Topical issues of clinical symptoms and diagnostics of septic shock

Full Text

Введение

Септический шок — это разновидность сепсиса, при котором отмечаются значительные циркуляторные и метаболические расстройства, затрагивающие не только органный, но и клеточный уровень, характеризующиеся повышенным риском развития летального исхода у пациента по сравнению с сепсисом. Важными отличиями септического шока являются развитие стойкой артериальной гипотензии, требующей назначение вазопрессорной терапии для достижения артериального давления выше 65 мм рт.ст., и наличие лактата в сыворотке крови выше 2 ммоль/л (по результатам международного консенсуса Sepsis-3) [59]. Причины развития сепсиса разнообразны: наличие инфекционного очага бактериальной, вирусной, фунгальной, протозойной этиологии и др. При отсутствии своевременной диагностики сепсиса и его лечения, он способен вызвать септический шок, который в дальнейшем приведет к полиорганной недостаточности и летальному исходу [24]. По данным ВОЗ ежегодное число случаев септического шока в мире составляет 24 млн. По результатам современных исследований смертность от септического шока в Европе, США и Канаде составляет 38–53%, а число ежегодных госпитализаций с данным заболеванием составляет около 11% [10]. Отдельной глобальной проблемой является септический шок в педиатрической практике. Последние исследования показали, что распространенность септического шока среди детей в клиниках по всему миру составляет от 2,2 до 15,4%, что представляет собой реальную угрозу [25, 65]. Хронические заболевания, тяжелые травмы, иммуносупрессия, социально-демографические показатели (мужской пол, возраст старше 65 лет и др.) являются факторами риска развития сепсиса и септического шока [35, 55]. Многоцентровое двенадцатилетнее (1997–2008) исследование B. Zuber и соавт. показало, что выживаемость больных септическим шоком со злокачественными новообразованиями заметно возросла за последние годы (с 29,6 до 47,5%), однако опухолевые заболевания остаются предикторами ранней смертности для пациентов с септическим шоком [75].

Патофизиология септического шока

Септический шок включает в себя активацию иммунных и неиммунных механизмов защиты организма. Особенностью септического шока в отличие от сепсиса является повреждение эндотелия сосудов под действием инфекционных агентов или окислительного стресса. В дальнейшем через ряд промежуточных реакций развивается ишемия жизненно важных органов и тканей, ДВС-синдром, снижение артериального давления [53]. Причинами развития септического шока могут являться разнообразные инфекционные агенты. Отдельной проблемой на сегодняшний день является септический шок фунгальной этиологии. Многочисленные исследования показывают, что генерализованная форма кандидозной инфекции (кандидемия) в большинстве случаев осложняется развитием септического шока, что приводит к увеличению смертности среди таких пациентов [28]. Исследование M. Bassetti и соавт. продемонстрировало, что среди пациентов с кандидемией (n = 317) (Candida spp.) септический шок развился у 31,2% (n = 99) больных [8]. K. Ng и соавт. в исследовании 2003–2011 гг. показали, что среди 16 074 пациентов ОРИТ (Нью-Джерси, США) был отмечен 161 случай кандидемии (n = 158). Среди этих пациентов у 40% был установлен септический шок [50]. Другое исследование 2012–2014 гг. M. Falcone и соавт. продемонстрировало, что среди пациентов с кандидемией (n = 439) септический шок развился у 39,2% (n = 172) больных [22]. Можно сделать вывод, что наличие генерализованной формы кандидозной инфекции является фактором риска развития септического шока. У каждого четвертого пациента с кандидемией может развиться септический шок. Госпитальная смертность при таком септическом шоке может достигать 87% [29].

Если говорить о патогенезе септического шока, то в его развитии можно выделить несколько синдромов: воспалительный, тромбоцитопенический, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, синдром микро-/макроциркуляторных расстройств, синдром полиорганной недостаточности [11]. Любой шок, определяемый на клеточном уровне, представляет собой состояние, при котором доставка кислорода к клеткам недостаточна для поддержания клеточной активности и нормальной функций органов. Одним из направлений терапии «шоковых» пациентов является нормализация системных гемодинамических расстройств, которая приводит к одновременному улучшению перфузии органов и восстановлению оксигенации тканей. При септическом шоке макроциркуляторные и микроциркуляторные нарушения одновременно участвуют в формировании полиорганной недостаточности. Особенностью септического шока является отсутствие восстановления функций микроциркуляторного русла несмотря на нормализацию гемодинамических показателей. Исследования P.R. Mouncey и соавт. показали, что инфузионная терапия с достижением целевых значений гемодинамики не повышала выживаемость среди пациентов с септическим шоком [43, 49].

На сегодняшний день не существует единой концепции патофизиологии септического шока. Однако вышеприведенные данные доказывают, что одним из ключевых звеньев в патогенезе септического шока является дисфункция эндотелия и связанные с ней ишемические расстройства. Сейчас предложена теория эндотелиопатии, которая приводит к развитию двух синдромов: воспалительного и микротромботического [17, 18]. Воспалительный путь с активацией рецепторов антигенпрезентирующих клеток, активацией системы комплемента и синтезом воспалительных цитокинов увеличивает экспрессию селектинов и молекул адгезии. Активация антигенпрезентирующих клеток включает активацию моноцитов, макрофагов, дендритных клеток и эндотелиальных клеток. Данные клетки отвечают за активацию сигнальных путей среди иммунных клеток с целью высвобождения медиаторов воспаления IL-1, IL-6, IL-8, TNFα и дальнейшего усиления воспалительного ответа. Провоспалительная передача сигналов усиливает сосудистую эндотелиальную дисфункцию и впоследствии способствует притоку большего количества воспалительных клеток, таких как нейтрофилы, моноциты, макрофаги и лимфоциты, и формирует порочный провоспалительный круг [33]. Данный процесс изменяет экспрессию прокоагулянтных и антикоагулянтных белков, что увеличивает проницаемость сосудов и приводит к потере внутрисосудистой жидкости. На данном этапе эндотелий переходит в прокоагулянтное состояние, что усиливает экстравазацию воспалительных клеток через разрушенный эндотелий и активирует коагуляционный каскад: поврежденный эндотелий активирует фактор фон Виллебранда, что через ряд промежуточных стадий (активация агрегации тромбоцитов и образования фибрина, активация тромбоцитов, усиление коагуляции) приводит к прогрессированию воспаления и образованию микротромбов [16]. До сих пор остается невыясненным, каким образом циркуляторная гипоксия и ДВС-синдром во время воспаления способны вызвать стойкую гипотензию и привести к шоку. На сегодняшний день современные исследования показывают, что одной из возможных прямых причин стойкого снижения артериального давления в ходе септического шока является кровоизлияние в надпочечниках. Предполагают, что ряд микроорганизмов, вызывающих септический шок (например, Neisseria meningitidis и др.), имеют тропизм к клеткам надпочечников. В свою очередь иммуновоспалительные реакции с вовлечением эндотелия сосудов надпочечников вызывают образование микротромбов, что приводит к тромбоцитопеническому синдрому, а затем и к ДВС-синдрому. Развиваются необратимые ишемические изменения в паренхиме надпочечников, геморрагии, что в конечном итоге приводит к некрозу клеток. Клинически данное состояние рассматривается как острая надпочечниковая недостаточность [7].

Необходимо отметить, что септический шок, вызванный Neisseria meningitidis, является наиболее тяжелым из-за быстрой прогрессии клинических симптомов и раннего развития полиорганной недостаточности [12, 20]. Для такого септического шока характерен наиболее выраженный дисбаланс между свертывающей и фибринолитической системами крови. Присутствие менингококкового эндотоксина в крови вызывает тяжелую острую провоспалительную реакцию. Цитокины стимулируют высвобождение тканевых факторов, что приводит к образованию тромбина и фибриновых сгустков. Цитокины и тромбин ингибируют тканевой активатор плазминогена, высвобождая ингибитор активатора плазминогена 1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1 — PAI-1), нарушая фибринолитический путь. Образование тромбина стимулирует воспалительные процессы и дополнительно ослабляет фибринолитическую систему за счет активации ингибитора фибринолиза (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor — TAFI). Активация эндотоксинового комплемента (в основном через альтернативные пути и пути связывания маннозы) приводит к накоплению анафилотоксинов, таких как C3a и C5a, которые вызывают повреждение эндотелия. Микротромбоз и эндотелиальная дисфункция, связанные с провоспалительным ответом, снижают эндотелиальную экспрессию тромбомодулина и рецепторов эндотелиального протеина С, тем самым снижая и фибринолиз. Прокоагулянтное и провоспалительное состояние, связанное с этими изменениями, вызывает эндоваскулярное повреждение, микроваскулярный тромбоз, ишемию органов и в конечном итоге — полиорганную недостаточность [12]. Результаты исследования B.S. Brusletto и соавт., направленного на оценку экспрессии различных молекул органами при менингококковом септическом шоке, показали, что острая сердечная, легочная и почечная недостаточность при септическом шоке связаны с активацией воспаления через пути EIF2 (Eukaryotic Initiation Factor 2), TREM1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 1), IL-6, HMGB1 (High-Mobility Group Box 1), сигналы PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) и активацию LXR/RXR рецепторов (Liver X Receptor/Retinoid X Receptor). Меньшее количество генов регулируется в печени и селезенке. Основными регуляторами развития полиорганной недостаточности являются TNFα, IL-1β, IL-6, RICTOR (Rapamycin-Insensitive Companion of Mammalian Target of Rapamycin — RICTOR), miR-6739-3p и CD3. Повышенное количество воспалительных клеток (CD68⁺, CD3⁺ и CD20⁺) было обнаружено в легких и сердце [12].

Особенности клинической картины септического шока

В клиническом течении септического шока выделяют три стадии: стадия компенсации, стадия декомпенсации и стадия необратимых нарушений (стадия формирования «шоковых» органов). Начальная стадия, или стадия компенсации, характеризуется активацией воспалительной реакции в ответ на действие инфекционного агента (грамотрицательных, грамположительных бактерий, грибов, простейших, паразитов, вирусов). Повышенное высвобождение провоспалительных цитокинов как следствие активации нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов приводит к повышению активности синтазы оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках сосудов. Оксид азота оказывает вазодилатирующий эффект, что проявляется на данном этапе снижением общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и компенсаторным ростом минутного объема кровотока (МОК). При воспалительной реакции в ответ на миграцию и адгезию иммунных клеток эндотелиальные клетки начинают высвобождать медиаторы воспаления. Иммунные клетки начинают экспрессировать активные формы кислорода (супероксид-анион, перекись водорода, гидроксильный радикал, гидроперекисный радикал), что приводит к перекисному окислению липидов эндотелильных клеток. Нарушение антиоксидантной системы приводит к разрушению мембраны клетки, повреждению молекул ДНК и инициации апоптоза. Также высвобождение активных форм кислорода может приводить к дополнительной экспрессии эндотелиальными клетками цитокинов, хемокинов и молекул адгезии лейкоцитов, что многократно увеличивает реакции воспаления [1]. Данный механизм приводит к повышению протеазной активности, что впоследствии выражается в разрушении клеток и развитии эндотелиальной дисфункции. Наблюдается выход внутрисосудистой жидкости в межклеточное пространство, что приводит к снижению объема циркулирующей крови (ОЦК).

Наряду с формированием эндотелиальной дисфункции одним из ключевых звеньев развития патологических процессов в органах и тканях при септическом шоке является нарушение тканевого дыхания. Длительное воспаление у пациентов с септическим шоком вызывает снижение митохондриальной активности, что проявляется дисфункцией электронной транспортной цепи в митохондриях и развитием тканевой гипоксии. Стойкое снижение ОПСС, увеличение МОК, повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) приводит к развитию циркуляторной гипоксии, проявляющейся в росте артериовенозной разницы по кислороду. Это дополнительно усугубляет течение тканевой гипоксии, вызывает переход клетки на анаэробный путь окисления и приводит к формированию лактат-ацидоза [4].

Наблюдающаяся в этот момент активация системы свертывания крови, брадикининовой системы, фибринолитической системы и системы комплемента приводит к развитию ДВС-синдрома, который характеризуется сменой фаз гиперкоагуляции и коагулопатии потребления, развитием микротромбов, микроангиопатии [2]. В конечном итоге нарастает ишемия тканей и органов, которая приводит к гипоперфузии жизненно важных органов и тканей. Выраженность ДВС-синдрома и тромботической микроангиопатии при септическом шоке является определяющим фактором тяжести состояния и предиктором летального исхода [3]. В первую очередь ишемии подвержены миокард и почки, что морфологически рассматривается как формирование так называемых «шоковых» органов [46]. Клинически данная стадия септического шока характеризуется развитием «теплого» шока: лихорадки, гиперемии кожных покровов, гипервентиляции. Снижение ОПСС приводит к компенсаторному росту сердечного выброса. На данном этапе у пациентов развивается тахикардия [46].

Вторая стадия в развитии септического шока, или стадия декомпенсации, характеризуется развитием «холодного» шока, что является следствием нарастания сердечной недостаточности. На данной стадии развивается стойкая артериальная гипертензия, резистентная к проводимой инфузионной терапии. Вследствие уменьшения притока крови к сердцу нарастает гипоперфузия. Компенсаторно для того, чтобы обеспечить кровоснабжением жизненно важные органы, активизируется симпатическая вегетативная нервная система, что клинически проявляется в увеличении общего периферического сопротивления сосудов и еще большем нарастании тахикардии. В целях экономии кровенаполнения миокарда сужаются коронарные сосуды, что уменьшает сердечный выброс. Нарастает одышка, наступает цианоз кожных покровов, ощущается нитевидный пульс, что является следствием прогрессирующей сердечной и дыхательной недостаточности. Сужение периферических сосудов является адаптивной реакцией организма в целях централизации кровообращения, что клинически проявляется развитием «белой» гипертермии [18, 46].

Конечной стадией в клиническом течении септического шока является развитие полиорганной недостаточности, которая проявляется в формировании «шоковых» органов. Для пациентов на данной стадии характерны прогрессия цианоза, развитие анурии и кишечной непроходимости, изменение психического состояния, иногда наступление комы [46].

Развитие полиорганной недостаточности при септическом шоке

Несколько десятилетий назад ученые утверждали, что патофизиологический механизм недостаточности функции органов являлся результатом прямой инвазии патогена в ткани органов. Современные же исследования все чаще доказывают, что синдром полиорганной недостаточности возникает в результате микротромбоза и нарастающей ишемии, что приводит к гипоксии и развитию митохондриальной дисфункции иммунокомпетентных клеток, в частности лимфоцитов [32, 45]. Так, исследование В.С. Чирского и соавт. показало, что при септическом шоке более выражена активация свертывающей системы крови, что приводит к более частому формированию тромбов микроциркуляторного русла. Авторы отмечают, что для септического шока характерно более тяжелое поражение сосудов, развитие лейкоцитарных стазов, сладж-феномена, тромбов в сосудах миокарда и гиалиновых мембран в легких [5].

Синдром полиорганной недостаточности при септическом шоке, включая острую почечную, печеночную, сердечную, дыхательную недостаточности, острый некротический панкреатит, острую недостаточность надпочечников и другие состояния, может быть обратимым, если не развивается некротическое изменение в данных органах. Это открывает путь к пониманию терапии, направленной на изменение соотношения коагулянтных и антикоагулянтных факторов крови пациентов, а также на восстановление активности иммунных клеток.

