Генетические детерминанты вирулентности и лекарственной устойчивости Mycobacterium avium subsp. hominissuis — возбудителя микобактериоза человека

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Среди представителей большой группы нетуберкулезных микобактерий (более 180 видов), Mycobacterium avium subsp. hominissuis (МАН) обладает наибольшей вирулентностью и является одним из основных возбудителей микобактериоза легких у иммунокомпетентных лиц и диссеминированной формы инфекции у ВИЧ-инфицированных. В связи с ростом заболеваемости микобактериозом, особенно в условиях распространения ВИЧ-инфекции, приобретают актуальность исследования генетического контроля и механизмов вирулентности М. avium. Благодаря полной расшифровке нуклеотидной последовательности генома М. avium 104 стало возможным его использование в качестве референсного штамма при сравнении с другими геномами. Так, сравнительный анализ штаммов МАН, выделенных от больных легочной и диссеминированной формами микобактериоза, продемонстрировал различия в структуре генома, затрагивающие ключевые гены вирулентности. В обзоре представлены современные данные о генетических детерминантах вирулентности МАН, ассоциированных с начальной фазой инфицирования. Подробно рассмотрены семейства генов mce (mammalian cell entry), mmp (mycobacterial membrane proteins), pe/ppe и esx, обеспечивающих выживание МАН в клетках организма-хозяина с момента адгезии и проникновения в макрофаги. Приведены механизмы генетического контроля выживаемости М. avium в культуре макрофагов человека in vitro и в организме мышей in vivo в условиях токсического влияния активных форм кислорода, оксида азота, бактерицидных белков. Сохраняясь в латентном состоянии, МАН способны вызывать бактериемию и вторичное поражение органов и тканей. Бактерии МАН, связываясь с эпителиальными клетками, образуют микроагрегаты, что способствует инвазии в слизистую оболочку дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, обеспечивая персистенцию в организме хозяина. Рассмотрены известные на данный момент генетические детерминанты, ответственные за формирование микроагрегатов и биопленок. Отмечены генетические и фенотипические особенности МАН (отсутствие корд-фактора, наличие плазмид, способность к «переключению» морфологических типов колоний) по сравнению с M. tuberculosis. Подчеркнута роль природной резистентности М. avium к большинству противотуберкулезных и других антибактериальных препаратов, обычно не применяющихся для лечения туберкулеза. Известно, что кларитромицин, азитромицин, рифабутин, этамбутол, амикацин и фторхинолоны малоэффективны при раздельном применении, поэтому лечение микобактериоза требует использования комбинации из нескольких препаратов, хирургического вмешательства или сочетания обоих методов. Обсуждаются генетический контроль и механизмы формирования устойчивости штаммов МАН к вышеперечисленным антибиотикам.

Об авторах

Д. А. Старкова

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Автор, ответственный за переписку.
Email: dariastarkova13@gmail.com

Старкова Дарья Андреевна - кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики.

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14, Тел.: 8 (812) 233-21-49 (служебн.); 8 921 424-63-37 (моб.)

Россия

О. В. Нарвская

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера; ФГБУ Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии Минздрава России

Email: onarvskaya@gmail.com

Нарвская Ольга Викторовна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики, ФБУН НИИ ЭМ им. Пастера; научный консультант Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии.

