ИЗМЕНЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И МЕТИЛИРОВАНИЯ ДНК ЛЕЙКОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ С ФИБРОЗОМ И ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ HCV ИНФЕКЦИИ



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Резюме

Введение. В работе изучалось изменение иммунологических показателей и метилирования ДНК лейкоцитов у больных с фиброзом и циррозом печени при хронической ВГС инфекции.Изменения в метилировании и последующая модуляция генной экспрессии могут играть роль в патогенезе инфекции, вызванной вирусом гепатита С. В клетках, подверженных заражению, активация вирусом гепатита С ассоциируется с увеличением активности ДНК-метилтрансфераз, что указывает на сдвиг в профилеметилирования.

Цель исследования: изучить изменение иммунологических показателей и метилирования ДНК лейкоцитов у больных с фиброзом и циррозом печени при хронической ВГС инфекции.

Материал и методы.  В исследовании приняли участие 120 человек, разделённых на пять групп. В 1 группу вошли 40 здоровых добровольцев, 2 группа (n = 27) - пациенты с признаками перенесённой ВГС-инфекции (постинфекционный статус), 3 группа - 15 пациентов с хронической ВГС-инфекцией без фиброза печени, 4 группа - 16 пациентов с хронической ВГС-инфекцией с фиброзом печени (стадия F1,2 по данным эластографии), 5 группа - 22 пациента с хроническим гепатитом C и подтверждённым циррозом печени (стадия F4 по данным эластографии). У всех участников исследования в сыворотке крови определяли уровень провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-1β (ИЛ-1β), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и противовоспалительного интерлейкина-10 (ИЛ-10), также оценивали уровни аларминов, а именно концентрацию белка HMGB1 и интерлейкина-1α (ИЛ-1α), а также интерлейкина-33 (ИЛ-33) методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием стандартных тест-систем. Показатели мочевой кислоты определяли биохимическим методом с применением диагностических наборов фирмы «HUMAN» (Германия). Метилирование ДНК в лейкоцитах оценивалось по концентрации 5-метил-2'-дезоксицитидина, образующегося в результате метилирования цитозина в положении C5. Для анализа использовали супернатант отмытых лизированных лейкоцитов, выделенных методом градиентной центрифугации с применением среды Фиколл-Верографин. Концентрация 5-метил-2'-дезоксицитидина определялась методом ИФА с использованием стандартного набора от BCM Diagnostics (США). Активность ДНК-метилтрансферазы 1 (DNMT1) также измеряли методом ИФА в супернатантелизированных лейкоцитах с использованием набора производства компании «HUMAN» (Германия).

Результаты.На ранней стадии (пост-ВГС) умеренное повышение в составе лизатов лейкоцитов активности DNMT1 и уровня 5-mdC отражает компенсаторный механизм, направленный на подавление провоспалительных генов. В период хронической ВГС инфекции без фиброза максимальные значения DNMT1 указывают на активное подавление вирусной репликации и воспаления через гиперметилирование. При хронической ВГС инфекции и фиброзе (F1,2) снижение DNMT1  и 5-mdC  свидетельствует об истощении эпигенетической регуляции, что способствует активации профибротических генов. На стадии цирроз печени (F4), на фоне ВГС инфекциизначительное снижение DNMT1 и 5-mdC  подтверждает глубокую эпигенетическую дисфункцию, связанную с необратимым повреждением печени. При этом воспалительный дисбаланс и фиброгенез проявляется в прогрессивном нарастании в составе сыворотки крови провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-1α, ИЛ-33) от хронической инфекции до цирроза, формируя порочный круг воспаления и фиброза. Противовоспалительный ИЛ-10 резко снижается при циррозе, усугубляя дисбаланс в сторону провоспаления. Мочевая кислота при циррозе коррелирует с тяжестью заболевания, что может отражать нарушение функции печени и почек.

Выводы. Прогрессирование ВГС от стадии пост-инфекции к циррозу характеризуется постепенным истощением эпигенетических регуляторных механизмов (DNMT1/5-mdC), что ведет к нарастанию провоспалительного статуса и активации фиброгенеза. Изучение маркеров метилирования ДНК в лейкоцитах совместно/параллельно с цитокинами позволило выявить более глубокие  иммунные механизмы  развития ВГС от пост-инфекции до цирроза. Уровни DNMT1 и 5-mdC в лейкоцитах могут служить потенциальными маркерами стадии ВГС-инфекции и риска фибротических осложнений.

Об авторах

Владимир Алексеевич Алейник

Андижанский государственный медицинский институт;
Андижанский института иммунологии и геномики человека АН РУз

Email: aleynik.vladimir@mail.ru

доктор медицинских наук, профессор кафедры физиологии ; 

директор филиала

Узбекистан, улица Атабекова 1

Мохигуль Азимжоновна Жураева

Андижанский государственный медицинский институт

Email: mohigul_azimovna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8338-1122

Профессор кафедры Подготовки семейных врачей , доктор медицинских наук, профессор РАЕ, 

Узбекистан, улица Атабекова 1

Бобур Расулжон угли Абдулазизхожиев

Андижанский государственный медицинский институт

Email: mohigul_azimovna@mail.ru

PhD, ассистент кафедры эндокринологии с курсом гематологии

Узбекистан, ул.Атабекова 1

Светлана Михайловн Бабич

Андижанский государственный медицинский институт

Email: bsm959@mail.ru

 к.м.н., доцент, зав. кафедрой социальной гигиены и управления здравоохранением, г. Андижан, Республика Узбекистан

Узбекистан, улица Атабекова 1

Низомхон Хошимхон угли Пошахужаев

Андижанский государственный медицинский институт

Автор, ответственный за переписку.
Email: mohigul_azimovna@mail.ru

соискатель кафедры подготовки семейных врачей

Узбекистан, Андижан, улица Атабекова 1

Список литературы

  1. Barreto G., Manninen M., K. Eklund K. Osteoarthritis and toll-like receptors: when innate immunity meets chondrocyte apoptosis //Biology. – 2020. – Т. 9. – №. 4. – С. 65. Barreto G, Manninen M, K Eklund K. Osteoarthritis and Toll-Like Receptors: When Innate Immunity Meets Chondrocyte Apoptosis. Biology (Basel). 2020 Mar 30;9(4):65. doi: 10.3390/biology9040065. PMID: 32235418; PMCID: PMC7235883.
  2. Chen, N., Luo, P., Tang, Y., Liu, P., Wang, J., Fan, Y., ... & Wang, K. Accelerators of chronic hepatitis B fibrosis cirrhosis CCND1 gene expression and promoter hypomethylation //Scientific Reports. – 2025. – Т. 15. – №. 1. – С. 10630. Chen N, Luo P, Tang Y, Liu P, Wang J, Fan Y, Han L, Wang K. Accelerators of chronic hepatitis B fibrosis cirrhosis CCND1 gene expression and promoter hypomethylation. Sci Rep. 2025 Mar 27;15(1):10630. doi: 10.1038/s41598-025-93778-9. PMID: 40148411; PMCID: PMC11950333.
  3. Corley, M. J., Pang, A. P., Dody, K., Mudd, P. A., Patterson, B. K., Seethamraju, H., ... & Ndhlovu, L. C. Genome-wide DNA methylation profiling of peripheral blood reveals an epigenetic signature associated with severe COVID-19 //Journal of leukocyte biology. – 2021. – Т. 110. – №. 1. – С. 21-26.
  4. Corley MJ, Pang APS, Dody K, Mudd PA, Patterson BK, Seethamraju H, Bram Y, Peluso MJ, Torres L, Iyer NS, Premeaux TA, Yeung ST, Chandar V, Borczuk A, Schwartz RE, Henrich TJ, Deeks SG, Sacha JB, Ndhlovu LC. Genome-wide DNA methylation profiling of peripheral blood reveals an epigenetic signature associated with severe COVID-19. J Leukoc Biol. 2021 Jul;110(1):21-26.: PMC8013321. doi: 10.1002/JLB.5HI0720-466R. Epub 2021 Jan 19. PMID: 33464637; PMCID
  5. Dhar, G. A., Saha, S., Mitra, P., & Nag Chaudhuri, R. DNA methylation and regulation of gene expression: Guardian of our health //The Nucleus. – 2021. – Т. 64. – №. 3. – С. 259-270. Dhar GA, Saha S, Mitra P, Nag Chaudhuri R. DNA methylation and regulation of gene expression: Guardian of our health. Nucleus (Calcutta). 2021;64(3):259-270. doi: 10.1007/s13237-021-00367-y. Epub 2021 Aug 16. PMID: 34421129; PMCID: PMC8366481.
  6. Gauvreau, G. M., Bergeron, C., Boulet, L. P., Cockcroft, D. W., Côté, A., Davis, B. E., ... &Sehmi, R. Sounding the alarmins—the role of alarmin cytokines in asthma //Allergy. – 2023. – Т. 78. – №. 2. – С. 402-417. Gauvreau GM, Bergeron C, Boulet LP, Cockcroft DW, Côté A, Davis BE, Leigh R, Myers I, O'Byrne PM, Sehmi R. Sounding the alarmins-The role of alarmin cytokines in asthma. Allergy. 2023 Feb;78(2):402-417.. doi: 10.1111/all.15609. Epub 2022 Dec 14. PMID: 36463491; PMCID: PMC10108333
  7. Giovannetti, A., Straface, E., Rosato, E., Casciaro, M., Pioggia, G., &Gangemi, S. Role of alarmins in the pathogenesis of systemic sclerosis //International Journal of Molecular Sciences. – 2020. – Т. 21. – №. 14. – С. 4985. Giovannetti, A., Straface, E., Rosato, E., Casciaro, M., Pioggia, G., &Gangemi, S. Role of alarmins in the pathogenesis of systemic sclerosis //International Journal of Molecular Sciences. – 2020. – Т. 21. – №. 14. – С. 4985. This entry is adapted from the peer-reviewed paper 10.3390/ijms241512143
  8. Goncharova, I. A., Zarubin, A. A., Babushkina, N. P., Koroleva, I. A., &Nazarenko, M. S.Changes in DNA methylation profile in liver tissue during progression of ВГС-induced fibrosis to hepatocellular carcinoma //Vavilov Journal of Genetics and Breeding. – 2023. – Т. 27. – №. 1. – С. 72. Goncharova, I. A., Zarubin, A. A., Babushkina, N. P., Koroleva, I. A., &Nazarenko, M. S.Changes in DNA methylation profile in liver tissue during progression of ВГС-induced fibrosis to hepatocellular carcinoma //Vavilov Journal of Genetics and Breeding. – 2023. – Т. 27. – №. 1. – С. 72. doi.org/10.3389/fcimb.2022.873253
  9. Ignat, S. R., Dinescu, S., Hermenean, A., &Costache, M. Cellular interplay as a consequence of inflammatory signals leading to liver fibrosis development //Cells. – 2020. – Т. 9. – №. 2. – С. 461. Ignat, Simona-Rebeca et al. “Cellular Interplay as a Consequence of Inflammatory Signals Leading to Liver Fibrosis Development.” Cells 9 (2020): n. pag. doi: 10.3390/cells9020461
  10. Jiang, Y., Fu, J., Du, J., Luo, Z., Guo, L., Xu, J., & Liu, Y. DNA methylation alterations and their potential influence on macrophage in periodontitis //Oral Diseases. – 2022. – Т. 28. – №. 2. – С. 249-263.
  11. Jiang Y, Fu J, Du J, Luo Z, Guo L, Xu J, Liu Y. DNA methylation alterations and their potential influence on macrophage in periodontitis. Oral Dis. 2022 Mar;28(2):249-263. doi: 10.1111/odi.13654. Epub 2020 Nov 20. PMID: 32989880.
  12. Kisseleva T., Brenner D. Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression //Nature reviews Gastroenterology & hepatology. – 2021. – Т. 18. – №. 3. – С. 151-166. Kisseleva, T., Brenner, D. Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression. NatRevGastroenterolHepatol 18, 151–166 (2021). https://doi.org/10.1038/s41575-020-00372-7
  13. Kohli, A., Shaffer, A., Sherman, A., &Kottilil, S. Treatment of hepatitis C: a systematic review //Jama. – 2014. – Т. 312. – №. 6. – С. 631-640. Kohli, Anita et al. “Treatment of hepatitis C: a systematic review.” JAMA 312 6 (2014): 631-40 . • doi: 10.1001/jama.2014.7085
  14. • Corpus ID: 17413277
  15. Lefkowitz, R. B., Miller, C. M., Martinez-Caballero, J. D., & Ramos, I. Epigenetic control of innate immunity: consequences of acute respiratory virus infection //Viruses. – 2024. – Т. 16. – №. 2. – С. 197. Lefkowitz RB, Miller CM, Martinez-Caballero JD, Ramos I. Epigenetic Control of Innate Immunity: Consequences of Acute Respiratory Virus Infection. Viruses. 2024 Jan 27;16(2):197. doi: 10.3390/v16020197. PMID: 38399974; PMCID: PMC10893272.
  16. Li, K., Qin, L., Jiang, S., Li, A., Zhang, C., Liu, G., ... & Zhang, Y. The signature of HBV-related liver disease in peripheral blood mononuclear cell DNA methylation //Clinical Epigenetics. – 2020. – Т. 12. – С. 1-13.
  17. Li K, Qin L, Jiang S, Li A, Zhang C, Liu G, Sun J, Sun H, Zhao Y, Li N, Zhang Y. The signature of HBV-related liver disease in peripheral blood mononuclear cell DNA methylation. Clin Epigenetics. 2020 Jun 8;12(1):81. doi: 10.1186/s13148-020-00847-z. PMID: 32513305; PMCID: PMC7278209.
  18. Liebold I. et al. Peripheral blood mononuclear cells are hypomethylated in active rheumatoid arthritis and methylation correlates with disease activity //Rheumatology. – 2021. – Т. 60. – №. 4. – С. 1984-1995.
  19. Liebold I, Grützkau A, Göckeritz A, Gerl V, Lindquist R, Feist E, Zänker M, Häupl T, Poddubnyy D, Zernicke J, Smiljanovic B, Alexander T, Burmester GR, Gay S, Stuhlmüller B. Peripheral blood mononuclear cells are hypomethylated in active rheumatoid arthritis and methylation correlates with disease activity. Rheumatology (Oxford). 2021 Apr 6;60(4):1984-1995. doi: 10.1093/rheumatology/keaa649. PMID: 33200208.
  20. Macdonald, S., Andreola, F., Bachtiger, P., Amoros, A., Pavesi, M., Mookerjee, R., ... & Jalan, R. Cell death markers in patients with cirrhosis and acute decompensation //Hepatology. – 2018. – Т. 67. – №. 3. – С. 989. Macdonald S, Andreola F, Bachtiger P, Amoros A, Pavesi M, Mookerjee R, Zheng YB, Gronbaek H, Gerbes AL, Sola E, Caraceni P, Moreau R, Gines P, Arroyo V, Jalan R. Cell death markers in patients with cirrhosis and acute decompensation. Hepatology. 2018 Mar;67(3):989-1002. doi: 10.1002/hep.29581. Epub 2018 Jan 24. PMID: 29023872.
  21. Ni, Y. A., Chen, H., Nie, H., Zheng, B., & Gong, Q. HMGB1: An overview of its roles in the pathogenesis of liver disease //Journal of leukocyte biology. – 2021. – Т. 110. – №. 5. – С. 987-998.
  22. Ni YA, Chen H, Nie H, Zheng B, Gong Q. HMGB1: An overview of its roles in the pathogenesis of liver disease. J Leukoc Biol. 2021 Nov;110(5):987-998. doi: 10.1002/JLB.3MR0121-277R. Epub 2021 Mar 30. PMID: 33784425.
  23. Torne A. S., Robertson E. S. Epigenetic mechanisms in latent Epstein-Barr virus infection and associated cancers //Cancers. – 2024. – Т. 16. – №. 5. – С. 991.
  24. Torne AS, Robertson ES. Epigenetic Mechanisms in Latent Epstein-Barr Virus Infection and Associated Cancers. Cancers (Basel). 2024 Feb 29;16(5):991. doi: 10.3390/cancers16050991. PMID: 38473352; PMCID: PMC10931536.
  25. Wang F. D., Zhou J., Chen E. Q. Molecular mechanisms and potential new therapeutic drugs for liver fibrosis //Frontiers in pharmacology. – 2022. – Т. 13. – С. 787748.
  26. Wang FD, Zhou J, Chen EQ. Molecular Mechanisms and Potential New Therapeutic Drugs for Liver Fibrosis. FrontPharmacol. 2022 Feb11;13:787748. doi: 10.3389/fphar.2022.787748. PMID: 35222022; PMCID: PMC8874120.
  27. Wilson C. L., Mann D. A., Borthwick L. A. Epigenetic reprogramming in liver fibrosis and cancer //Advanced Drug Delivery Reviews. – 2017. – Т. 121. – С. 124 Wilson CL, Mann DA, Borthwick LA. Epigenetic reprogramming in liver fibrosis and cancer. Adv Drug Deliv Rev. 2017 Nov 1;121:124-132. doi: 10.1016/j.addr.2017.10.011. Epub 2017 Oct 25. PMID: 29079534; PMCID: PMC5716427.
  28. Zhang, Z., Wang, J., Li, H., Niu, Q., Tao, Y., Zhao, X., ... & Dong, H. The role of the interleukin family in liver fibrosis //Frontiers in Immunology. – 2025. – Т. 16. – С. 1497095.
  29. Zhang Z, Wang J, Li H, Niu Q, Tao Y, Zhao X, Zeng Z, Dong H. The role of the interleukin family in liver fibrosis. Front Immunol. 2025 Feb 10;16:1497095. doi: 10.3389/fimmu.2025.1497095. PMID: 39995661; PMCID: PMC11847652.
  30. Żychowska, J., Ćmil, M., Skórka, P., Olejnik-Wojciechowska, J., Plewa, P., Bakinowska, E., ... &Pawlik, A.The Role of Epigenetic Mechanisms in the Pathogenesis of Hepatitis C Infection //Biomolecules. – 2024. – Т. 14. – №. 8. – С. 986.
  31. Żychowska J, Ćmil M, Skórka P, Olejnik-Wojciechowska J, Plewa P, Bakinowska E, Kiełbowski K, Pawlik A. The Role of Epigenetic Mechanisms in the Pathogenesis of Hepatitis C Infection. Biomolecules. 2024 Aug 10;14(8):986. doi: 10.3390/biom14080986. PMID: 39199374; PMCID: PMC11352264.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Абдулазизхожиев Б.Р., Алейник В.А., Жураева М.А., Бабич С.М.,

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах