Сигнальный каскад системы витамина D в макрофагах против Mycobacterium tuberculosis

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Mycobacterium tuberculosis — возбудитель туберкулеза человека — обладает комплексом механизмов, обеспечивающих иммунную эвазию (ускользание от иммунного ответа) и реактивацию процесса с последующей диссеминацией патогена. Модификация реакций иммунной системы через нарушение баланса внутриклеточных сигнальных путей и репрограммирование дифференциальной экспрессии генов — один из таких механизмов. Мишенями для модификаций со стороны M. tuberculosis являются гены, продукты которых участвуют в липидном обмене и в таком ключевом для элиминации внутриклеточных патогенов процессе как апоптоз. В обзорной статье анализируется актуальная научная информация по данной проблеме: осуществлена систематизация и обобщение результатов исследований, опубликованных в отечественной и иностранной литературе в период с 2003 по 2022 гг.; приводятся данные о роли ряда молекулярных механизмов в регуляции липидного обмена, аутофагии и апоптоза при инфицировании человека M. tuberculosis; обсуждаются современные представления о важности сигнального каскада VDR, контролируемого системой витамина D, в противодействии инфицированию M. tuberculosis, его течению и исходу. В статье также приводятся данные об основных генетических линиях M. tuberculosis, распространенных на территории России и Сибири, и элементах генетической структуры патогена, важных в контексте обсуждаемой проблемы. Рассматриваются и анализируются эффекты взаимодействия и взаимовлияния внутриклеточных молекулярных каскадов (VDR, NF-kB, MAPK, NFAT5, AMPK, GR), а также их роль в дифференциальной экспрессии генов, обеспечивающих инактивацию и элиминацию M. tuberculosis. Приводятся данные, подтверждающие, что одна из основных стратегий иммунной эвазии микобактерии — противодействие аутофагии и апоптозу — реализуется через изменение сигнального пути VDR, включая практикуемые патогеном эпигенетические механизмы. По результатам анализа и обобщения данных литературы (60 статей, представленных в eLIBRARY, PubMed) показано, что за тысячелетнюю историю коэволюции с человеком M. tuberculosis приобрели уникальные черты генетической организации и освоили пути иммунной эвазии с использованием негеномных и геномных механизмов. Опубликованные в литературе научные данные подтверждают, что одной из основных стратегий выживания M. tuberculosis в макрофагах является модификации баланса внутриклеточных сигнальных каскадов, контролирующих дифференциальную экспрессию генов, обеспечивающих адекватный иммунный ответ на инфицирование с последующей элиминацией патогена.

Полный текст

Введение

Патогенез туберкулеза (ТБ) в значительной мере определяется регуляцией баланса иммунных механизмов, участвующих в защите хозяина, и различными стратегиями выживания (иммунной эвазии), практикуемыми Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) [24, 38, 47]. Реакции иммунной системы на инфицирование M. tuberculosis реализуются в рамках противобактериального иммунного ответа через распознавание «чужого», активацию и элиминацию активатора с привлечением компонентов видового (врожденного) и адаптивного (приобретенного) иммунитета. Иммунная эвазия M. tuberculosis фиксируется на всех этапах формирования иммунного ответа и включает как ускользание от распознавания, так и ингибирование/модификацию механизмов элиминации [4, 24]. Второй путь является, по всей видимости, преимущественной стратегией выживания M. tuberculosis, в том числе, в составе гранулемы, для выжидания «окна возможностей» последующей реактивации процесса и диссеминации патогена.

В ходе тысячелетий коэволюции с человеком M. tuberculosis приобрели комплекс уникальных характеристик [15, 17, 61]. С одной стороны, это высококонсервативный геном, а с другой — изощренные генетически детерминированные механизмы модификации баланса внутриклеточных сигнальных путей хозяина, контролирующих дифференциальную экспрессию генов, так или иначе задействованных в иммунном ответе на микобактериальную инфекцию [12].

В этом ключе особый интерес представляет система витамина D и основной внутриклеточный рецептор данного витамина — транскрипционный фактор VDR (vitamin D receptor). Молекулярные каскады, опосредованные VDR, его лигандами и рецепторами-партнерами, находятся во взаимосвязи (как синергичной, так конкурентной и/или реципрокной) с сигнальными путями NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), МАРК (mitogen-activated protein kinase), AMPK (AMP-activated protein kinase), NFAT5 (nuclear factor of activated T-cells), GR (рецептор глюкокортикоидов), NR3C1 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1) и другими. При этом эффекты каскада VDR чрезвычайно разнообразны [8], имеют выраженную противовоспалительную направленность и регулируют такие процессы, как аутофагия, апоптоз, гомеостаз липидов, баланс цитокинов, что повышает эффективность сдерживания распространения микобактериальной инфекции в организме человека и обеспечивает эффективную элиминацию M. tuberculosis [30, 34].

Высокая интенсивность исследований по проблематике туберкулеза и микобактериальной инфекции требует постоянного критического пересмотра, обобщения и систематизации научных данных. Это находит свое отражение в публикации обзорных статей [38, 40]. Цель настоящего обзора — анализ и обобщение современных данных о сигнальных каскадах системы витамина D в клетках макрофагального ряда, а также механизмах иммунной эвазии M. tuberculosis.

Материалы и методы

По ключевым словам, проведен поиск статей, представленных в российских и международных базах данных (eLIBRARY, PubMed). В качестве ключевых слов использованы: Mycobacterium tuberculosis, молекулярные сигнальные пути, витамин D, VDR, макрофаги, иммунная эвазия, эпигенетика. В результате скрининга и анализа опубликованных данных в материалы обзорной статьи включено 60 публикаций.

Генетическая структура и распространенность линий M. tuberculosis

Сегодня доступны данные геномного секвенирования более чем десятков тысяч штаммов M. tuberculosis с различными фенотипами и генотипами (Mycobrowser, https://mycobrowser.epfl.ch; BioCyc, https://mycobacterium.biocyc.org). Примечательно, что эти штаммы отличаются друг от друга в среднем не более чем на 2 тыс. SNP (single nucleotide polymorphism) при размере микобактериального генома более 4,4 млн пар нуклеотидов.

На настоящий момент методами сравнительной геномики выявлено 10 филогенетических линий M. tuberculosis. Наиболее распространенные в России — штаммы генетического семейства Beijing, многие из которых характеризуются высокой степенью вирулентности и лекарственной устойчивостью [1, 2, 32, 42]. Они представлены в основном типами 100-32 и 94-32 и родственными им геновариантами, и составляют до 80% всех изолятов данного семейства, циркулирующих на территории Западной Сибири [3].

К часто встречающимся на территории России также относятся семейства LAM — частота в Сибири от 8 до 17% [19] и Ural — около 8–9% [41]. Они также демонстрируют высокую трансмиссивность, однако уступают Beijing по этому качеству [9].

Геном M. tuberculosis содержит более 4 тыс. генов (4056 генов M. tuberculosis H37Rv), которые занимают более 90% емкости генома. Известны такие особенности генетической организации M. tuberculosis, как наличие генов, кодирующих полный спектр реакций пластического обмена (синтез незаменимых аминокислот, витаминов, ферментов и кофакторов). Это нетипично для внутриклеточных паразитов, хоть и факультативных, и может быть связано с доступностью веществ определенных классов в фагосомах макрофагов, что способствует выживанию M. tuberculosis. Далее обращает на себя внимание тот факт, что значительную долю генома (не менее 8%) занимают гены, кодирующие обмен липидов, при том что сами микобактерии их практически не синтезируют, а, по-видимому, получают путем транспорта из клеток хозяина [53]. Роль липидов в персистении и размножении M. tuberculosis в макрофагах и пенистых клетках общеизвестна [45], а данные о том, что липиды способны участвовать в лиганд-независимой активации TLRs (Toll-like receptor) и, соответственно, модулировать процесс воспаления — требуют отдельного осмысления в контексте микобактериальной инфекции [21, 25]. Третья интересная черта — наличие генов (около 10% генома), кодирующих консервативные белки двух больших семейств: PE (proline-glutamate, 100 белков) и PPE (proline-proline-glutamate, 67 белков), выполняющих широкий спектр ролей в вирулентности и иммуномодуляции [45, 46]. Например, PE_PGRS20 и PE_PGRS47 подавляют критически важный механизм элиминации M. tuberculosis — аутофагию (вероятно, через связывание с Rab1A, ингибирующее транслокацию комплекса Ulk1 в преаутофагосому), снижают секрецию провоспалительных цитокинов и нарушают презентацию антигена Т-хелперам через MHC II класса [45, 52]. Это указывает на сочетанное воздействие M. tuberculosis на врожденный и адаптивный иммунитет, которое способствует ускользанию бактерий от защиты хозяина.

Система витамина D и особенности внутриклеточного сигналинга при инфицировании M. tuberculosis

Макрофаги (Мф) играют исключительно важную роль в иммунном ответе на инфицирование M. tuberculosis, реализуя такие реакции как фагоцитоз, бактерицидность, секреция про- и противовоспалительных факторов и т. д. Тканевые (альвеолярные) и воспалительные (рекрутируемые) Мф являются основной целью инвазии M. tuberculosis, так как на разных этапах микобактериальной инфекции обеспечивают персистенцию выживших микобактерий — стадия латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ) — с перспективой прогрессирования болезни при соответствующих условиях.

M. tuberculosis и компоненты ее клеточной стенки распознаются PRR (pattern recognition receptors) врожденного иммунитета, в том числе, TLR1, TLR2, TLR4, TLR7 и TLR9, а именно взаимодействуют с TLR2 в ассоциации с TLR1/TLR6, с помощью TLR4 или TLR9. При этом TLR2 участвует в распознавании различных антигенов клеточной стенки микобактерий, TLR4 активируется белками теплового шока Hsp 60/65 и антигеном 38 kDa M. tuberculosis, а TLR9 распознает неметилированные мотивы CpG ДНК микобактерий [27, 31]. Цитозольная ДНК M. tuberculosis также распознается cGAS (cyclic GMP-AMP synthase), что стимулирует высвобождение cGMP, активацию рецепторов убиквитина p62, NDP52 (Nuclear domain 10 protein 52) и оптиневрина [55]. Эти рецепторы связываются с убиквитинированным патогеном и обеспечивают специфическое нацеливание аутофагосомы [54].

Активация врожденной иммунной системы через TLRs на макрофагах запускает классический механизм биогенеза активных форм витамина D — индуцирует цитохром CYP27B1, гидроксилирующий неактивный витамин D в кальцитриол, увеличивая его биодоступность в макрофагах. Эффекты кальцитриола чрезвычайно разнообразны и базируются на эндокринной, паракринной, аутокринной активностях. Действие кальцитриола может быть классическим (геномным), связанным с регуляцией транскрипции генов-мишеней VDR [39], в том числе генов иммунного ответа, и негеномным — быстрый клеточный ответ через связывание с мембранным, ядерным VDR и межбелковые взаимодействия.

Негеномное действие проявляется в активации сигнальных молекул (фосфолипазы Си фосфолипазы А2 (PLA 2), фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и p21ras), в быстром образовании вторичных мессенджеров (Ca2+, сАМP, жирных кислот и 3-фосфоинозитидов, таких как фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат), в активации протеинкиназ (протеинкиназы A, митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), протеинкиназы C (PKC), Src-киназы и Ca2+-кальмодулинкиназы II) и в открытии Ca2+- и Cl-каналов. Негеномные эффекты проявляются также в способности модулировать геномную функцию [23].

Активация TLR и других элементов системы распознавания патогена лигандами M. tuberculosis запускает внутриклеточные каскады (VDR, NF-kB, MAPK, NFAT5, AMPK, GR и др.), регулирующие дифференциальную экспрессию генов, продукты которых обеспечивают адекватный иммунный ответ на инфицирование M. tuberculosis и обуславливают в итоге исход заболевания. Одним из таких путей является сигнальная система витамина D. Данная система включает активные формы витамина D — кальцитриол (1,25(OH)2D3) и метаболиты неклассического пути [50], гены, продукты которых участвуют в транспорте и метаболизме витамина D (DBP, CYP2R1, CYP27A1, CYP27B1, CYP11A1), а также серию внутриклеточных рецепторов: основной — VDR (vitamin D receptor), дополнительные — RXR (retinoid X receptor), LXR (liver X receptor), PRARγ (proliferator-activated receptor gamma) и другие.

Каскад, индуцирующий VDR-сигналинг в моноцитах/макрофагах через активацию экспрессии VDR и CYP27B1, по некоторым данным активируется через TLR2/TLR1, и характеризуется многофакторной регуляцией —зависит от среды (доступности активных метаболитов витамина D), генетического полиморфизма и эпигенетических механизмов [35]. Лигандированный кальцитриолом VDR связывается со специфическими последовательностями ДНК — элементами VDREs в генах-мишенях и вокруг них, что приводит к активации или репрессии транскрипции кодируемых ими продуктов. Гетеродимеризация лигандированного VDR с RXR обеспечивает высокоаффинное связывание с VDREs и изменение экспрессии генов, опосредованное способностью рекрутировать транскрипционные коактиваторы [22], а также прямо или косвенно взаимодействовать с базальными факторами транскрипции (TFIIB и TAFs — TATА-бокс-связывающие белки), что приводит к созданию стабильного преинициационного комплекса [11].

Основные эффекты сигнального пути VDR включают индукцию синтеза антибактериального кателицидина, β-дефензина 2, гепсидина (HAMP), регуляцию экспрессии TLR по типу обратной связи и экспрессию NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain containing 2). При индукции β-дефензина 2 система витамина D действует совместно с дополнительными иммунными сигналами (связывание MDP с NOD2, воздействие IL-1) за счет сигнального пути NF-kB [12].

Что касается иммуномодулирующей активности кальцитриола, то она проявляется через влияние на сигнальные пути (NF-kB, GR, NFAT и др.) и осуществляется за счет конкурентного связывания, а также перекрестных взаимодействий. Активированный и гетеродимеризованный VDR ингибирует сигнальный путь NF-kB, повышая синтез IκB и препятствуя связыванию NF-kB с ДНК. По всей видимости такой эффект подразумевает не простое ингибирование, а регуляцию баланса про- и противовоспалительных элементов иммунного ответа, так как кальцитриол и другие активные метаболиты витамина D, взаимодействуя с VDR в кооперации с сигнальным путем NF-kB, индуцируют экспрессию различных генов, в том числе гена кателицидина — бактерицидного белка, который обеспечивает солокализацию аутофагосом и поврежденных фагосом, содержащих микобактерии [60]. Это критически важно, так как одним из результатов туберкулезного инфицирования является ингибирование фагосомального созревания, апоптозаи аутофагии. Кроме того, кальцитриол стимулирует экспрессию МКР1 (MAP-киназа p38). Данная киназа активируется провоспалительными стимулами и вызывает экспрессию провоспалительных белков, таких как IL-6 и TNFα. Глюкокортикоиды также вызывают экспрессию МКР1. Причем это действие усиливается кальцитриолом за счет повышения экспрессии коактиватора транскрипции Med14 [58].

Представления о плейотропности эффектов системы витамина D постоянно дополняются. Недавними исследованиями показано, что VDR — не единственная мишень активных форм метаболитов витамина D. В качестве второго основного рецептора предложен LXR — ядерный рецептор оксистеролов (оксигенированных производных холестерина), который после связывания лиганда гетеродимеризуется с RXR, транслоцируется в ядро и активирует транскрипционную активность генов, содержащих элементы ответа LXR (LXRE: ApoE, LPL, CYP7A1 и другие). Биоинформационный анализ депонированных микрочипов и данных RNAseq идентифицировал сигнальный комплекс LXR/RXR как мишень для гидроксипроизводных D3 [51]. При этом LXR — важный регулятор метаболизма липидов, липидного гомеостаза и воспаления — ключевых элементов, определяющих перспективы M. tuberculosis к персистенции в организме человека и исход инфицирования.

Активация внутриклеточных сигнальных путей при распознавании M. tuberculosis безусловно носит сетевой характер. В моноцитах/макрофагах человека передача сигналов витамина D активирует антимикробную защиту от инфекции M. tuberculosis, в том числе, посредством стимуляции сигнального пути AMPK (AMP-activated protein kinase) — одного из центральных регуляторов клеточного и организменного метаболизма, в том числе аутофагии [36]. Этот процесс также регулируется функциональным модулем PPARγ и VDR, которые являются партнерами RXR для гетеродимеризации. Между ними наблюдается конкуренция за связывание RXR, результат которой зависит от внутриклеточных факторов [20] и влияет на дифференциальную экспрессию генов-мишеней. Кроме того, установлено, что PPARγ способен прямо связывается с VDR и ингибировать трансактивацию, опосредованную витамином D, что указывает на молекулярные механизмы, объединяющие пути PPARγ и VDR, а баланс PPARγ и RXRα модулирует внутриклеточный сигналинг VDR [7]. Отметим, что недавно продемонстрирована способность липидов M. tuberculosis связываться с PPARγ в инфицированных макрофагах, что изменяет активность скэвенджер-рецептора CD36, блокирует созревание фаголизосом через индукцию IL-10, ингибирует врожденный иммунный ответ за счет альтернативной поляризации макрофагов и приводит к выживанию фагоцитированных M. tuberculosis [33]. В этом ключе можно предположить, что через PPARγ M. tuberculosis способны также влиять на VDR-сигналинг и баланс внутриклеточных молекулярных каскадов.

Система витамина D и стратегии иммунной эвазии M. tuberculosis

Инфицируя Мф, M. tuberculosis влияют на их дифференцировку, фенотип и функции, запуская механизмы, приводящие к перерождению Мф в пенистые клетки, которые являются депо M. tuberculosis. Трансформация Мф в пенистые клетки сопровождается нарушением липидного гомеостаза — M. tuberculosis индуцируют образование липидных телец в Мф, угнетением аутофагии (липофагии), нарушением транспорта и метаболизма липидов.

Ингибирование аутофагии — один из основных элементов иммунной эвазии M. tuberculosis на ранних стадиях инфицирования. Этот процесс может рассматриваться как причина несостоятельности иммунного ответа, так как аутофагия определяет устойчивость организма к внутриклеточным патогенам. Сигнальный путь VDR, как было показано выше, прямо или опосредовано является индуктором аутофагии — процесса, который в отличие от некроза, приводит к сдерживанию M. tuberculosis-инфекции и элиминации патогена. Еще одним элементом действия витамина D является ослабление дисфункции аутофагического потока путем ингибирования сигнального пути Ca2+ [59].

Иммунная эвазия M. tuberculosis, нацеленная на модификацию дифференциальной экспрессии генов, реализуется через межбелковые взаимодействия и различные эпигенетические механизмы, в том числе метилирование ДНК. Недавние исследования показали, что M. tuberculosis, изменяя эпигеном человека, влияет на транскрипцию ключевых генов, участвующих в иммунном ответе и определяющих персистенцию патогена [16]. В этом ключе исследование профилей метилирования ДНК при латентной туберкулезной инфекции и туберкулезе легких рассматривается как один из путей поиска информативных биомаркеров для прогнозирования перспектив течения микобактериальной инфекции [10, 18].

В нормально функционирующем геноме большинство сайтов CpG, ответственных за изменение активности экспрессии генов, находятся в неметелированном состоянии [57]. Гиперметилирование ДНК в промоторных областях генов приводит к репрессии их транскрипции, а в «телах» генов, как правило, связано с активацией транскрипции.

M. tuberculosis обладает способностью добавлять метильную группу не только на островках CpG [37], но и на иных последовательностях ДНК [49]. Так, секретируемый M. tuberculosis белок Rv2966c, представляющий собой 5-метилцитозин-специфическую ДНК-метилтрансферазу, связывает гистоны H3/H4 и метилирует цитозины неканоническим образом — в динуклеотидах CpA и CpT, что приводит к репрессии генов [49]. Такие особенности метилтрансфераз позволяют M. tuberculosis избирательно и эффективно модулировать экспрессию генов в инфицированной клетке через эпигенетические модификации конкретных геномных локусов.

В контексте проблематики статьи важно, что инактивация транскрипции VDR может происходить как с привлечением комплекса VDR/RXR корепрессоров и деацетилаз, так и эпигенетическими механизмами [44]. Эпигенетическим деметилированием также регулируется продукция 1α-гидроксилазы [48]. Анализ состояния метилирования гена VDR с помощью прямого секвенирования фрагмента гена (269 п.н.), содержащего 16 CpG-сайтов, показал, что у больных туберкулезом VDR находится в гиперметилированном состоянии. Таким образом, есть основания полагать, что уровень метилирования гена VDR [26] и ряда других генов, задействованных в иммунном ответе [37], может влиять на прогрессирование микобактериальной инфекции и исход заболевания.

Еще одним уникальным механизмом модификации активности системы витамина D, практикуемым M. tuberculosis, является выработка богатого спектра липидов, которые позволяют им существовать в некомфортных условиях макрофага и модифицировать иммунный ответ хозяина. Различные штаммы микобактерий содержат гены, подобные генам цитохрома Р450. Например, MTCYP124 (CYP124 of M. tuberculosis), способный гидроксилировать липиды, участвующие в формировании клеточной стенки микобактерий и обладающий окислительной активностью, специфичной для метильной боковой цепи холестерина и холес-4-ен-3-она [28]. В работе [55] проведено исследование данного цитохрома. Полученные результаты доказывают окислительную способность MTCYP124 в отношении витамина D3 и 7-дегидрохолестерина, при этом катализированное гидроксилирование боковой цепи витамина D3 приводит к образованию неактивной формы витамина. Вероятно, MTCYP124 имеет такую же направленность действия, как и CYP24A1, представляющий собой 24-гидроксилазу, которая инициирует инактивацию витамина D3. Таким образом, микобактерии могут влиять на гомеостаз системы витамина D и посредством модификации метаболизма предшественников витамина D3.

Другой не менее уникальной особенностью M. tuberculosis является способность индуцировать деградацию внеклеточного матрикса легких на основе экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММП). В этом ключе описан механизм, посредством которого витамин D обеспечивает реакцию на индуцированную M. tuberculosis экспрессию, секрецию и активность матриксных металлопротеиназ, ограничивая деградацию внеклеточного матрикса и снижая инфекционность. ММП, как правило, не экспрессируются в здоровых, некальцинированных тканях, но активируются в клетках, направленных на ремоделирование и восстановление тканей [43]. В работе [14] исследовано влияние кальцитриола на экспрессию, секрецию и активность ММП-1, ММП-7, ММП-9 и ММП-10 в инфицированных M. tuberculosis макрофагах и моноцитах. Оказалось, что кальцитриол ослабляет повышение экспрессии ММП-7 и ММП-10, индуцированное микобактериями, а также подавляет секрецию ММП-7 в инфицированных мононуклеарных клетках периферической крови.

Заключение

За тысячелетнюю историю контакта с иммунной системой человека M. tuberculosis приобрели комплекс уникальных механизмов, обеспечивающих успешную персистенцию в организме хозяина и ускользание от иммунного ответа. Ингибирование аутофагии, модификация липидного гомеостаза, метаболизма витамина D, сигналинга, опосредованного витамином D через межбелковые и эпигенетические механизмы — все это элементы стратегии иммунной эвазии M. tuberculosis, требующие системного изучения, кропотливого, критического анализа и обобщения новых научных данных.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

Об авторах

Мария Борисовна Лавряшина

ФГБОУ ВО Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: lmb2001@mail.ru

д.б.н., доцент, зав. кафедрой молекулярной и клеточной биологии

Россия, г. Кемерово

Дарья Олеговна Имекина

ФГБОУ ВО Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: lmb2001@mail.ru

ассистент кафедры молекулярной и клеточной биологии

Россия, г. Кемерово

Борис Александрович Тхоренко

ФГБОУ ВО Кемеровский государственный университет

Email: lmb2001@mail.ru

аспирант кафедры генетики и фундаментальной медицины

Россия, г. Кемерово

Марина Владиславовна Ульянова

ФГБОУ ВО Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: lmb2001@mail.ru

к.б.н., доцент кафедры молекулярной и клеточной биологии

Россия, г. Кемерово

Алина Викторовна Мейер

ФГБОУ ВО Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: lmb2001@mail.ru

к.б.н., доцент кафедры молекулярной и клеточной биологии

Россия, г. Кемерово

Ольга Леонидовна Тарасова

ФГБОУ ВО Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: lmb2001@mail.ru

к.м.н., доцент, доцент кафедры патологической физиологии

Россия, г. Кемерово

Анна Сергеевна Сизова

ФГБОУ ВО Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: lmb2001@mail.ru

студент стоматологического факультета

Россия, г. Кемерово

Екатерина Олеговна Брюхачева

ФГБОУ ВО Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: lmb2001@mail.ru

аспирант кафедры фтизиатрии

Россия, г. Кемерово

Татьяна Владимировна Пьянзова

ФГБОУ ВО Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: lmb2001@mail.ru

д.м.н., доцент, заведующий кафедрой фтизиатрии

Россия, г. Кемерово

Список литературы

  1. Беспятых Ю.А., Виноградова Т.И., Маничева О.А., Заболотных Н.В., Догонадзе М.З., Витовская М.Л., Гуляев А.С., Журавлев В.Ю., Шитиков Е.А., Ильина Е.Н. Вирулентность Mycobacterium tuberculosis генотипа Beijing в условиях in vivo // Инфекция и иммунитет. 2019. № 1. С. 173–182. [Bespyatykh Yu.A., Vinogradova T.I., Manicheva O.A., Zabolotnykh N.V., Dogonadze M.Z., Vitovskaya M.L., Gulyaev A.S., Zhuravlev V.Yu., Shitikov E.A., Ilyina E.N. Virulence of Mycobacterium tuberculosis genotype. Virulence of Mycobacterium tuberculosis of the Beijing genotype in vivo. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and immunity, 2019, no. 1, pp. 173–182. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-2019-1-173-182
  2. Вязовая А.А., Мокроусов И.В., Журавлев В.Ю., Соловьева Н.С., Оттен Т.Ф., Маничева О.А., Вишневский Б.И., Нарвская О.В. Молекулярная характеристика мультирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных на Северо-Западе России // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2016. № 1. С. 30–33. [Vyazovaya A.A., Mokrousov I.V., Zhuravlev V.Yu., Solovyova N.S., Otten T.F., Manicheva O.A., Vishnevsky B.I., Narvskaya O.V. Molecular characterization of multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis isolated in the North-West of Russia. Molekulyarnaya genetika, mikrobiologiya i virusologiya = Molecular Genetics, Microbiology and Virology. 2016, no. 1, pp. 30–33. (In Russ.)] doi: 10.18821/0208-0613-2016-34-1-30-33
  3. Вязовая А.А., Пасечник О.А., Герасимова А.А., Мокроусов И.В. Структура популяции генетического семейства Beijing Mycobacterium tuberculosis на территории Западной Сибири // Туберкулез и болезни легких. 2020. Т. 98, № 5. С. 32–36. [Vyazovaya A.A., Pasechnik O.A., Gerasimova A.A., Mokrousov I.V. The population structure of Beijing family of Mycobacterium tuberculosis in Western Siberia. Tuberkulez i bolezni legkikh = Tuberculosis and Lung Diseases, 2020, vol. 98, no. 5, pp. 32–36. (In Russ.)]. doi: 10.21292/2075-1230-2020-98-5-32-36
  4. Зенков Н.К., Чечушков А.В., Кожин П.М., Колпакова Т.А., Меньшикова Е.Б. Макрофаг и микобактерия: война без начала и конца // Успехи современной биологии. 2015. Т. 135, № 6. С. 554–574. [Zenkov N.K., Chechushkov A.V., Kozhin P.M., Kolpakova T.A., Menshchikova E.B. Macrophage and mycobacteria: war without beginning or end. Uspekhi sovremennoi biologii = Successes of Modern Biology, 2015, vol. 135, no. 6, pp. 554–574. (In Russ.)]
  5. Каминская Г.О., Абдуллаев Р.Ю. Туберкулез и обмен липидов // Туберкулез и болезни легких. 2016. Т. 94, № 6. С. 53–63. [Kaminskaya G.O., Abdullaev R.Yu. Tuberculosis and lipid metabolism. Tuberkulez i bolezni legkikh = Tuberculosis and lung diseases, 2016, vol. 94, no. 6, pp. 53–63. (In Russ.)] doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-6-53-63
  6. Alimirah F., Peng X., Yuan L., Mehta R.R., von Knethen A., Choubey D., Mehta R.G. Crosstalk between the peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) and the vitamin D receptor (VDR) in human breast cancer cells: PPARγ binds to VDR and inhibits 1α,25-dihydroxyvitamin D3 mediated transactivation. Exp Cell Res., 2012, vol. 318, no. 19, pp. 2490–2497. doi: 10.1016/ j.yexcr.2012.07.020
  7. Anand P.K., Kaul D. Vitamin D3-dependent pathway regulates TACO gene transcription. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, vol. 310, no. 3, pp. 876–877. doi: 10.1016/j.bbrc.2003.09.087
  8. Bishop L.E., Ismailova A., Dimeloe S., Hewison M., White J.H. Vitamin D and immune regulation: antibacterial, antiviral, anti-inflammatory. JBMR Plus., 2020, vol. 5, no. 1. doi: 10.1002/jbm4.10405
  9. Brudey K., Driscoll J.R., Rigouts L., Prodinger W.M., Gori A., Al-Hajoj S.A., Allix C., Aristimuño L., Arora J., Baumanis V., Binder L., Cafrune P., Cataldi A., Cheong S., Diel R., Ellermeier C., Evans J.T., Fauville-Dufaux M., Ferdinand S., Garcia de Viedma D., Garzelli C., Gazzola L., Gomes H.M., Guttierez M.C., Hawkey P.M., van Helden P.D., Kadival G.V., Kreiswirth B.N., Kremer K., Kubin M., Kulkarni S.P., Liens B., Lillebaek T., Ho M.L., Martin C., Martin C., Mokrousov I., Narvskaïa O., Ngeow Y.F., Naumann L., Niemann S., Parwati I., Rahim Z., Rasolofo-Razanamparany V., Rasolonavalona T., Rossetti M.L., Rüsch-Gerdes S., Sajduda A., Samper S., Shemyakin I.G., Singh U.B., Somoskovi A., Skuce R.A., van Soolingen D., Streicher E.M., Suffys P.N., Tortoli E., Tracevska T., Vincent V., Victor T.C., Warren R.M., Yap S.F., Zaman K., Portaels F., Rastogi N., Sola C. Mycobacterium tuberculosis complex genetic diversity: mining the fourth international spoligotyping database (SpolDB4) for classification, population genetics and epidemiology. BMC Microbiol., 2006, vol. 6: 23. doi: 10.1186/1471-2180-6-23
  10. Chen Y.C., Hsiao C.C., Chen T.W., Wu C.C., Chao T.Y., Leung S.Y., Eng H.L., Lee C.P., Wang T.Y., Lin M.C. Whole genome DNA methylation analysis of active pulmonary tuberculosis disease identifies novel epigenotypes: PARP9/miR-505/RASGRP4/GNG12 gene methylation and clinical phenotypes. Int. J. Mol. Sci., 2020, vol. 21, no. 9. doi: 10.3390/ijms21093180
  11. Christakos S. Vitamin D gene regulation. In: Principles of bone biology. Eds: Bilezikian J., Raisz L.G., Martin T.J. New York: Elsevier-Academic, 2008, pp. 779–794. doi: 10.1016/B978-012098652-1.50134-7
  12. Chun R.F., Liu P.T., Modlin R.L., Adams J.S., Hewison M. Impact of vitamin D on immune function: lessons learned from genome-wide analysis. Front. Physiol., 2014, vol. 5: 151. doi: 10.3389/fphys.2014.00151
  13. Clark-Curtiss J.E., Haydel S.E. Molecular genetics of Mycobacterium tuberculosis pathogenesis. Annu. Rev. Microbiol., 2003., vol. 57., pp. 517–49. doi: 10.1146/annurev.micro.57.030502.090903
  14. Coussens A. 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits matrix metalloproteinases induced by Mycobacterium tuberculosis infection. Immunology, 2009, vol. 127, no. 4, pp. 539–48. doi: 10.1111/j.1365-2567.2008.03024.x
  15. Daniel T.M., Iversen P.A. Hippocrates and tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2015, vol. 19, no. 4, pp. 373–374. doi: 10.5588/ijtld.14.0736
  16. DiNardo A.R., Rajapakshe K., Nishiguchi T., Grimm S.L., Mtetwa G., Dlamini Q., Kahari J., Mahapatra S., Kay A., Maphalala G., Mace E.M., Makedonas G., Cirillo J.D., Netea M.G., van Crevel R., Coarfa C., Mandalakas A.M. DNA hypermethylation during tuberculosis dampens host immune responsiveness. J. Clin. Invest., 2020, vol. 130, no. 6, pp. 3113–3123. doi: 10.1172/JCI134622
  17. Donoghue H.D. Paleomicrobiology of human tuberculosis. Microbiol. Spectr., 2016, vol. 4, no. 4. doi: 10.1128/microbiolspec.PoH-0003-2014
  18. Du Y., Gao X., Yan J., Zhang H., Cao X., Feng B., He Y., He Y., Guo T., Xin H., Gao L. Relationship between DNA methylation profiles and active tuberculosis development from latent infection: a pilot study in nested case-control design. Microbiol. Spectr., 2022, vol. 10, no. 3. doi: 10.1128/spectrum.00586-22
  19. Dymova M.A., Kinsht V.N., Cherednichenko A.G., Khrapov E.A., Svistelnik A.V., Filipenko M.L. Highest prevalence of the Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype isolates in patients newly diagnosed with tuberculosis in the Novosibirsk oblast, Russian Federation. J. Med. Microbiol., 2011, vol. 60, no. 7, pp. 1003–1009. doi: 10.1099/jmm.0.027995-0
  20. Fadel L., Reho B., Volko J., Bojcsuk D., Kolostyak Z., Nagy G., Müller G., Simandi Z., Hegedüs E., Szabo G., Toth K., Nagy L., Vamosi G. Agonist binding directs dynamic competition among nuclear receptors for heterodimerization with retinoid X receptor. J. Biol. Chem., 2020, vol. 295, no. 29, pp. 10045–10061. doi: 10.1074/jbc.RA119.011614
  21. Glass C.K., Olefsky J.M. Inflammation and lipid signaling in the etiology of insulin resistance. Cell Metab., 2012, vol. 15, no. 5, pp. 635–645. doi: 10.1016/j.cmet.2012.04.001
  22. Haussler M.R., Whitfield G.K., Kaneko I., Haussler C.A., Hsieh D., Hsieh J.C., Jurutka P.W. Molecular mechanisms of vitamin D action. Calcified Tissue Int., 2013, vol. 92, no. 2, pp. 77–98. doi: 10.1007/s00223-012-9619-0
  23. Hii C.S., Ferrante A. The non-genomic actions of vitamin D. Nutrients, 2016, vol. 8, no. 3: 135. doi: 10.3390/nu8030135
  24. Hmama Z., Peña-Diaz S., Joseph S., Av-Gay Y. Immunoevasion and immunosuppression of the macrophage by Mycobacterium tuberculosis. Immunol. Rev., 2015, vol. 261, no. 1, pp. 220–232. doi: 10.1111/imr.12268
  25. Hwang D.H., Kim J.A., Lee J.Y. Mechanisms for the activation of Toll-like receptor 2/4 by saturated fatty acids and inhibition by docosahexaenoic acid. Еur. J. Pharmacol., 2016, vol. 785, pp. 24–35. doi: 10.1016/j.ejphar.2016.04.024
  26. Jiang C., Zhu J., Liu Y., Luan X., Jiang Y., Jiang G., Fan J. The methylation state of VDR gene in pulmonary tuberculosis patients. J. Thorac. Dis., 2017, vol. 9, no. 11, pp. 4353–4357. doi: 10.21037/jtd.2017.09.107
  27. Jo E.K., Yang C.S., Choi C.H., Harding C.V. Intracellular signalling cascades regulating innate immune responses to Mycobacteria: branching out from Toll-like receptors. Cell Microbiol., 2007, vol. 9, no. 5, pp. 1087–1098. doi: 10.1111/j.1462-5822.2007.00914.x
  28. Johnston J.B., Kells P.M., Podust L.M., Ortiz de Montellano P.R. Biochemical and structural characterization of CYP124: a methyl-branched lipid omega-hydroxylase from Mycobacterium tuberculosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2009, vol. 106, no. 49, pp. 20687–20692. doi: 10.1073/pnas.0907398106
  29. Kaul D., Anand P.K., Verma I. Cholesterol-sensor initiates M. tuberculosis entry into human macrophages. Mol. Cell. Biochem., 2004, vol. 258, pp. 219–222. doi: 10.1023/b:mcbi.0000012851.42642.be
  30. Khoo A.L., Chai L.Y., Koenen H.J., Oosting M., Steinmeyer A., Zuegel U., Joosten I., Netea M.G., van der Ven A.J. Vitamin D(3) down-regulates proinflammatory cytokine response to Mycobacterium tuberculosis through pattern recognition receptors while inducing protective cathelicidin production. Cytokine, 2011, vol. 55, no. 2, pp. 294–300. doi: 10.1016/j.cyto.2011.04.016
  31. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Joosten L.A., Netea M.G., Van Crevel R. Innate immune recognition of Mycobacterium tuberculosis. Clin. Dev. Immunol., 2011, vol. 2011. doi: 10.1155/2011/405310
  32. Lipin M.Y., Stepanshina V.N., Shemyakin I.G., Shinnick T.M. Association of specific mutations in katG, rpoB, rpsL and rrs genes with spoligotypes of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates in Russia. Clin. Microbiol. Infect., 2007, vol. 13, no. 6, pp. 620–626. doi: 10.1111/j.1469-0691.2007.01711.x.
  33. Mahajan S., Dkhar H.K., Chandra V., Dave S., Nanduri R., Janmeja A.K., Agrewala J.N., Gupta P. Mycobacterium tuberculosis modulates macrophage lipid-sensing nuclear receptors PPARγ and TR4 for survival. J. Immunol., 2012, vol. 188, no. 11, pp. 5593–603. doi: 10.4049/jimmunol.1103038
  34. Masood K.I., Rottenberg M.E., Salahuddin N., Irfan M., Rao N., Carow B., Islam M., Hussain R., Hasan Z. Expression of M. tuberculosis-induced suppressor of cytokine signaling (SOCS) 1, SOCS3, FoxP3 and secretion of IL-6 associates with differing clinical severity of tuberculosis. BMC Infect. Dis., 2013, vol. 13. doi: 10.1186/1471-2334-13-13
  35. Meyer V., Saccone D.S., Tugizimana F., Asani F.F., Jeffery T.J., Bornman L. Methylation of the vitamin D receptor (VDR) gene, together with genetic variation, race, and environment influence the signaling efficacy of the Toll-like receptor 2/1-VDR pathway. Front. Immunol., 2017, vol. 8, no. 1048. doi: 10.3389/fimmu.2017.01048
  36. Mihaylova M.M., Shaw R.J. The AMPK signalling pathway coordinates cell growth, autophagy and metabolism. Nat. Cell. Biol., 2011, vol. 13, no. 9, pp. 1016–1023. doi: 10.1038/ncb2329
  37. Mo S.W., Zhu C.Z., Liu X.Q., Wan H.Q., Li F.X., Deng G.F., Zhang Z.D., Chen X.C. Mechanism of Mycobacterium tuberculosis on interleukin-6 receptor 3’-untranslated region methylation in CD4+T cells. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 2022, vol. 45, no. 4, pp. 379–386. doi: 10.3760/cma.j.cn112147-20211206-00859
  38. Naeem M.A., Ahmad W., Tyagi R., Akram Q., Younus M., Liu X. Stealth strategies of Mycobacterium tuberculosis for immune evasion. Curr. Issues Mol. Biol., 2021, vol. 41, pp. 597–616. doi: 10.21775/cimb.041.597
  39. Norman A.W. Minireview: vitamin D receptor: new assignments for an already busy receptor. Endocrinology, 2006, vol. 147, no. 12, pp. 5542–5548. doi: 10.1210/en.2006-0946
  40. Nowag A., Hartmann P. Immune response to Mycobacterium tuberculosis. Internist (Berl.), 2016, vol. 52, no. 2, pp. 107–116. doi: 10.1007/s00108-015-0016-4
  41. Ogarkov O., Mokrousov I., Sinkov V., Zhdanova S., Antipina S., Savilov E. ‘Lethal’ combination of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype and human CD209 –336G allele in Russian male population. Infect. Genet. Evol., 2012, vol. 12, no. 4, pp. 732–736. doi: 10.1016/j.meegid.2011.10.005
  42. Park Y.K., Shin S., Ryu S., Cho S.N., Koh W.J., Kwon O.J., Shim Y.S., Lew W.J., Bai G.H. Comparison of drug resistance genotypes between Beijing and non-Beijing family strains of Mycobacterium tuberculosis in Korea. J. Microbiol. Methods, 2005, vol. 63, no. 2, pp. 165–172. doi: 10.1016/j.mimet.2005.03.002
  43. Parks W.C., Wilson C.L., López-Boado Y.S. Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation and innate immunity. Nat. Rev. Immunol., 2004, vol. 4, no. 8, pp. 617–629. doi: 10.1038/nri1418
  44. Ryan J.W., Anderson P.H., Morris H.A. Pleiotropic activities of vitamin D receptors — adequate activation for multiple health outcomes. Clin. Biochem. Rev., 2015, vol. 36, no. 2, pp. 53–61.
  45. Saini N.K., Baena A., Ng T.W., Venkataswamy M.M., Kennedy S.C., Kunnath-Velayudhan S., Carreño L.J., Xu J., Chan J., Larsen M.H., Jacobs W.R. Jr., Porcelli S.A. Suppression of autophagy and antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis PE_PGRS47. Nat. Microbiol., 2016, vol. 1, no. 9. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.133
  46. Sampson S.L. Mycobacterial PE/PPE proteins at the host-pathogen interface. Clin. Dev. Immunol., 2011, vol. 2011. doi: 10.1155/ 2011/497203
  47. Sasindran S.J., Torrelles J.B. Mycobacterium Tuberculosis Infection and Inflammation: what is Beneficial for the Host and for the Bacterium? Front. Microbiol., 2011, vol. 2. doi: 10.3389/fmicb.2011.00002
  48. Seth-Vollenweider T., Joshi S., Dhawan P., Sif S., Christakos S. Novel mechanism of negative regulation of 1,25-dihydroxyvitamin D3-induced 25-hydroxyvitamin D3 24-hydroxylase (Cyp24a1) transcription: epigenetic modification involving cross-talk between protein-arginine methyltransferase 5 and the SWI/SNF complex. J. Biol. Chem., 2014, vol. 289, no. 49, pp. 33958–33970. doi: 10.1074/jbc.M114.583302
  49. Sharma G., Upadhyay S., Srilalitha M., Nandicoori V.K., Khosla S. The interaction of mycobacterial protein Rv2966c with host chromatin is mediated through non-CpG methylation and histone H3/H4 binding. Nucleic Acids Res., 2015, vol. 43, no. 8, pp. 3922–3937. doi: 10.1093/nar/gkv261
  50. Slominski A.T., Kim T.K., Li W., Yi A.K., Postlethwaite A., Tuckey R.C. The role of CYP11A1 in the production of vitamin D metabolites and their role in the regulation of epidermal functions. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2014, vol. 144, pp. 28–39. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.10.012
  51. Slominski A.T., Kim T.K., Qayyum S., Song Y., Janjetovic Z., Oak A., Slominski R.M., Raman C., Stefan J., Mier-Aguilar C.A., Atigadda V., Crossman D.K., Golub A., Bilokin Y., Tang E., Chen J.Y., Tuckey R.C., Jetten A.M., Song Y. Vitamin D and lumisterol derivatives can act on liver X receptors (LXRs). Sci. Rep., 2021, vol. 1, no. 1. doi: 10.1038/s41598-021-87061-w
  52. Strong E.J., Ng T.W., Porcelli S.A., Lee S. Mycobacterium tuberculosis PE_PGRS20 and PE_PGRS47 Proteins Inhibit Autophagy by Interaction with Rab1A. mSphere, 2021, vol. 6, no. 4. doi: 10.1128/mSphere.00549-21
  53. Thomas S.T., VanderVen B.C., Sherman D.R., Russell D.G., Sampson N.S. Pathway profiling in Mycobacterium tuberculosis: elucidation of cholesterol-derived catabolite and enzymes that catalyze its metabolism. J. Biol. Chem., 2011, vol. 286, no. 51, pp. 43668–43678. doi: 10.1074/jbc.M111.313643
  54. Thurston T.L., Ryzhakov G., Bloor S., von Muhlinen N., Randow F. The TBK1 adaptor and autophagy receptor NDP52 restricts the proliferation of ubiquitin-coated bacteria. Nat. Immunol., 2009, vol. 11, no. 10, pp. 1215–1221. doi: 10.1038/ni.1800
  55. Vasilevskaya A.V., Yantsevich A.V., Sergeev G.V., Lemish A.P., Usanov S.A., Gilep A.A. Identification of Mycobacterium tuberculosis enzyme involved in vitamin D and 7-dehydrocholesterol metabolism. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2017, vol. 169, pp. 202–209. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.05.021
  56. Watson R.O., Bell S.L., MacDuff D.A., Kimmey J.M., Diner E.J., Olivas J., Vance R.E., Stallings C.L., Virgin H.W., Cox J.S. The cytosolic sensor cGAS detects Mycobacterium tuberculosis DNA to induce type I interferons and activate autophagy. Cell Host Microbe, 2015, vol. 17, no. 6, pp. 811–819. doi: 10.1016/j.chom.2015.05.004
  57. Wilson A.S., Power B.E., Molloy P.L. DNA hypomethylation and human diseases. Biochim. Biophys. Acta, 2007, vol. 1775, no. 1, pp. 138–62. doi: 10.1016/j.bbcan.2006.08.007
  58. Wöbke T.K., Sorg B.L., Steinhilber D. Vitamin D in inflammatory diseases. Front. Physiol., 2014, vol. 5: 244. doi: 10.3389/fphys.2014.00244
  59. Wu Y., Lin X., Song F., Xue D., Wang Y. Vitamin D3 promotes autophagy in THP-1 cells infected with Mycobacterium tuberculosis. Exp. Ther. Med., 2022, vol. 23, no. 3: 240. doi: 10.3892/etm.2022.11165
  60. Yuk J.M., Shin D.M., Lee H.M., Yang C.S., Jin H.S., Kim K.K., Lee Z.W., Lee S.H., Kim J.M., Jo E.K. Vitamin D induces autophagy in human monocytes/macrophage via cathelicldin. Cell Host Microbe, 2009, vol. 6, no. 3, pp. 231–243. doi: 10.1016/ j.chom.2009.08.004
  61. Zink A.R., Sola C., Reischl U., Grabner W., Rastogi N., Wolf H., Nerlich A.G. Characterization of Mycobacterium tuberculosis complex DNAs from Egyptian mummies by spoligotyping. J. Clin. Microbiol., 2003, vol. 41, no. 1, pp. 359–367. doi: 10.1128/JCM.41.1.359-367.2003

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Лавряшина М.Б., Имекина Д.О., Тхоренко Б.А., Ульянова М.В., Мейер А.В., Тарасова О.Л., Сизова А.С., Брюхачева Е.О., Пьянзова Т.В., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах