Анализ параметров лейкограммы и цитокинового профиля крови при клещевых инфекциях разной этиологии

Полный текст

Введение

Наиболее значимая доля в структуре заболеваемости природно-очаговыми инфекциями на большинстве эндемичных территорий Российской Федерации приходится на вирусный клещевой энцефалит (КЭ) и иксодовый клещевой боррелиоз (ИКБ) [13]. Проблема ранней диагностики вирусных и бактериальных инфекций, передаваемых иксодовыми клещами, не теряет своей актуальности, несмотря на внедрение в клиническую практику высокочувствительных молекулярно-генетических методов. По данным литературы, доля этиологически неверифицированных клинических случаев лихорадочных заболеваний, развивающихся после присасывания клеща, в некоторых регионах составляет до 56% [16]. Например, раннюю дифференциальную диагностику вирусного КЭ и ИКБ, протекающего без развития мигрирующей эритемы, затрудняют сходство основных клинических проявлений на начальных этапах инфекции при поздней сероконверсии специфических антител [1].

Изменения параметров периферической крови являются интегральными показателями состояния организма, и, несмотря на совершенствование имеющихся и создание новых методов лабораторной диагностики заболеваний, классический метод исследования количественных и функциональных параметров клеточных элементов крови, отражающих реакцию одной из основных защитных систем организма, не теряет своей актуальности и остается основой клинического диагноза. К настоящему времени накоплено большое количество экспериментальных и клинических данных, характеризующих изменения лейкоцитарного состава и цитокинового статуса крови при клещевых инфекциях [2, 8, 11, 20, 21]. При этом отсутствует комплексное систематизированное представление об иммунопатогенетических особенностях отдельных этиологических вариантов клещевых инфекций. В опубликованных материалах наблюдается сильная вариабельность как значений анализируемых количественных параметров, так и подходов к их интерпретации с позиции разнонаправленных механизмов иммуноцитокиновой регуляции при разных клещевых инфекциях. Объективными являются причины как клинического характера (внутригрупповые возрастно-половые различия, разнообразие клинических форм внутри одной нозологической группы, зависимость патогенеза и клинической картины от биологических особенностей инфицирующего штамма возбудителя, от периода заболевания, от индивидуальных особенностей иммунологической реактивности, от исходного иммунного статуса пациента, от географических региональных особенностей инфекционной патологии), так и методологического свойства (использование разных методов и наборов для детекции целевых клеток и молекул, сильная внутригрупповая вариабельность значений уровня цитокинов, отсутствие сравнения с контрольной группой, использование разных методов статистической обработки количественных данных). Все это определяет необходимость продолжения исследований, направленных на выявление особенностей иммунопатогенеза клещевых инфекций в зависимости от их этиологического варианта, для поиска новых ассоциаций биомаркеров, характеризующих структурный и функциональный фенотип иммунокомпетентных клеток, значимых для верификации и прогноза заболеваний.

Целью настоящего исследования являлась оценка показателей лейкограммы с расширенным профилем во взаимосвязи с параметрами цитокинового статуса у пациентов с вирусным клещевым энцефалитом и больных с безэритемной формой иксодового клещевого боррелиоза в остром периоде заболевания.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 55 пациентов, госпитализированных в инфекционную клинику с лихорадкой и наличием в анамнезе факта присасывания клеща. Обследование пациентов включало общеклинические лабораторные исследования и метод твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с определением IgM и IgG к Borrelia burgdorferi s.l. и к вирусу КЭ, а также антигена вируса КЭ. Ретроспективно по результатам дифференциальной диагностики были сформированы группы сравнения. В первую группу вошли 28 пациентов с безэритемной формой ИКБ (средний возраст: 46,52±3,21 лет), вторую группу составили 27 больных с лихорадочной и менингеальной формой КЭ (средний возраст: 46,45±2,16 лет). Контрольную группу составили 16 здоровых добровольцев (средний возраст: 47,28±3,14 лет). Все пациенты и здоровые лица подписали информированное согласие на участие в исследовании (одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, протокол № 9119/1 от 30.05.2022 г.).

Материалом для исследования являлась венозная кровь. Взятие крови осуществляли в день поступления пациентов в стационар. Общеклинический анализ крови проводили на гематологическом анализаторе Sysmex XN1000 (Sysmex Corp., Япония), в котором реализована технология рефлекс-тестирования с расширенным профилем, позволяющая охарактеризовать реакцию лейкоцитов при инфекции и воспалении. Были исследованы следующие параметры: общее количество лейкоцитов в крови (WBC), абсолютное и относительное количество отдельных морфологических форм лейкоцитов (нейтрофильных (NEUT), эозинофильных (EO) и базофильных (BASO) гранулоцитов, лимфоцитов (LYMPH), моноцитов (MONO), абсолютное и относительное количество незрелых гранулоцитов (IG), показатель гранулярности нейтрофилов (NEUT-GI), показатель реактивности нейтрофилов (NEUT-RI), количество реактивных лимфоцитов (RE-LYMP), количество лимфоцитов, синтезирующих антитела (AS-LYMP).

Концентрацию цитокинов IL-2, IL-4, IL-6,IL-8, IL-10, IFNγ и TNFα в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием наборов реагентов (АО «Вектор-Бест», Россия).

Статистическую обработку результатов проводили в программе STATISTICA 12.0 (StatSoft, США). Данные, подчиняющиеся нормальному закону распределения (тест Шапиро–Уилка), представляли в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD), не подчиняющиеся — медианы (Me) и межквартильного интервала (Q1; Q3). Анализ различий между выборками выполняли при помощи t-критерия Стьюдента либо U-критерия Манна–Уитни с поправкой Бонферрони. При уровне значимости р < 0,05 различия двух сравниваемых величин считали статистически значимыми. Для оценки взаимосвязи между показателями определяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r).

Результаты

При сравнении количественных параметров лейкоцитарного звена у пациентов с клещевыми инфекциями и здоровых лиц статистически значимое увеличение общего числа лейкоцитов в крови было зарегистрировано только в группе больных КЭ (табл. 1). Изменение числа лейкоцитов происходило за счет повышения абсолютного и относительного количества нейтрофильных гранулоцитов и снижения относительного числа лимфоцитов. В группе пациентов с ИКБ большинство количественных параметров лейкоцитарного звена периферической крови было сопоставимо с контрольными значениями. При этом у всех больных клещевыми инфекциями, вне зависимости от этиологического варианта заболевания, было зарегистрировано статистически значимое повышение в среднем в 1,2 раза по сравнению со значениями у здоровых лиц показателя реактивности нейтрофильных гранулоцитов (NEUT-RI), характеризующего метаболическую активность клеток по интенсивности флюоресценции популяции (табл. 1). Также у пациентов обеих групп было зарегистрировано в равной степени значимое снижение количества реактивных лимфоцитов (RE-LYMP) при полном отсутствии в крови антителосинтезирующих В-лимфоцитов (AS-LYMP) (табл. 1).

 

Таблица 1. Общее количество лейкоцитов и показатели лейкограммы с расширенным профилем у пациентов с клещевыми инфекциями, M±SD

Table 1. Total blood leukocyte count and leukogram parameters with an expanded profile in patients with tick-borne infections, M±SD

Параметры Рarameters			Здоровые лица Healthy persons n = 16	Пациенты с КЭ Patients with tick-borne encephalitis n = 27	Пациенты с безэритемной формой ИКБ Patients with non-erythemal form of ixodic tick-borne borreliosis n = 28
Общее количество лейкоцитов в крови (WBC), × 109/л Total blood leukocytes count (WBC), × 109/l			5,17±1,48	7,13±1,85 р1 = 0,026	6,07±1,41
Количественный состав клеток Leukocyte blood count	Эозинофильные гранулоциты (EO) Eosinophilic granulocytes (EO)	%	2,80±1,50	2,11±0,44	3,56±0,82
		× 109/l	0,14±0,08	0,13±0,19	0,22±0,18
	Зрелые нейтрофильные гранулоциты (NEUT) Mature neutrophilic granulocytes (NEUT)	%	52,78±6,93	62,67±6,39 р1 = 0,015	51,94±3,71 р2 = 0,012
		× 109/l	2,76±0,94	4,32±1,00 р1 = 0,011	3,19±1,10
	Лимфоциты (LYMPH) Lymphocytes (LYMPH)	%	35,14±3,40	27,39±3,65 р1 = 0,008	34,25±4,89 р2 = 0,008
		× 109/l	1,79±0,16	1,89±0,15	2,04±0,16
	Моноциты (MONO) Monocytes (MONO)	%	8,44±1,33	7,54±1,21	9,58±1,84
		× 109/l	0,44±0,16	0,49±0,15	0,57±0,13
	Базофильные гранулоциты (BASO) Basophilic granulocytes (BASO)	%	0,84±0,20	0,29±0,30	0,68±0,25
		× 109/l	0,04±0,01	0,02±0,02	0,04±0,02
	Незрелые нейтрофильные гранулоциты (IG) Immature neutrophilic granulocytes (IG)	%	Нет данных	0,30±0,04	0,30±0,07
		× 109/l	Нет данных	0,02±0,01	0,02±0,02
Показатель цитоплазматической гранулярности нейтрофилов (NEUT-GI, ед. интенсивности рассеяния света, SI) Neutrophil granularity intensity (NEUT-GI, scatter intensity, SI)			151,34±2,94	150,27±6,30	153,10±3,83
Показатель реактивности нейтрофилов (NEUT-RI, ед. интенсивности флуоресценции, FI) Neutrophil reactivity intensity (NEUT-RI, fluorescence intensity, FI)			39,16±2,60	46,63±1,15 р1 = 0,012	46,94±2,07 р1 = 0,009
Количество реактивных лимфоцитов (RE-LYMP, × 109/л) Reactive lymphocytes count (RE-LYMP, × 109/l)			0,90 ±0,11	0,08±0,02 р1 = 0,005	0,06±0,02 р1 = 0,001
Количество лимфоцитов, синтезирующих антитела (AS-LYMP, × 109/л) Antibody-secreting reactive lymphocytes count (AS-LYMP, × 109/l)			0,0	0,0	0,0

Примечание. Здесь и в табл. 2: р₁ — уровень значимости различий при сравнении с параметрами у здоровых лиц; р₂ — уровень значимости различий при сравнении с параметрами у пациентов с КЭ.

Note. Here and in Table 2: p₁ — significance level of differences compared with parameters in healthy donors; p₂ — significance level of differences compared with parameters in patients with tick-borne encephalitis.

 

При анализе содержания цитокинов в крови было обнаружено статистически значимое повышение концентрации провоспалительного IL-8 у пациентов обеих групп по сравнению с параметрами в группе здоровых лиц (табл. 2). Наиболее высокий уровень цитокина был зарегистрирован в группе больных ИКБ — концентрация IL-8 в среднем в 2 раза превышала таковую у пациентов с КЭ (р₂ = 0,041). Наряду с этим было зарегистрировано значительное повышение (в среднем в 6,7 раза по сравнению со значениями в контрольной группе) концентрации TNFα, в равной степени характерное как для пациентов с КЭ, так и для больных ИКБ. Независимо от этиологического варианта инфекции у всех обследованных пациентов было обнаружено снижение содержания в крови IFNγ относительно параметров у здоровых лиц (табл. 2).

 

Таблица 2. Концентрация цитокинов в сыворотке крови у пациентов с клещевыми инфекциями,Me (Q1; Q3)

Table 2. Blood serum cytokines concentration in the in patients with tick-borne infections, Me (Q1; Q3)

Концентрация цитокинов, пг/мл Cytokine concentration, pg/ml	Здоровые лица Healthy donors n = 16	Пациенты с КЭ Patients with tick-borne encephalitis n = 27	Пациенты с безэритемной формой ИКБ Patients with non-erythemal form of ixodictick-borne borreliosis n = 28
IL-2	1,20 (0,21; 1,75)	2,40 (1,23; 5,33)	2,09 (0,94; 5,90)
IL-4	1,24 (1,12; 1,45)	1,34 (1,23; 2,43)	1,32 (1,13; 2,80)
IL-6	2,41 (1,55; 3,98)	3,10 (2,87; 12,32)	2,83 (2,54; 3,87)
IL-8	8,28 (4,20; 11,60)	17,95 (7,79; 52,57) р1 = 0,034	35,45 (21,45; 44,24) р1 = 0,009; р2 = 0,041
IL-10	5,31 (2,80; 7,00)	2,35 (1,75; 2,77)	1,27 (1,23; 1,46) р1 = 0,017
IFNγ	5,78 (2,54; 8,36)	1,28 (1,04; 2,01) р1 = 0,006	1,24 (1,20; 1,87) р1 = 0,011
TNFα	0,82 (0,74; 1,69)	6,32 (5,98; 10,41) р1 = 0,002	5,11 (2,17; 7,52) р1 = 0,032

 

Статистически значимое снижение по сравнению с контрольными значениями концентрации IL-10 в сыворотке крови было зарегистрировано в группе пациентов с ИКБ (в среднем в 4,6 раза, р₁ = 0,017).

Обсуждение

Как известно, любое инфекционное заболевание является результатом сложного взаимодействия патогена с факторами врожденного и адаптивного иммунитета организма хозяина [15]. Врожденная неспецифическая резистентность, основными механизмами которой являются фагоцитоз и воспаление, обеспечивает защиту на ранних этапах инфекции. Ведущая роль в формировании специфических и неспецифических реакций, в определении резистентности и реактивности организма, в том числе при инфекционном процессе, принадлежит системе крови [19].

К настоящему времени опубликовано несколько работ, в которых обсуждаются алгоритмы ранней дифференциальной диагностики клинических форм клещевых инфекций в остром периоде заболевания, основанные на использовании в качестве критериев количественных параметров гемограммы, а также показателей, характеризующих функциональную активность лейкоцитов, например, таких как лейкоцитарные индексы интоксикации по Я.Я. Кальф-Калифу и С.Ф. Химичу, абсолютное количество CD3⁺-, CD4⁺-, CD8⁺-лимфоцитов, количество фагоцитирующих нейтрофилов и фагоцитарное число и др. Ранее было установлено, в том числе в наших собственных исследованиях, что модели логистической регрессии, разработанные с использованием некоторых гематологических параметров, демонстрируют высокую информативность, например, для оценки вероятности развития у пациента вариантов клещевых инфекций: безэритемной формы иксодового клещевого боррелиоза или сочетанного течения боррелиозно-энцефалитной инфекции как в периоде разгара заболевания, так и в периоде реконвалесценции [5, 10, 14, 25].

В настоящем исследовании в результате анализа количественных показателей периферической крови у больных КЭ и безэритемной формой ИКБ мы установили повышение по сравнению с показателями в группе здоровых доноров общего количества лейкоцитов в крови только у пациентов с КЭ (табл. 1). Изменения в гемограмме у пациентов данной группы характеризовались повышением абсолютного и относительного числа нейтрофильных гранулоцитов и снижением относительного количества лимфоцитов. Поскольку значения WBC и гемограммы не выходили за границы референтных интервалов, трактовать выявленные изменения как лейкоцитоз с изменением числа отдельных морфологических форм некорректно. В этом случае целесообразной представляется оценка значимости выявленных изменений гемограммы в комплексе с другими параметрами, характеризующими интенсивность системной воспалительной реакции при различных вариантах клещевых инфекций.

Технология рефлекс-тестирования с расширенным профилем, реализованная в современных автоматических гематологических анализаторах, позволяет охарактеризовать не только количественный, но и качественный состав лейкоцитов крови внутри морфологических групп. Диагностические возможности новых параметров цитофлуориметрического анализа клеток крови, характеризующих их функциональность на основе размера, различий во внутренней структуре, зернистости, активно изучаются при многих патологических состояниях, например, при диагностике сепсиса у больных с политравмой, аутоиммунными заболеваниями, гепатитом и у иммунокомпрометированных лиц и др. [18, 23, 26].

В частности, для определения статуса активации клеток иммунной системы в лабораторной диагностике используют такие дескрипторы, как гранулярность (NEUT-GI) и реактивность нейтрофилов (NEUT-RI), количество реактивных (RE-LYMP) и антителосинтезирующих В-лимфоцитов (AS-LYMP). В настоящее время уже имеются данные о том, что изменения этих параметров зависят от характера воспалительного стимула, интенсивности и стадии инфекции, и могут быть полезны для дифференциальной диагностики между бактериальной и вирусной инфекцией [22, 24, 26].

В доступной литературе отсутствуют данные об изменениях дополнительных параметров, определяемых с использованием цитофлуориметрических методик и составляющих расширенный профиль гемограммы, при клещевых природно-очаговых инфекциях. В результате проведенного исследования мы установили, что изменения количественного состава лейкоцитов периферической крови у пациентов как с КЭ, так и с безэритемной формой ИКБ имеют однонаправленную тенденцию и характеризуются повышением числа метаболически активных нейтрофилов (NEUT-RI) и снижением количества реактивных лимфоцитов (RE-LYMP) относительно параметров у здоровых лиц (табл. 1). Повышение функциональной активности нейтрофилов представляется вполне закономерным и характеризует острую фазу воспаления на начальном этапе развития любой инфекции как бактериальной, так и вирусной. Следует отметить, что повышение функциональной активности нейтрофилов у обследованных нами пациентов происходило на фоне высокой концентрации провоспалительных цитокинов IL-8 и TNFα в крови. Мы установили наличие положительной прямой корреляционной взаимосвязи связи между показателем интенсивности флуоресценции, характеризующим метаболическую активность нейтрофильных гранулоцитов, и содержанием IL-8 в сыворотке крови как в группе больных КЭ (r = 0,422, p < 0,05), так и у пациентов с безэритемной формой ИКБ (r = 0,551, p < 0,05).

По данным литературы известно, что IL-8 является одним из центральных регулирующих звеньев в механизмах хемоаттракции нейтрофильных гранулоцитов, а также выступает как быстродействующий активатор, обусловливающий дегрануляцию нейтрофилов, развитие респираторного взрыва, выход лизосомальных ферментов, увеличение экспрессии поверхностных рецепторов, продукцию и секрецию арахидоновой кислоты и ее метаболитов в клетках [17, 19]. Значимую роль IL-8 играет в иммунопатогенезе клещевых инфекций. В исследованиях Н.С. Миноранской и соавт. (2014), посвященных изучению механизмов иммуноцитокиновой регуляции при сочетанной боррелиозно-энцефалитной инфекции, сделан вывод о том, что уровень продукции IL-8 можно рассматривать в качестве критически важного критерия для прогноза и дифференциальной диагностики различных форм ИКБ — изолированной и сочетанной с КЭ [11].

По результатам проведенного корреляционного анализа, у пациентов с КЭ мы выявили положительную корреляцию между общим количеством лейкоцитов (WBC) и концентрацией TNFα в сыворотке крови (r = 0,532, p < 0,05).

Известно, что на фоне инфекции провоспалительные свойства TNFα реализуются как на локальном, так и на системном уровнях. При этом TNFα индуцирует синтез острофазных белков в гепатоцитах, продукцию медиаторов воспаления, про- и противовоспалительных цитокинов в иммунокомпетентных клетках, активирует фагоцитирующие, антигенпредставляющие, цитотоксические и антителосинтезирующие клетки, а также увеличивает адгезионные свойства сосудистого эндотелия, способствуя развитию перераспределительного лейкоцитоза [4].

В разной степени выраженное повышение концентрации TNFα в сыворотке крови у больных с различными формами клещевого энцефалита, ИКБ и при их сочетании ранее уже было зарегистрировано в ряде клинических исследований. При этом значения концентрации TNFα варьировали в широких пределах в среднем от 45 пг/мл до 301,1±12,5 пг/мл [2, 8, 11, 20]. В крови у обследованных нами пациентов концентрация цитокина не превышала в среднем 7,0 пг/мл, что, на наш взгляд, на фоне развернутой клинической картины заболевания, свидетельствует о недостаточной функциональной активности клеток системы мононуклеарных фагоцитов, являющихся основными продуцентами цитокина. На основе полученных данных также можно сделать предположение о нарушении кооперативного взаимодействия регуляторных и эффекторных клеток в процессе реализации иммунного ответа, поскольку мы не зарегистрировали синергического эффекта высоких концентраций TNFα в отношении секреции других провоспалительных цитокинов, таких как IL-2 и IL-6, а также противовоспалительного IL-10, уровень которого у пациентов с ИКБ оказался даже ниже контрольных значений (табл. 2). Кроме того, отсутствовала корреляционная взаимосвязь между значениями концентрации IL-8 и уровнем TNFα в крови у обследованных пациентов. Факторы врожденной неспецифической резистентности обеспечивают не только защиту на ранних этапах инфекции, но и развитие последующего специфического адаптивного иммунного ответа в зависимости от способа презентации антигенов и индукции экспрессии генов цитокинов. Установлено, что достаточная эффективность противовирусного и антибактериального иммунитета находится в прямой зависимости от уровня активности клеток системы мононуклеарных фагоцитов и наработки иммунорегуляторных цитокинов, обеспечивающих кооперативное взаимодействие иммунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа [3, 6, 7, 12, 17].