Санкт-Петербург

Россия

Список литературы

  1. Вишневский Б.И., Маничева О.А., Щеголева Р.А., Оттен Т.Ф. Вирулентность потенциально патогенных нетуберкулезных микобактерий. Обзор // Медицинский альянс. 2015. № 4. С. 5—14.
  2. Оттен Т.Ф., Васильев А.В. Микобактериоз. СПб.: Медицинская пресса, 2005. 224 с.
  3. Babrak L., Danelishvili L., Rose S.J., Bermudez L.E. Microaggregate-associated protein involved in invasion of epithelial cells by Mycobacterium avium subsp. hominissuis. Virulence, 2015, vol. 6, no. 7, pp. 694—703. doi: 10.1080/21505594.2015.1072676
  4. Belanger A.E., Besra G.S., Ford M.E., Mikusova K., Belisle J.T., Brennan P.J., Inamine J.M. The embAB genes of Mycobacterium avium encode an arabinosyl transferase involved in cell wall arabinan biosynthesis that is the target for the antimycobacterial drug ethambutol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, vol. 93, no. 21, pp. 11919—11924. doi: 10.1073/pnas.93.21.11919
  5. Bermudez L.E., Danelishvili L., Babrack L., Pham T. Evidence for genes associated with the ability of Mycobacterium avium subsp. hominissuis to escape apoptotic macrophages. Front. Cell. Infect. Microbiol., 2015, vol. 5, no. 63. doi: 10.3389/fcimb.2015.00063
  6. Brown-Elliott B.A., Iakhiaeva E., Griffith D.E., Woods G.L., Stout J.E., Wolfe C.R., Turenne C.Y., Wallace R.J.Jr. In vitro activity of amikacin against isolates of Mycobacterium avium complex with proposed MIC breakpoints and finding of a 16S rRNA gene mutation in treated isolates. J. Clin. Microbiol, 2013, vol. 51, no. 10, pp. 3389—3394. doi: 10.1128/JCM.01612-13
  7. Cangelosi G.A., Do J.S., Freeman R., Bennett J.G., Semret M., Behr M.A. The two-component regulatory system mtrAB is required for morphotypic multidrug resistance in Mycobacterium avium. Antimicrob. Agents Chemother., 2006, vol. 50, no. 2, pp. 461-468. doi: 10.1128/AAC.50.2.461-468.2006
  8. Christianson S., Grierson W., Wolfe J., Sharma M.K. Rapid molecular detection of macrolide resistance in the Mycobacterium avium complex: are we there yet? J. Clin. Microbiol., 2013, vol. 51, no. 7, pp. 2425-2426. doi: 10.1128/JCM.00555-13
  9. Danelishvili L., Poort M.J., Bermudez L.E. Identification of Mycobacterium avium genes up-regulated in cultured macrophages and in mice. FEMSMicrobiol. Lett, 2004, vol. 239, no. 1, pp. 41-49. doi: 10.1016/j.femsle.2004.08.014
  10. Danelishvili L., Stang B., Bermudez L.E. Identification of Mycobacterium avium genes expressed during in vivo infection and the role of the oligopeptide transporter OppA in virulence. Microb. Pathog, 2014, vol. 76, pp. 67-76. doi: 10.1016/j.mic-path.2014.09.010
  11. Dumas E., Christina Boritsch E., Vandenbogaert M., Rodriguez de la Vega R.C., Thiberge J.M., Caro V., Gaillard J.L., Heym B., Girard-Misguich F., Brosch R., Sapriel G. Mycobacterial pan-genome analysis suggests important role of plasmids in the radiation of type VII secretion systems. Gen. Biol. Evol., 2016, vol. 8, no. 2, pp. 387-402. doi: 10.1093/gbe/evw001
  12. Early J., Fischer K. Bermudez L.E. Mycobacterium avium uses apoptotic macrophages as tools for spreading. Microb Pathog., 2011, vol. 50, no. 2, pp. 132-139. doi: 10.1016/j.micpath.2010.12.004
  13. Eckstein T.M., Inamine J.M., Lambert M.L., Belisle J.T. A genetic mechanism for deletion of the ser2 gene cluster and formation of rough morphological variants of Mycobacterium avium. J. Bacteriol., 2000, vol. 182, no. 21, pp. 6177-6182. doi: 10.1128/ jb.182.21.6177-6182.2000
  14. Falkinham 3rd J.O. Epidemiology of infection by nontuberculous mycobacteria. Clin. Microbiol. Rev., 1996, vol. 9, no. 2, pp. 177-215.
  15. Harriff M.J., Danelishvili L., Wu M., Wilder C., McNamara M., Kent M.L., Bermudez L.E. Mycobacterium avium genes MAV_5138 and MAV_3679 are transcriptional regulators that play a role in invasion of epithelial cells, in part by their regulation of CipA, a putative surface protein interacting with host cell signaling pathways. J. Bacteriol., 2009, vol. 191, no. 4, pp. 1132-1142. doi: 10.1128/JB.01359- 07
  16. Hayashi T., Rao S.P., Catanzaro A. Binding of the 68-kilodalton protein of Mycobacterium avium to alpha(v)beta3 on human monocyte-derived macrophages enhances complement receptor type 3 expression. Infect. Immun., 1997, vol. 65, no. 4, pp. 1211-1216.
  17. Honer zu Bentrup K., Swenson D.L., Miczak A., Russell D.G. Characterization of isocitrate lyase activity and expression in Mycobacterium avium and Mycobacterium tuberculosis. J. Bacteriol., 1999, vol. 181, no. 23, pp. 7161-7167.
  18. Hou J.Y., Graham J.E., Clark-Curtiss J.E. Mycobacterium avium genes expressed during growth in human macrophages detected by selective capture of transcribed sequences (SCOTS). Infect Immun., 2002, vol. 70, no. 7, pp. 3714-3726. doi: 10.1128/iai.70.7.3714-3726.2002
  19. Huh H.J., Kim S.Y., Jhun B.W., Shin S.J., Koh W.J. Recent advances in molecular diagnostics and understanding mechanisms of drug resistance in nontuberculous mycobacterial diseases. Infect. Genet. Evol., 2018, pii. S1567-1348(18)30784- 6. doi: 10.1016/j.meegid.2018.10.003
  20. Ignatov D., Kondratieva E., Azhikina T., Apt A. Mycobacterium avium-triggered diseases: pathogenomics. Cell Microbiol., 2012, vol. 14, no. 6,pp. 808-818. doi: 10.1111/j.1462-5822.2012.01776.x
  21. Iwamoto T., Arikawa K., Nakajima C., Nakanishi N., Nishiuchi Y., Yoshida S., Tamaru A., Tamura Y., Hoshino Y., Yoo H., Park Y.K., Saito H., Suzuki Y. Intra-subspecies sequence variability of the MACPPE12 gene in Mycobacterium avium subsp. hominissuis. Infect. Genet. Evol., 2014, vol. 21, pp. 479—483. doi: 10.1016/j.meegid.2013.08.010
  22. Jeffrey B., Rose S. J., Gilbert K., Lewis M., Bermudez L.E. Comparative analysis ofthe genomes of clinical isolates ofMycobacterium avium subsp. hominissuis regarding virulence related genes. J. Med. Microbiol., 2017, vol. 66, no. 7, pp. 1063—1075. doi: 10.1099/jmm.0.000507
  23. Khattak F.A., Kumar A., Kamal E., Kunisch R., Lewin A. Illegitimate recombination: an efficient method for random mutagenesis in Mycobacterium avium subsp. hominissuis. BMC Microbiol., 2012, vol. 12, no. 204. doi: 10.1186/1471-2180-12-204
  24. Kim S.Y., Jhun B.W., Moon S.M., Shin S.H., Jeon K., Kwon O.J., Yoo I.Y., Huh H.J., Ki C.S., Lee N.Y., Shin S.J., Daley C.L., Suh G.Y., Koh W.J. Mutations in gyrA and gyrB in moxifloxacin-resistant Mycobacterium avium complex and Mycobacterium abscessus complex clinical isolates. Antimicrob. Agents Chemother., 2018, vol. 62, no. 9: e00527—18. doi: 10.1128/AAC.00527-18
  25. Krzywinska E., Bhatnagar S., Sweet L., Chatterjee D., Schorey J.S. Mycobacterium avium 104 deleted of the methyltransferase D gene by allelic replacement lacks serotype-specific glycopeptidolipids and shows attenuated virulence in mice. Mol. Microbiol., 2005, vol. 56, no. 5, pp. 1262-1273. doi: 10.1111/j.1365-2958.2005.04608.x
  26. Lahiri A., Sanchini A., Semmler T., Schafer H., Lewin A. Identification and comparative analysis of a genomic island in Mycobacterium avium subsp. hominissuis. FEBSLett., 2014, vol. 588, no. 21, pp. 3906-3911. doi: 10.1016/j.febslet.2014.08.037.
  27. Li Y., Miltner E., Wu M., Petrofsky M., Bermudez L.E. A Mycobacterium avium PPE gene is associated with the ability of the bacterium to grow in macrophages and virulence in mice. Cell Microbiol., 2005, vol. 7, no. 4, pp. 539-548. doi: 10.1111/j.1462-5822.2004.00484.x
  28. Li Y. J., Danelishvili L., Wagner D., Petrofsky M., Bermudez L.E. Identification of virulence determinants of Mycobacterium avium that impact on the ability to resist host killing mechanisms. J. Med. Microbiol., 2010, vol. 59, pp 8-16. doi: 10.1099/jmm.0.012864-0
  29. Mackenzie N., Alexander D.C., Turenne C.Y., Behr M.A., de Buck J.M. Genomic comparison of PE and PPE genes in the Mycobacterium avium complex. J. Clin. Microbiol., 2009, vol. 47, no. 4, pp. 1002-1011. doi: 10.1128/JCM.01313-08
  30. McNamara M., Danelishvili L., Bermudez L.E. The Mycobacterium avium ESX-5 PPE protein, PPE25-MAV, interacts with an ESAT-6 family Protein, MAV_2921, and localizes to the bacterial surface. Microb Pathog., 2012, vol. 52, no. 4, pp. 227-238. doi: 10.1016/j.micpath.2012.01.004
  31. Moon S.M., Park H.Y., Kim S.Y., Jhun B.W., Lee H., Jeon K., Kim D.H., Huh H.J., Ki C.S., Lee N.Y., Kim H.K., Choi Y.S., Kim J., Lee S.H., Kim C.K., Shin S.J., Daley C.L., Koh W.J. Clinical characteristics, treatment outcomes, and resistance mutations associated with macrolide-resistant Mycobacterium avium Complex lung disease. Antimicrob. Agents Chemother., 2016, vol. 60, no. 11,pp. 6758-6765. doi: 10.1128/AAC.01240-16
  32. Moriyama M., Ogawa K., Nakagawa T., Nikai T., Uchiya K. Association between a pMAH135 and the progression of pulmonary disease caused by Mycobacterium avium. Kekkaku, 2016, vol. 91, no. 1, pp. 9-15.
  33. Morsczek C., Berger S., Plum G. The macrophage-induced gene (mig) of Mycobacterium avium encodes a medium chain acyl-coenzyme A synthetase. Biochim. Biophys. Acta., 2001, vol. 1521, no. 1-3, pp. 59- 65.
  34. Parte A.C. LPSN — List of Prokaryotic names with Standing in Nomenclature (bacterio.net), 20 years on. Intern. J. System. Evol. Microbiol, 2018, vol. 68, pp. 1825-1829. doi: 10.1099/ijsem.0.002786
  35. Petrofsky M., Bermudez L.E. CD4+ T cells but Not CD8+ or gammadelta+ lymphocytes are required for host protection against Mycobacterium avium infection and dissemination through the intestinal route. Infect. Immun., 2005, vol. 73, no. 5, pp. 26212627. doi: 10.1128/IAI.73.5.2621-2627.2005
  36. Philalay J.S. Palermo C.O., Hauge A.K., Rustad T.R., Cangelosi G.A. Genes required for intrinsic multidrug resistance in Mycobacterium avium. J. Antimicrob. Agents Chemother., 2004, vol. 48, no. 9, pp. 3412-3418. doi: 10.1128/AAC.48.9.3412-3418.2004
  37. Rindi L., Lari N., Garzelli C. Virulence of Mycobacterium avium Subsp. hominissuis Human Isolates in an in vitro Macrophage Infection Model. Int. J. Mycobacteriol., 2018, vol. 7, no. 1, pp. 48-52. doi: 10.4103/ijmy.ijmy_11_18
  38. Ritacco V., Kremer K., Laan T., Pijnenburg J.E., Haas P.E., Van Soolingen D. Use of IS901 and IS1245 in RFLP typing of Mycobacterium avium complex: relatedness among serovar reference strains, human and animal isolates. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 1998, vol. 2, no. 3, pp. 242-251.
  39. Rose S.J., Bermudez L.E. Mycobacterium avium biofilm attenuates mononuclear phagocyte function by triggering hyperstimulation and apoptosis during early infection. Infect. Immun., 2014, vol. 82, no. 1, pp. 405-412. doi: 10.1128/IAI.00820-13
  40. Sherman D.R., Sabo P.J., Hickey M.J., Arain T.M., Mahairas G.G., Yuan Y., Barry C.E. 3rd, Stover C.K. Disparate responses to oxidative stress in saprophytic and pathogenic mycobacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, vol. 92, no. 14, pp. 6625- 6629. doi: 10.1073/pnas.92.14.6625
  41. Uchiya K., Takahashi H., Nakagawa T., Yagi T., Moriyama M., Inagaki T., Ichikawa K., Nikai T., Ogawa K. Characterization of a Novel Plasmid, pMAH135, from Mycobacterium avium subsp. hominissuis. PLoS One, 2015, vol.10, no. 2: e0117797. doi: 10.1371/journal.pone.0117797
  42. Uchiya K., Takahashi H., Yagi T., Moriyama M., Inagaki T., Ichikawa K., Nakagawa T., Nikai T., Ogawa K. Comparative genome analysis of Mycobacterium avium revealed genetic diversity in strains that cause pulmonary and disseminated disease. PLoS One, 2013, vol. 8, no. 8: e71831. doi: 10.1371/journal.pone.0071831
  43. Uchiya K., Tomida S., Nakagawa T., Asahi S., Nikai T., Ogawa K. Comparative genome analyses of Mycobacterium avium reveal genomic features of its subspecies and strains that cause progression of pulmonary disease. Sci. Rep., 2017, vol. 7: 39750. doi: 10.1038/srep39750
  44. Wu M.L., Aziz D.B., Dartois V., Dick T. NTM drug discovery: status, gaps and the way forward. DrugDiscov. Today, 2018, vol. 23, no. 8,pp. 1502-1519. doi: 10.1016/j.drudis.2018.04.001
  45. Yakrus M.A., Good R.C. Geographic distribution, frequency, and specimen source of Mycobacterium avium complex serotypes isolated from patients with acquired immunodeficiency syndrome. J. Clin. Microbiol., 1990, vol. 28, no. 5, pp. 926-929.
  46. Yakrus M.A., Reeves M.W., Hunter S.B. Characterization of isolates of Mycobacterium avium serotypes 4 and 8 from patients with AIDS by multilocus enzyme electrophoresis. J. Clin. Microbiol., 1992, vol. 30, no. 6, pp. 1474—1478.
  47. Yamazaki Y., Danelishvili L., Wu M., MacNab M., Bermudez L.E. Mycobacterium avium genes associated with the ability to form a biofilm. Appl. Environ. Microbiol., 2006, vol. 72, no. 1,pp. 819—825. doi: 10.1128/AEM.72.1.819-825.2006
  48. Yoon J.H., Kim E.C., Kim J.S., Song E.Y., Yi J., Shin S. Possession of the macrophage-induced gene by isolates of the Mycobacterium avium complex is not associated with significant clinical disease. J. Med. Microbiol., 2009, vol. 58, no. 2, pp. 256—260. doi: 10.1099/jmm.0.001958-0

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© Старкова Д.А., Нарвская О.В., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.