарат сравнения (осельтамивир фосфат) снижал смертность мышей на 80%. Наибольшие показатели протективной активности имело производное бензимидазола 2519, применение которого снижало гибель животных на 60% и повышало среднюю продолжительность их жизни на 1,6 сут по сравнению с контрольной группой. Морфологический анализ показал, что активность производного 2519 проявлялась в нормализации морфологической структуры ткани легких в ходе гриппозной пневмонии. На 5 сут после инфицирования клетки бронхиального эпителия выглядели сохранными, в отличие от разрушенных клеток с многочисленными вирусными включениями у контрольных животных. Сами очаги воспаления занимали меньшую по сравнению с контролем площадь. При этом корреляция между ранее полученными данными о вирусингибирующем действии этих соединений in vitro и данными, полученными на животных, отсутствовала. Это позволяет говорить о том, что несмотря на наличие прямой противовирусной активности, выявляемой в опытах in vitro, протективные свойства изученных аминобензимидазолов на животных обусловлены, помимо этиотропного эффекта, другими, патогенетическими, факторами. Таким образом, аминопроизводные бензимидазола следует рассматривать как соединения, перспективные для дальнейшей разработки и внедрения в качестве противогриппозных средств.
Об авторах
В. В. Зарубаев
ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Автор, ответственный за переписку.
Email: zarubaev@gmail.com
к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия
197101, Россия, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14
Тел.: 8 (911) 928-04-95 Факс: 8 (812) 233-20-92
РоссияС. В. Васильева
ФГБУН Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН
Email: fake@neicon.ru
к.х.н., научный сотрудник лаборатории химии нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН, г. Новосибирск, Россия
РоссияЯ. Л. Есаулкова
Санкт-Петербургский государственный университет
Email: fake@neicon.ru
студентка, Санкт-Петербургский Государственный Университет, Санкт-Петербург, Россия
РоссияА. В. Гаршинина
ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Email: fake@neicon.ru
научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия
РоссияВ. М. Вепринцева
ФГБОУ ВО Санкт-Петербургская ветеринарная академия
Email: fake@neicon.ru
студентка, ФГБОУ ВО СПбГАВМ, Санкт-Петербург, Россия
РоссияА. В. Галочкина
ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Email: fake@neicon.ru
к.б.н., младший научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия
РоссияЕ. С. Процак
ГБОУ ВПО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова МЗ РФ
Email: fake@neicon.ru
студент, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург, Россия
РоссияИ. В. Теселкин
ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный технологический институт (Технический университет)
Email: fake@neicon.ru
студент, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (Технический университет), Санкт-Петербург, Россия
РоссияА. С. Морковник
Южный федеральный университет
Email: fake@neicon.ru
д.х.н., зав. лабораторией органического синтеза, Южный федеральный университет, г. Ростов-на-Дону, Россия
РоссияЛ. Н. Диваева
Южный федеральный университет
Email: fake@neicon.ru
д.х.н., зав. лабораторией органического синтеза, Южный федеральный университет, г. Ростов-на-Дону, Россия
РоссияИ. Н. Лаврентьева
ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Email: fake@neicon.ru
д.б.н., зав. лабораторией экспериментальной вирусологии ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия
РоссияСписок литературы
- Abed Y., Goyette N., Boivin G. Generation and characterization of recombinant influenza A (H1N1) viruses harboring amantadine resistance mutations. Antimicrob. Agents Chemother., 2005, vol. 49, no. 2, pp. 556–559. doi: 10.1128/AAC.49.2.556-559.2005
- Akhtar W., Khan M.F., Verma G., Shaquiquzzaman M., Rizvi M.A., Mehdi S.H., Akhter M., Alam M.M. Therapeutic evolution of benzimidazole derivatives in the last quinquennial period. Eur. J. Med. Chem., 2017, vol. 126, pp. 705–753. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.12.010
- Beesu M., Caruso G., Salyer A.C., Shukla N.M., Khetani K.K., Smith L.J., Fox L.M., Tanji H., Ohto U., Shimizu T., David S.A. Identification of a human toll-like receptor (TLR) 8-specific agonist and a functional pan-TLR inhibitor in 2-aminoimidazoles. J. Med. Chem., 2016, vol. 59, no. 7, pp. 3311–3330. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00023
- Cady S.D., Schmidt-Rohr K., Wang J., Soto C.S., Degrado W.F., Hong M. Structure of the amantadine binding site of influenza M2 proton channels in lipid bilayers. Nature, 2010, vol. 463, pp. 689–692. doi: 10.1038/nature08722
- Cichero E., Tonelli M., Novelli F., Tasso B., Delogu I., Loddo R., Bruno O., Fossa P. Benzimidazole-based derivatives as privileged scaffold developed for the treatment of the RSV infection: a computational study exploring the potency and cytotoxicity profiles. J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2017, vol. 32, no. 1, pp. 375–402. doi: 10.1080/14756366.2016.1256881
- Fiore A.E., Shay D.K., Broder K., Iskander J.K., Uyeki T.M., Mootrey G., Bresee J.S., Cox N.J. Prevention and control of influenza recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2008. MMWR Recomm. Rep., 2008, vol. 57, pp. 1–60.
- Hurt A.C. The epidemiology and spread of drug resistant human influenza viruses. Curr. Opin. Virol., 2014, vol. 8, pp. 22–29. doi: 10.1016/j.coviro.2014.04.009
- Ikematsu H., Kawai N., Iwaki N., Kashiwagi S. In vitro neuraminidase inhibitory activity of four neuraminidase inhibitors against clinical isolates of the influenza virus circulating in the Japanese 2013–2014 season. J. Infect. Chemother., 2015, vol. 21, iss. 9, pp. 634–638. doi: 10.1016/j.jiac.2015.05.004
- Keri R.S., Hiremathad A., Budagumpi S., Nagaraja B.M. Comprehensive review in current developments of benzimidazole-based medicinal chemistry. Chem. Biol. Drug Des., 2015, vol. 86, iss. 1, pp. 19–65. doi: 10.1111/cbdd.12462
- Kharitonova M.I., Denisova A.O., Andronova V.L., Kayushin A.L., Konstantinova I.D., Kotovskaya S.K., Galegov G.A., Charushin V.N., Miroshnikov A.I. New modified 2- aminobenzimidazole nucleosides: Synthesis and evaluation of their activity against herpes simplex virus type 1. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2017, vol. 27, iss. 11, pp. 2484–2487. doi: 10.1016/j.bmcl.2017.03.100
- Kim M.K., Shin H., Park K.S., Kim H., Park J., Kim K., Nam J., Choo H., Chong Y. Benzimidazole derivatives as potent JAK1-selective inhibitors. J. Med. Chem., 2015, vol. 58, no. 18, pp. 7596–7602. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01263
- Lee S.M., Yen H.L. Targeting the host or the virus: current and novel concepts for antiviral approaches against influenza virus infection. Antiviral Res., 2012, vol. 96, iss. 3, pp. 391–404. doi: 10.1016/j.antiviral.2012.09.013
- Pécheur E.I., Borisevich V., Halfmann P., Morrey J.D., Smee D.F., Prichard M., Mire C.E., Kawaoka Y., Geisbert T.W., Polyak S.J. The synthetic antiviral drug arbidol inhibits globally prevalent pathogenic viruses. J. Virol., 2016, vol. 90, no. 6, pp. 3086–3092. doi: 10.1128/JVI.02077-15
- Samson M., Pizzorno A., Abed Y., Boivin G. Influenza virus resistance to neuraminidase inhibitors. Antiviral Res., 2013, vol. 98, iss. 2, pp. 174–185. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.03.014
- Scholtissek C., Quack G., Klenk H.D., Webster R.G. How to overcome resistance of influenza A viruses against adamantane derivatives. Antiviral Res., 1998, vol. 37, iss. 2, pp. 83–95. doi: 10.1016/S0166-3542(97)00061-2
- Torriani F.J., Rodriguez-Torres M., Rockstroh J.K., Lissen E., Gonzalez-García J., Lazzarin A., Carosi G., Sasadeusz J., Katlama C., Montaner J., Sette H.Jr., Passe S., De Pamphilis J., Duff F., Schrenk U.M., Dieterich D.T., APRICOT Study Group. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N. Engl. J. Med., 2004, vol. 351, pp. 438–450. doi: 10.1056/NEJMoa040842
- Webster R.G., Govorkova E.A. Continuing challenges in influenza. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2014, vol. 1323, 115–139. doi: 10.1111/nyas.12462
- Zarubaev V.V., Morkovnik A.S., Divaeva L.N., Karpinskaya L.A., Borodkin G.S. Tautomeric and non-tautomeric N-substituted 2-iminobenzimidazolines as new lead compounds for the design of anti-influenza drugs: an in vitro study. Bioorg. Med. Chem., 2016, vol. 24, iss. 22, pp. 5796–5803. doi: 10.1016/j.bmc.2016.09.036
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)