Как показали результаты исследования, у пациентов с клещевыми инфекциями уровень цитокинов, являющихся продуктами Т-хелперных клонов лимфоцитов (IL-2 и IL-4) не отличался от такового у здоровых лиц, а концентрация IFNγ оказалась даже ниже контрольных значений. Одной из основных функций IFNγ является активация эффекторного потенциала макрофагов, их микробицидности и цитотоксичности, продукции цитокинов, супероксидных и нитроксидных радикалов, простагландинов. IFNγ повышает экспрессию антигенов MHC I и II классов на разных клетках, может индуцировать экспрессию этих молекул на тех клетках, которые не экспрессируют их конститутивно, повышает функциональную активность цитотоксических СD8⁺ Т-лимфоцитов [9]. Таким образом, зарегистрированные нами изменения цитокинового фона в сочетании со снижением в крови количества активированных лимфоцитов в острый период заболевания у больных с клещевыми инфекциями вероятно следует рассматривать как фактор, свидетельствующий о несостоятельности клеточного звена иммунореактивности и нарушении лимфоцит-опосредованных реакций защиты.

Заключение

В результате проведенного исследования установлено, что изменения количественного состава лейкоцитов периферической крови у пациентов с вирусным КЭ и безэритемной формой ИКБ носят однонаправленный характер и характеризуются повышением в среднем в 1,2 раза числа метаболически активных нейтрофилов (NEUT-RI) и снижением количества реактивных лимфоцитов (RE-LYMP) относительно параметров у здоровых лиц. Изменения лейкограммы у обследованных пациентов происходили на фоне высокой концентрации провоспалительных цитокинов IL-8 и TNFα и низкой концентрации IFNγ в крови. В результате корреляционного анализа выявлена положительная прямая связь между показателем интенсивности флуоресценции, характеризующим метаболическую активность нейтрофильных гранулоцитов (NEUT-RI), и содержанием IL-8 в сыворотке крови как в группе больных КЭ (r = 0,422, p < 0,05), так и у пациентов с безэритемной формой ИКБ (r = 0,551, p < 0,05). Дополнительно в группе больных с КЭ установлена положительная корреляция между общим количеством лейкоцитов (WBC) и концентрацией TNFα в сыворотке крови (r = 0,532, p < 0,05).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Ольга Владимировна Воронкова

ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: Voronkova-ov@yandex.ru

д.м.н., доцент, зав. кафедрой биологии и генетики

Россия, г. Томск

Екатерина Николаевна Ильинских

ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: Voronkova-ov@yandex.ru

.м.н., доцент, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Россия, г. Томск

Резеда Рахматулловна Хасанова

ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: Voronkova-ov@yandex.ru

к.м.н., доцент кафедры биологии и генетики

Россия, г. Томск

Ирина Евгеньевна Есимова

ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: Voronkova-ov@yandex.ru

д.м.н., доцент кафедры биологии и генетики

Россия, г. Томск

Альберт Геннадьевич Семенов

ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: Voronkova-ov@yandex.ru

старший преподаватель кафедры биологии и генетики

Россия, г. Томск

Мария Ростиславовна Карпова

ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: Voronkova-ov@yandex.ru

д.м.н., профессор, зав. кафедрой микробиологии и вирусологии

Россия, г. Томск

Елизавета Андреевна Мотлохова

ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: Voronkova-ov@yandex.ru

студент

Россия, г. Томск

Никита Алексеевич Чернышов

ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: Voronkova-ov@yandex.ru

студент

Россия, г. Томск

Олеся Владимировна Ямпольская

ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: Voronkova-ov@yandex.ru

студент

Россия, г. Томск

Анастасия Владимировна Ямпольская

ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: Voronkova-ov@yandex.ru

студент

Россия, г. Томск

Список литературы

Дополнительные файлы