Индукция HCV-специфического клеточного ответа in vitro дендритными клетками, генерированными в присутствии интерферона-α

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Индукция сильного мультиэпитопного Т-клеточного ответа против вируса гепатита С (HCV) играет важную роль в элиминации  вируса, тогда как недостаточность адаптивного ответа способствует хронизации и быстрой прогрессии HCV-инфекции.  Поскольку дендритные клетки (DC) способны примировать наивные Т-лимфоциты и индуцировать эффективный иммунный ответ, использование DC-вакцин  для усиления HCV-специфического Т-клеточного ответа рассматривается в качестве нового подхода к лечению хронического гепатита С (ХГС). В работе исследована способность DC, генерированных из моноцитов в присутствии интерферона-α и нагруженных рекомбинантными HCV белками Сore (1–120) и NS3 (1192–1457), индуцировать антигенспецифический клеточный ответ у здоровых доноров и больных ХГС. Иммунный ответ оценивался по пролиферативной активности и продукции Th1 (IFNγ)/Th2 (IL-4, IL-6) цитокинов в культурах мононуклеарных клеток (МНК), а также активации цитотоксических Т-лимфоцитов в тесте дегрануляции. Проведенные исследования показали, что первичный антиген-специфический ответ в культурах МНК серонегативных доноров детектировался лучше при стимуляции DC, нагруженными одновременно двумя антигенами (DCСore/NS3), чем при нагрузке одним белком. DCСore/NS3  индуцировали пролиферативный ответ и дегрануляцию СD8+ Т-клеток у всех тестируемых доноров и в 50% (5/10) случаев индуцировали продукцию IFNγ. Аналогично DC доноров, DCСore/NS3  пациентов с ХГС индуцировали в большинстве случаев (86%) пролиферативный ответ и в 57% случаев  — продукцию IFNγ. В то же время активация цитотоксических Т-клеток у пациентов выявлялась реже (в 57% vs 100% у доноров), что могло быть отчасти обусловлено повышенной спонтанной дегрануляцией CD8+ Т-клеток у отдельных пациентов. Полученные данные обосновывают возможность использования DC-вакцин  на основе интерферона-α-индуцированных DC c целью профилактики и лечения хронической HCV-инфекции.

Об авторах

Е. Р. Черных

ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии

Email: ct_lab@mail.ru

Черных Елена Рэмовна - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией  клеточной иммунотерапии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.

Тел.: 8 (383) 236-03-29. Факс: 8 (383) 222-70-28.

Россия

Е. А. Олейник

ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии

Email: oleynik-90@bk.ru

Олейник Екатерина Александровна - аспирант лаборатории клеточной иммунотерапии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.

Россия

О. Ю. Леплина

ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии

Email: oleplina@mail.ru

Леплина Ольга Юрьевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.

Россия

М. А. Тихонова

ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии

Email: martix-59@mail.ru

Тихонова Марина Александровна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.

Россия

Т. В. Тыринова

ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии

Email: tyrinova@bk.ru

Тыринова Тамара Викторовна - кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.

Россия

Н. М. Старостина

ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии

Email: ct_lab@mail.ru

Старостина Наталья Михайловна - заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук, заведующая отделением иммунологии Клиники иммунопатологии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.

Россия

А. А. Останин

ФГБНУ НИИ фундаментальной и клинической иммунологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: ct_lab@mail.ru

Останин Александр Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.