Как уже упоминалось, патофизиология септического шока является сложным процессом и включает вазодилатацию, относительную и абсолютную гиповолемию, изменения макро-/микрососудистого кровотока и в конечном итоге дисфункцию миокарда. Современные исследования показали, что сердечная недостаточность при септическом шоке формируется исходя из нескольких механизмов. После распознавания инфекционных агентов с помощью Toll-like receptors (TLRs) иммунных клеток кардиомиоциты экспрессируют высокие уровни молекул межклеточной адгезии 1 (Intercellular Adhesion Molecule 1 — ICAM-1). ICAM-1 взаимодействуют с воспалительными клетками и внеклеточным матриксом, а затем с актиновыми нитями кардиомиоцитов, что приводит к снижению их сократительной активности [5, 56]. В исследовании M. Samannodi и соавт. было показано, что острая печеночная, почечная и дыхательная недостаточность почти всегда осложняют течение септического шока [57].

Если говорить о патологии печени, A.M. Garofalo и соавт. выделили несколько наиболее распространенных состояний, вызываемых сепсисом и септическим шоком: портальное воспаление, центролобулярный некроз, лобулярное воспаление, гепатоцеллюлярный апоптоз, холангит, холангиолит, канальцевый холестаз и протоковый холестаз. По данным литературы одним из неблагоприятных состояний при септическом шоке является прогрессирующий склерозирующий холангит. При данной патологии наблюдаются множественные стенозы канальцев с предстенотической дилатацией, а также некротические массы, заполняющие желчные протоки. Центролобулярный геморрагический некроз печени часто встречается при недостаточности периферического кровообращения. Действие инфекционных агентов, массивное высвобождение медиаторов воспаления, гипоксия, приводящая к нарушению клеточного метаболизма, нарастающая ишемия — факторы, которые приводят к прогрессии апоптоза печени, внутрипеченочного холестаза и стеатоза [27]. Клинический случай, описанный V. Inthasot и соавт., продемонстрировал, что у 83-летнего пациента с гепатитом, вызванным вирусом простого герпеса, течение заболевания осложнилось септическим шоком. В основе повреждения печени лежал ДВС-синдром и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. У пациента наблюдалась также острая почечная недостаточность совместно с энцефалопатическим синдромом [34].

В основе развития острой почечной недостаточности (ОПН) лежат механизмы как нарушения микроциркуляторной перфузии, так и нарушения клеточной активности. Провоспалительные цитокины, высвобождаемые во время септического шока, фильтруются в клубочках, проникают в проксимальные канальцы и могут непосредственно активировать эпителиальные клетки канальцев, что приводит к изменению метаболического и функционального состояния этих клеток. Повышенная проницаемость сосудов приводит к интерстициальному отеку и задержке жидкости. Поскольку почка представляет собой инкапсулированный орган, скопление жидкости и отек ткани способствуют ухудшению почечной микроциркуляторной перфузии, изменяя трансмуральное давление и усугубляя венозный застой. Дисбаланс между вазоконстрикторами, вазодилататорами и окислительным стрессом на эндотелиальном уровне является одним из основных факторов развития ОПН. Усиленная вазоконстрикция, окклюзия мелких сосудов из-за реакции лейкоцитов с активированными эндотелиальными клетками и активация системы свертывания крови приводят к локальному нарушению микроциркуляции и местной ишемии [73]. N. Lerolle и соавт. при исследовании 19 пациентов, умерших от септического шока, показали, что клубочковые капилляры и канальцы почек были инфильтрированы моноцитами и макрофагами. Отложение фибрина наблюдалось только у 8 пациентов, а тромбы гломерулярных капилляров были обнаружены лишь у одного пациента. В проксимальных и дистальных канальцах у всех пациентов были отмечены изменения, связанные с острым повреждением, а именно выраженный некроз, уплощение цитоплазмы и появление апоптотических телец [40].

Дыхательная недостаточность, осложняющая течение септического шока, характеризуется развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). ОРДС также является одним из этапов процесса развития полиорганной недостаточности, характеризуется формированием повышенной проницаемости эпителиальных и эндотелиальных клеток капилляров легких, притоком большого количества альвеолярных макрофагов с нейтрофилами и апоптозом клеток. Тяжелые воспалительные реакции, вызванные септическим шоком и/или сепсисом, приводят к острому отеку легких за счет изменения проницаемости сосудов, что составляет экссудативную фазу ОРДС. Диффузное альвеолярное поражение считается гистологическим признаком острой фазы ОРДС. Из-за повреждения альвеолярного эпителия и накопления свободной жидкости способность легких к кислородному обмену снижается, что проявляется в формировании острой дыхательной недостаточности [33].

Другим серьезным осложнением в ходе септического шока может быть повреждение головного мозга, которое чаще проявляется в виде инсультов, энцефалитов и других энцефалопатий. Исследования D. Sanz и соавт., H. Yamaguchi и соавт. показали, что причиной повреждения клеток головного мозга при септическом шоке является активация воспалительного процесса в сочетании с нарушением кровообращения. Патогенез включает в себя взаимодействие нескольких механизмов: клетки, выстилающие гематоэнцефалический барьер, видоизменяются под влиянием активации эндотелиальных клеток церебральных сосудов в ответ на высвобождение медиаторов воспаления. Результатом является активация микроглиальных клеток, которые в свою очередь высвобождают оксид азота, цитокины и реактивные формы кислорода. В конечном итоге это приводит к гибели клеток подверженных риску областей головного мозга, что проявляется в нем нейродегенеративными и ишемическими процессами [58, 68].

Многообразие клинических проявлений септического шока не позволяет систематизировать симптомы, что затрудняет распознавание данного осложнения практикующим врачом. B. Gаrdlund и соавт. впервые определили 6 фенотипов септического шока у пациентов [26]:

1. неосложненный септический шок;
2. пневмония с респираторным дистресс-синдромом (РДС) у взрослых;
3. септический шок вследствие операции на брюшной полости;
4. тяжелый септический шок;
5. пневмония с РДС и синдромом полиорганной недостаточности;
6. поздний септический шок.

Такая классификация септического шока определяет возможные стратегии терапии пациентов и помогает врачам избежать ошибок в диагностике.

Диагностика септического шока и полиорганной недостаточности

В 2016 г. целевой группой Общества реаниматологии/Европейского общества интенсивной терапии на Международном консенсусе Sepsis-3 были обновлены критерии сепсиса, септического шока и полиорганной недостаточности. Была усовершенствована шкала оценки сепсиса и септического шока — qSOFA (Quick Sepsis-related Organ Failure Assessment). Данная шкала быстрой оценки сепсис-индуцированной полиорганной недостаточности применима для выявления сепсиса и/или септического шока. Она включает в себя определение измененного психического состояния, систолического артериального давления (САД) более 100 мм рт.ст., частоты дыхательных движений (ЧДД) более 22/мин. Септический шок будет определяться на основе данной шкалы с регистрацией сохраняющейся гипотонии, резистентной к проводимой инфузионной терапии, необходимости введения вазопрессоров для поддержания САД ≥ 65 мм рт.ст. и уровня лактата в крови более 2 ммоль/л (18 мг/дл). Определение САД и уровня лактата в крови позволяют быстро, у постели пациента, выявить формирование септического шока и начать проведение терапии. Если говорить о лабораторных методах диагностики септического шока, то на сегодняшний день не существует золотого стандарта его диагностики и прогнозирования. Развитие неспецифических признаков и симптомов затрудняет раннюю диагностику септического шока, что повышает риск развития полиорганной недостаточности в условиях отсутствия назначения своевременного лечения [59, 71]. Исследования B. Yang и соавт. показали, что возраст пациента, частота сердечных сокращений, концентрация миоглобина, время от госпитализации до развития септического шока, продолжительность искусственной вентиляции легких являются независимыми факторами риска для прогноза пациентов с септическим шоком [70]. На сегодняшний день не существует окончательных диагностических критериев септического шока, они постоянно пересматриваются и видоизменяются. Вышеуказанная гиперлактатемия не является высокоспецифичным маркером септического шока, поскольку может наблюдаться при воспалении, травме, ишемическом расстройстве, то есть при любом состоянии, сопровождающем анаэробный метаболизм [21, 23]. Необходимо отметить, что исследователи приходят к выводу, что для объективной диагностики септического шока и оценки прогноза пациента важно использовать не однократное измерение уровня лактата в крови, а серийное измерение и/или клиренс лактата. S.G. Lee и соавт. в исследовании показали, что 6-часовой уровень лактата имеет лучшую прогностическую ценность, чем исходный уровень лактата и его клиренс [38]. Оценка уровня провоспалительных цитокинов также не является специфичным методом диагностики септического шока. Например, цитокин IL-8 по результатам исследований C.S. Calfee и соавт. имеет превосходную 90–95% прогностическую ценность в отношении смерти через 28 дней у детей с септическим шоком. Однако по отношению ко взрослым пациентам (> 18 лет) с септическим шоком IL-8 не является чувствительным и специфичным (прогностическая ценность 74%) [14]. Другой цитокин IL-27 также является эффективным диагностическим маркером септического шока у пациентов младше 18 лет, но не дает аналогичных результатов в исследованиях у взрослых [48]. M.F. Abasiyanik и соавт. заявляют, что оценка не абсолютного уровня провоспалительных цитокинов (IL-6, TNFα и др.), а их динамического изменения в крови играет важную роль в прогнозировании исходов у пациентов с септическим шоком [6].

Одним из перспективных биомаркеров септического шока является пентраксин-3 (Pentraxin 3, PTX3). PTX3 представляет собой белок острой фазы воспаления, участвующий в инфекционных процессах. Синтез PTX3 индуцируется цитокинами, такими как IL-1, TNFα, и агонистами TLR, но не IL-6 или интерфероном. PTX3 экспрессируется в различных клетках, таких как дендритные клетки, моноциты, эндотелиальные клетки или нейтрофилы во время воспалительных процессов. У здоровых людей уровни PTX3 в плазме крови практически не обнаруживаются (< 2 нг/мл) [69], но могут быстро повышаться при воспалительных и инфекционных состояниях. Уровни PTX3 повышены у тяжелобольных пациентов с сепсисом и/или септическим шоком. В систематическом обзоре и метаанализе PTX3 достоверно предсказал тяжесть заболевания и смертность при сепсисе (ОР = 1,91, 95% ДИ: 1,53–2,46, p < 0,0001) [39]. Несколько исследований обнаружили повышенную экспрессию PTX3 из-за действия различных инфекционных микроорганизмов, таких как Aspergillus fumigatus, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Neisseria meningitidis и множественных вирусов. В исследовании S. Hamed и соавт. среди пациентов с септическим шоком в их первый день пребывания в ОРИТ дискриминационная возможность PTX3 составляла AUC = 0,81 (0,77–0,86), р = 0,0001, а на восьмой день — AUC = 0,79 (0,72–0,85), р = 0,0001 [30]. В исследовании J. Song и соавт. было показано, что применение комбинированного биомаркера IL-6+PTX3 повышает вероятность выделения септического шока среди других критических состояний (чувствительность — 82,7%, специфичность — 71,1%, AUC = 0,806) [60]. В другом исследовании было отмечено, что PTX3 является не только диагностическим, но и прогностическим биомаркером, коррелирующим с исходом у пациента. H. Jie и соавт. продемонстрировали, что уровень PTX3 был единственным независимым фактором риска 28-дневной смертности от септического шока при однофакторном и многофакторном анализе Кокса (ОР = 3,87; 95% ДИ: 1,66–8,81, р = 0,004). Среди умерших пациентов отмечались значительно более высокие уровни PTX3 (в 1 день, 2 день и 3 день), чем у выживших (р < 0,001). Результаты кривых Каплана–Мейера показали, что высокий уровень PTX3 (выше среднего значения) был статистически связан с более низкой 28-дневной выживаемостью (р = 0,014) [36].

Если говорить о других лабораторных методах диагностики, то перспективным направлением в молекулярной диагностике является липидомика, относящаяся к разделу метаболомики. Липидомика направлена на количественный анализ всего разнообразия липидов (липидома) в плазме крови. Существующая лабораторная диагностика, направленная на изучение липидного состава крови, не является специфичной, однако использование масс-спектрометрического анализа на уровне отдельных классов липидов повышает ее специфичность и прогностическую ценность в диагностике различных заболеваний. Многоцентровое исследование ALBIOS, целью которого было выявление связи между изменениями уровней метаболитов и развитием септического шока, показало, что у пациентов с летальным исходом из-за септического шока одним из предикторов смерти являлось снижение уровней фосфатидилхолина, содержащего длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты [15]. Другое исследование S. Tanaka и соавт., целью которого было выявление связи между уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и развитием септического шока, показало, что у пациентов с септическим шоком концентрация ЛПВП, оцениваемая спустя 24 и 48 часов после поступления в ОРИТ, оказывалась ниже, чем у группы контроля. Авторы указывают, что ЛПВП, синтезируемые в ответ на грамотрицательные микроорганизмы, являются медиаторами острой фазы воспаления и способны выполнять защитную функцию по отношению к эндотелиальным клеткам. Результаты большинства предыдущих исследований, направленных на изучение улучшения исходов среди пациентов с септическим шоком путем ингибирования липополисахарида (ЛПС) и предотвращения связывания его с TLR4, регистрировали отсутствие улучшения выживания пациентов. S. Tanaka и соавт. демонстрируют, что ЛПВП в отличие от ингибиторов ЛПС способны изменять активность нейтрофилов и защищать эндотелиоциты от действия медиаторов воспаления. Были также выявлены ассоциации низкого уровня ЛПВП и смертельных исходов у пациентов с септическим шоком [61]. Исследование M. Trinder и соавт. продемонстрировало, что у людей с врожденными низкими концентрациями ЛПВП из-за генных мутаций риск смерти от сепсиса и септического шока более высок [62].

Как указывалось выше, важным звеном в развитии септического шока является тромбоцитопенический, и ДВС-синдром. D.R. Ko и соавт. пришли к выводу, что оценить тяжесть септического шока, то есть оценить развивающуюся при нем тромботическую микроангиопатию (ТМА), можно количественно, определив уровень шистоцитов в плазме крови пациента [37]. ТМА характеризуется появлением в крови фрагментированных эритроцитов (шистоцитов), снижением числа тромбоцитов и увеличением уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ). При ДВС-синдроме активированный каскад коагуляции вызывает чрезмерное образование тромбов из-за избытка фибрина. Избыточное образование фибрина вызывает тромбоцитопению и снижение уровня факторов свертывания крови (коагулопатия потребления). Механическое повреждение эритроцитов избытком нитей фибрина в данном случае приводит к образованию шистоцитов. Снижение деформируемости эритроцитов развивается рано, в течение 24 часов после поступления в ОРИТ, и не восстанавливается у пациентов с септическим шоком. Эта деформируемость эритроцитов прогрессивно снижается в течение следующих 2–8 дней у пациентов и в значительной степени связана с формирующейся полиорганной недостаточностью [9]. Следовательно, повреждение эритроцитов при септическом шоке может привести к нарушению регуляции и механическим повреждениям микрососудистого русла, что играет важную роль в образовании шистоцитов. При диагностике ТМА важным критерием является наличие ≥ 1% шистоцитов в мазке периферической крови. Было доказано, что появление шистоцитов в крови является возможным предиктором развития полиорганной недостаточности, связанной с тромбоцитопенией. Более высокие показатели ТМА при поступлении и через 24 часа после госпитализации были тесно связаны с повышенным риском 30-дневной и 7-дневной смертности у пациентов с септическим шоком [9].

Другим перспективным методом оценки тяжести течения септического шока является определение уровня венозно-артериального CO₂ и артериально-венозного O₂. H. Zang и соавт. доказали, что соотношение уровня венозно-артериального CO₂ и артериально-венозного O₂ (Cv-aCO₂/Da-vO₂) является более чувствительным и специфичным предиктором гипоперфузии органов и тканей у пациентов с септическим шоком. Данное соотношение способно выявить пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов [72]. G.A. Ospina-Tascón и соавт. в исследовании показали, что уровень смертности пациентов с септическим шоком на 7-й и 35-й день увеличился у тех, у кого соотношение уровня венозно-артериального CO₂ и артериально-венозного O₂ составляло больше 1 (Cv-aCO₂/Da-vO₂ > 1). Авторы указывают, что Cv-aCO₂/Da-vO₂ может использоваться для эффективной оценки успешности реанимационных мероприятий и выявления пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов. Если соотношение Cv-aCO₂/Da-vO₂ > 1, только раннее вмешательство может улучшить прогноз таких пациентов [51].

Септический шок часто осложняется развитием ОПН. К факторам, которые повышают риск развития ОПН у пациентов с септическим шоком, относят позднее назначение антибактериальной терапии, переливание крови, применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, высокие показатели скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и наличие в анамнезе интраабдоминального сепсиса [52]. Существующие сегодня такие предикторы ОПН, как уровень креатинина в плазме крови и объем диуреза, не являются специфичными критериями. A. Hollinger и соавт. предлагают использовать чувствительный и специфичный маркер — проэнкефалин А119–159 (proenkephalin A119–159, penkid), который повышается в плазме крови после снижения почечной функции быстрее, чем креатинин. Увеличение концентрации проэнкефалина А высоко специфично для нарушения функции почек и не связано с другими внепочечными патологиями [31]. В недавних исследованиях было показано, что penkid является высокоспецифичным биомаркером ухудшения почечной функции и статистически достоверно связан с развитием ОПН через 48 часов у пациентов с септическим шоком и /или сепсисом (ОШ = 3,3; 95%ДИ 2,1–5,1; p < 0.0001) [13, 47]. Другим перспективным биомаркером развития ОПН при септическом шоке является гепарин-связывающий белок (Heparin-Binding Protein — HBP), также известный как азуроцидин или катионный антимикробный белок 37 kDa. Он является медиатором воспаления, который высвобождается из активированных нейтрофилов. Нейтрофилы, активированные бактериальным антигеном, высвобождают предварительно синтезированный HBP из секреторных пузырьков в периферические ткани и кровеносные сосуды. HBP фильтруется через клубочки, затем проникает в просвет канальцев. HBP вызывает воспаление в эпителиальных клетках канальцев, что подтверждается данными об увеличении продукции IL-6. Затем HBP воздействует на клетки перитубулярных сосудов, вызывая выход жидкости через ослабленные плотные соединения, что подтверждается данными об интерстициальном кровотечении и формировании белковых агрегатов во внеклеточном матриксе [64]. HBP недавно был предложен в качестве биомаркера для диагностики бактериального менингита и для раннего выявления в отделениях неотложной помощи пациентов с риском развития сепсиса и/или септического шока [42]. Так, в исследовании A. Linder и соавт. было показано, что у пациентов с септическим шоком концентрация HBP превышала концентрацию HBP у пациентов группы контроля в 100 раз. В среднем концентрация HBP более 15 нг/мл, которая обнаруживается у 73,2% пациентов с сепсисом и/или септическим шоком, оценивается как диагностическая при данной патологии [41]. Y. Zhou и соавт. продемонстрировали, что при концентрации HBP у пациентов более 103,5 нг/мл чувствительность и специфичность данного биомаркера в качестве диагностики септического шока составляет 67,6 и 82,1% соответственно [74].

Оценить степень сердечной недостаточности у пациентов с септическим шоком можно по результатам эхокардиографии, концентрациям тропонинов I и натрийуретических пептидов N-концевого pro-b-типа (NTproBNP). В исследовании P. Rahasto и соавт. было показано, что среди пациентов с септическим шоком, у которых наблюдался высокий уровень тропонина I, риск смерти был в 1,6 раза выше, чем у других пациентов (ОР = 1,6; p = 0,004) [54]. Уровни NT-proBNP в плазме крови демонстрируют значимость для оценки прогноза пациентов с дисфункцией миокарда, вызванной септическим шоком. Уровень NT-proBNP в плазме крови является независимым прогностическим маркером смертности и снижения функции миокарда. В исследовании W. Chen и соавт. в группе пациентов с сердечной дисфункцией (n = 47) уровни NT-proBNP были выше, чем в группе пациентов с другой дисфункцией (n = 55), и значимо выше в группе невыживших. В многомерном логистическом регрессионном анализе уровень NT-proBNP был независимым предиктором 28-дневной смертности (p < 0,05) [19]. Одним из эффективных методов мониторинга сердечно-сосудистой деятельности является использование технологии PiCCO (Pulse-Indicated Continuous Cardiac Output) — непрерывное измерение сердечного выброса. Результаты исследования N. Lu и соавт. показали, что лечение в соответствии с показателями PiCCO может снизить тяжесть течения септического шока, что сократит длительность пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии [44]. Если говорить о других перспективных методах прогноза жизни пациентов с септическим шоком, то X.T. Wang и соавт. продемонстрировали, что величина центрального венозного давления (ЦВД) может являться диагностическим критерием тяжести септического шока. Раннее снижение ЦВД ассоциировано с синдромом полиорганной недостаточности, который в большинстве случаев осложняет течение септического шока. Было показано, что снижение ЦВД менее чем на 8 мм рт.ст. в группе пациентов с септическим шоком связано с лучшей выживаемостью [66].

Печеночная недостаточность, осложняющая септический шок, оказывает значительное влияние на смертность. Патофизиология дисфункции печени, связанной с септическим шоком и/или сепсисом, очень сложна и еще недостаточно изучена. Согласно критериям Surviving Sepsis Campaign (SSC) диагноз печеночной недостаточности в данном случае должен быть основан на повышении концентрации билирубина > 2 мг/дл и нарушениях свертывания крови с МНО > 1,5. Отсутствие высокой специфичности и способности отличить острую печеночную недостаточность от предшествующей септическому шоку патологии печени делает билирубин неэффективным биомаркером для использования в качестве только единственного параметра, отражающего функцию печени. В данном случае необходимо проводить расширенное исследование функции печени. Клинические проявления патологии печени, связанной с септическим шоком, включают в себя гипоксический гепатит (ишемический гепатит, «шоковая» печень), холестаз и дисфункцию синтеза белка, проявляющуюся коагулопатией. Нарушение детоксикационной функции печени, проявляющееся спутанностью сознания, потерей сознания и печеночной энцефалопатией, может быть замаскировано аналгоседацией, применяемой в отделении интенсивной терапии. В клинической практике не существует стандартизированной диагностической панели, которая позволила бы поставить точный диагноз на ранней стадии острой печеночной недостаточности, а также терапевтической панели, позволяющей полностью восстановить функции печени [67]. В исследовании было показано, что у пациентов с острой печеночной недостаточностью септический шок характеризуется выраженной гиперлактатемией и повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [63].

Заключение

По данным ВОЗ в мире ежегодное число случаев септического шока составляет 24 млн. К факторам риска развития септического шока относятся возраст старше 65 лет, мужской пол, наличие хронических заболеваний, иммуносупрессия и травмы. Отдельной проблемой на сегодняшний день является септический шок фунгальной этиологии. Многочисленные исследования показывают, что генерализованная форма кандидозной инфекции в 40% случаев осложняется развитием септического шока. Основными патогенетическими звеньями септического шока являются иммуновоспалительные реакции, которые приводят к повреждению эндотелия, и реакции, происходящие на уровне микроциркуляторного русла, которые приводят к ишемическим расстройствам тканей и органов. Доказано, что в основе развития таких осложнений септического шока, как сердечная, печеночная и почечная недостаточность, а также повреждения головного мозга, лежат ишемические расстройства, эндотелиальная дисфункция и микротромбоз. Однако исследователи предполагают, что ряд микроорганизмов, вызывающих септический шок (например, Neisseria meningitidis и др.), обладают тропизмом к надпочечникам, что обуславливает воспаление в паренхиме органов и развитие такой патологии, как острая надпочечниковая недостаточность. Среди перспективных лабораторных методов диагностики септического шока можно выделить оценку уровня пентраксина-3, являющегося белком острой фазы воспаления. Другим важным аспектом в лабораторной диагностике является липидомика. Липидомика, относящаяся к омиксным технологиям, представляет собой современное направление диагностики многих заболеваний, в том числе, и септического шока. Доказано, что снижение уровня фосфатидилхолина и ЛПВП является независимым прогностическим фактором развития септического шока. Оценить тяжесть течения септического шока позволяет определение количества шистоцитов в крови, величина ЦВД и соотношение уровня венозно-артериального CO₂ и артериально-венозного O₂. Определить ухудшение состояния пациента и начало формирования полиорганной недостаточности можно благодаря разным методам. Оценка уровня проэнкефалина А119–159 и гепарин-связывающего белка отражает развитие острой почечной недостаточности; эхокардиография, оценка концентраций тропонинов I и натрийуретических пептидов N-концевого pro-b-типа позволяют изучить риск наступления сердечной недостаточности, а выраженная гиперлактатемия в совокупности с повышением концентрации билирубина > 2 мг/дл и МНО > 1,5 позволяет судить о наступлении острой печеночной недостаточности. Дальнейшие исследования, направленные на изучение и разработку новых перспективных методов диагностики септического шока, позволят снизить риск развития полиорганной недостаточности.

About the authors

Liliya I. Gomanova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: gomanova_liliya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6713-7090

Student of Erismann Institute of Public Health

Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8/2

Marina A. Fokina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Author for correspondence.
Email: fokina.marina.mgmu@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7612-6206

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Human Pathology

Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8/2

References

Supplementary files