Россия

Список литературы

  1. Олейник Е.А., Леплина О.Ю., Тыринова Т.В., Тихонова М.А., Пыринова Г.Б., Останин А.А., Старостина Н.М., Черных Е.Р. Влияние рекомбинантных белков Core и NS3 вируса гепатита С на созревание и функции дендритных к леток, генерируемых in vitro в присутствии интерферона-альфа // Иммунология. 2016. Т. 37, № 5. С. 239–245.
  2. Carbonneil C., Aouba A., Burgard M., Cardinaud S., Rouzioux C., Langlade-Demoyen P., Weiss L. Dendritic cells generated in the presence of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and IFN-alpha are potent inducers of HIV-specific CD8T cells. AIDS, 2003, vol. 17, no. 12, pp. 1731–1740. doi: 10.1097/01.aids.0000076306.76477.15
  3. Dolganiuc A., Kodys K., Kopasz A., Marshall C., Do T., Romics L. Jr., Mandrekar P., Zapp M., Szabo G. Hepatitis C virus core and nonstructural protein 3 proteins induce proinf lammatory cytokines and inhibit dendritic cell differentiation. J. Immunol., 2003, vol. 170, no. 11, pp. 5615–5624. doi: 0.4049/jimmunol.170.11.5615
  4. Echeverria I., Pereboev A., Silva L., Zabaleta A., Riezu-Boj J.I., Bes M., Cubero M., Borras-Cuesta F., Lasarte J.J., Esteban J.I., Prieto J., Sarobe P. Enhanced T cell responses against hepatitis C virus by ex vivo targeting of adenoviral particles to dendritic cells. Hepatology, 2011, vol. 54, no. 1, pp. 28–37. doi: 10.1002/hep.24325
  5. Eickhoff S., Brewitz A., Gerner M.Y., Klauschen F., Komander K., Hemmi H., Garbi N., Kaisho T., Germain R.N., Kastenmüller W. Robust anti-viral immunity requires multiple distinct T cell-dendritic cell interactions. Cell, 2015, vol. 162, no. 6, pp. 1322–1337. doi: 10.1016/j.cell.2015.08.004
  6. Gessani S., Conti L., Del Corno M., Belardelli F. Type I interferons as regulators of human antigen presenting cell functions. Toxins (Basel), 2014, vol. 6, no. 6, pp. 1696–1723. doi: 10.3390/toxins6061696
  7. Guo Z., Zhang H., Rao H., Jiang D., Cong X., Feng B., Wang J., Wei L., Chen H. DCs pulsed with novel HLA-A2-restricted CTL epitopes against hepatitis C virus induced a broadly reactive anti-HCV-specific T lymphocyte response. PLoS One, 2012, vol. 7, no. 6: e38390. doi: 10.1371/journal.pone.0038390
  8. Jin Z., Fan J., Zhang Y., Yi Y., Wang L., Yin D., Deng T., Ye W. Comparison of morphology, phenotypes and function between cultured human IL4DC and IFNDC. Mol. Med. Rep., 2017, vol. 16, no. 5, pp. 345–354. doi: 10.3892/mmr.2017.7581
  9. Kamal S.M., Fehr J., Roesler B., Peters T., Rasenack J.W. Peginterferon alone or with ribavirin enhances HCV-specific CD4 T-helper 1 responses in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2002, vol. 123, no. 4, pp. 1070 –1083. doi: 10.1053/gast.2002.36045
  10. Koziel M.J. Cellular immune responses against hepatitis C virus. Clin. Infect. Dis., 2005, vol. 41, no. 1, pp. 25–31. doi: 10.1086/429492
  11. Krishnadas D.K., Ahn J.S., Han J., Kumar R., Agrawal B. Immunomodulation by hepatitis C virus-derived proteins: targeting human dendritic cells by multiple mechanisms. Int. Immunol., 2010, vol. 22, no. 6, pp. 491–502. doi: 10.1093/intimm/dxq033
  12. Lapenta C., Santini S.M., Spada M., Donati S., Urbani F., Accapezzato D., Franceschini D., Andreotti M., Barnaba V., Belardelli F. IFN-alpha-conditioned dendritic cells are highly efficient in inducing cross-priming CD8(+) T cells against exogenous viral antigens. Eur. J. Immunol., 2006, vol. 36, no. 8, pp. 2046–2060. doi: 10.1002/eji.200535579
  13. Lauer G.M., Barnes E., Lucas M., Timm J., Ouchi K., Kim A.Y., Day C.L., Robbins G.K., Casson D.R., Reiser M., Dusheiko G., Allen T.M., Chung R.T., Walker B.D., Klenerman P. High resolution analysis of cellular immune responses in resolved and persistent hepatitis C virus infection. Gastroenterology, 2004, vol. 127, no. 3, pp. 924–936. doi: 10.1053/j.gastro.2004.06.015
  14. Lechner F., Wong D.K., Dunbar P.R., Chapman R., Chung R.T., Dohrenwend P., Robbins G., Phillips R., Klenerman P., Walker B.D. Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis C virus. J. Exp. Med., 2000, vol. 191, no. 9, pp. 1499–1512. doi: 10.1084/jem.191.9.1499
  15. Leplina O.Y., Tyrinova T.V., Tikhonova M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Interferon alpha induces generation of semi-mature dendritic cells with high pro-inf lammatory and cytotoxic potential. Cytokine, 2015, vol. 71, no. 1, pp. 1–7. doi: 10.1016/j.cyto.2014.07.258
  16. Li W., Krishnadas D.K., Li J., Tyrrell D.L., Agrawal B. Induction of primary human T cell responses against hepatitis C virus-derived antigens NS3 or core by autologous dendritic cells expressing hepatitis C virus antigens: potential for vaccine and immunotherapy. J. Immunol., 2006, vol. 176, no. 10, pp. 6065–6075. doi: 10.4049/jimmunol.176.10.6065
  17. Li W., Li J., Tyrrell D.L., Agrawal B. Expression of hepatitis C virus (HCV) derived Core or NS3 antigens in human dendritic cells leads to induction in pro-inf lammatory cytokines and normal T cell stimulation capabilities. J. Gen. Virol., 2006, vol. 87, pp. 61–72. doi: 10.1099/vir.0.81364-0
  18. Manns M.P., Wedemeyer H., Cornberg M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications. Gut, 2006, vol. 55, no. 9, pp. 1350 –1359. doi: 10.1136/gut.2005.076646
  19. Mishra S., Losikoff P.T., Self A.A., Terry F., Ardito M.T., Tassone R., Martin W.D., De Groot A.S., Gregory S.H. Peptide-pulsed dendritic cells induce the hepatitis C viral epitope-specific responses of naive human T cells. Vaccine, 2014, vol. 32, no. 26, pp. 3285–3292. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.03.083
  20. Mohd Hanafiah K., Groeger J., Flaxman A.D., Wiersma S.T. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology, 2013, vol. 57, no. 4, pp. 1333–1334. doi: 10.1002/hep.26141
  21. Neumann-Haefelin C., Blum H.E., Chisari F.V., Thimme R. T cell response in hepatitis C virus infection. J. Clin. Virol., 2004, vol. 32, no. 2, pp. 75–85. doi: 10.1016/j.jcv.2004.05.008
  22. Paquette R.L., Hsu N.C., Kiertscher S.M., Park A.N., Tran L., Roth M.D., Glaspy J.A. Interferon-alpha and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor differentiate peripheral blood monocytes into potent antigen-presenting cells. J. Leukoc. Biol., 1998, vol. 64, no. 3, pp. 358–367. doi: 10.1002/jlb.64.3.358
  23. Petruzziello A., Marigliano S., Loquercio G., Cozzolino A., Cacciapuoti C. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: an up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes. World J. Gastroenterol., 2016, vol. 22, no. 34, pp. 7824–7840. doi: 10.3748/wjg.v22.i34.7824
  24. Rispeter K., Lu M., Behrens S.E., Fumiko C., Yoshida T., Roggendorf M. Hepatitis C virus variability: sequence analysis of an isolate after 10 years of chronic infection. Virus Genes, 2000, vol. 21, no. 3, pp. 179–188.
  25. Ruben J.M., Bontkes H.J., Westers T.M., Hooijberg E., Ossenkoppele G.J., de Gruijl T.D., van de Loosdrecht A.A. Differential capacity of human interleukin-4 and interferon-α monocyte-derived dendritic cells for cross-presentation of free versus cell-associated antigen. Cancer Immunol. Immunother., 2015, vol. 64, no. 11, pp. 1419–1427. doi: 10.1007/s00262-015-1741-1
  26. Sachdeva M., Chawla Y.R., Arora S.R. Dendritic cells: the warriors upfront-turned defunct in chronic hepatitis C infection. World J. Hepatol., 2015, vol. 7, no. 19, pp. 2202–2208. doi: 10.4254/wjh.v7.i19.2202
  27. Saito K., Ait-Goughoulte M., Truscott S.M., Meyer K., Blazevic A., Abate G., Ray R.B., Hoft D.F., Ray R. Hepatitis C virus inhibits cell surface expression of HLA-DR, prevents dendritic cell maturation, and induces interleukin-10 production. J. Virol., 2008, vol. 82, no. 7, pp. 3320 –3328. doi: 10.1128/JVI.02547-07
  28. Schulze zur Wiesch J., Lauer G.M., Day C.L., Kim A.Y., Ouchi K., Duncan J.E., Wurcel A.G., Timm J., Jones A.M., Mothe B., Allen T.M., McGovern B., Lewis-Ximenez L., Sidney J., Sette A., Chung R.T., Walker B.D. Broad repertoire of the CD4+ Th cell response in spontaneously controlled hepatitis C virus infection includes dominant and highly promiscuous epitopes. J. Immunol., 2005, vol. 175, no. 6, pp. 3603–3613. doi: 10.4049/jimmunol.175.6.3603
  29. Thimme R., Bukh J., Spangenberg H.C., Wieland S., Pemberton J., Steiger C., Govindarajan S., Purcell R.H., Chisari F.V. Viral and immunological determinants of hepatitis C virus clearance, persistence, and disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, vol. 99, no. 24, pp. 15661–15668. doi: 10.1073/pnas.202608299
  30. Wilby K.J., Partovi N., Ford J.A., Greanya E., Yoshida E.M. Review of boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C. Can. J. Gastroenterol., 2012, vol. 26, no. 4, pp. 205–210. doi: 10.1155/2012/751057
  31. Zhou Y., Zhang Y., Yao Z., Moorman J.P., Jia Z. Dendritic cell-based immunity and vaccination against hepatitis C virus infection. Immunology, 2012, vol. 136, no. 4, pp. 385–396. doi: 10.1111/j.1365-2567.2012.03590.x

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Черных Е.Р., Олейник Е.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тыринова Т.В., Старостина Н.М., Останин А.А., 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах