Human papillomavirus in vulvar cancer: a systematic review

Full Text

Введение

Рак вульвы является наименее распространенным в ряду онкологических заболеваний женской части населения и встречается, в подавляющем большинстве случаев, у женщин пожилого возраста. Так, по данным литературного обзора 2013 г., рак наружных женских половых органов встречается в 8% случаев от общего числа всех злокачественных опухолей женских половых органов и занимает 4-е место (3–4%) среди них [5]. На сегодняшний день тенденции к снижению заболеваемости раком вульвы не наблюдается и, как отмечается в обзоре 2021 г., частота встречаемости, рассматриваемой онкопатологии составляет 3–7% от всех гинекологических злокачественных новообразований [49]. По данным GLOBCAN в 2020 г. было зарегистрировано 45 240 новых случаев заболевания раком вульвы в мире, а в России было отмечено 2087 новых случаев (рис. 1) [25].

 

Рисунок 1. Расчетное количество новых случаев рака вульвы в 2020 г. среди женщин всех возрастов

Figure 1. Estimated number of new cases of vulvar cancer in 2020 among women of all ages

 

Важно отметить, что несмотря на относительную редкость и визуально доступное расположение, рассматриваемая онкопатология считается одной из самых трудноизлечимых благодаря своему агрессивному клиническому течению, пожилому возрасту пациенток и наличию тяжелых сопутствующих заболеваний [5, 8]. Зачастую ситуация усугубляется еще и тем, что более 50% пациенток с раком вульвы поступают на лечение уже с распространенными формами заболевания. Рак вульвы может протекать бессимптомно и даже несмотря на то, что у большинства женщин отмечаются зуд или боль вульвы, пациентки далеко не сразу обращаются за медицинской помощью [9, 49]. Поскольку на данный момент специфического скрининга данных больных не существует, наиболее эффективной стратегией снижения заболеваемости раком вульвы является своевременное лечение предопухолевых поражений наружных половых органов [49]. Как известно, плоскоклеточный рак вульвы имеет два пути развития, каждому из которых предшествуют определенные предопухолевые заболевания. В отсутствие вируса папилломы человека (ВПЧ) плоскоклеточный рак вульвы может развиваться, например, на фоне склероатрофического лихена и дифференцированной интраэпителиальной неоплазии вульвы [52, 57]. Другой путь, ведущий к плоскоклеточному раку вульвы, связан непосредственно с наличием ВПЧ-инфицирования, и также способствует развитию интраэпителиальной неоплазии вульвы [49].

Убедительно доказано, что высокоонкогенные типы ВПЧ напрямую связаны с канцерогенезом шейки матки, а также обнаруживаются при различных других видах злокачественных новообразований, таких как опухоли головы и шеи, колоректальный рак, рак аногенитальной области [24]. Необходимо отметить, что еще в 2005 г. группа ученых Международного агентства по изучению рака установила причинную роль ВПЧ 16 типа в подмножестве рака вульвы, влагалища и анального канала [19, 28]. Кроме того, также известно, что с ВПЧ тесно связаны вульварные, вагинальные и анальные интраэпителиальные неоплазии (VIN, VAIN, AIN) 1–3 степени, которые считаются предшественниками карцином [14].

В последние десятилетия отмечается увеличение числа дистрофических заболеваний вульвы, на фоне которых довольно часто (до 50% случаев) возникают злокачественные опухоли. Отмечается рост числа пациенток с раком вульвы, развившимся на фоне предшествующих дистрофических процессов [7]. Тем не менее на сегодняшний день представлено мало исследований, в особенности русскоязычных, касающихся участия различных типов ВПЧ в развитии интраэпителиальной неоплазии и последующим ее прогрессировании в карциному аногенитального тракта. И поскольку ассоциация ВПЧ и рака шейки матки давно известна и подтверждена, вопрос о возможной связи этиологии рака вульвы с носительством данной инфекции является актуальным.

Общая характеристика рака вульвы

Как уже было сказано ранее, рак вульвы является относительно редким гинекологическим заболеванием, но при этом тяжело поддается лечению. Низкий процент стойкого излечения от опухолей вульвы обусловлен недостаточной эффективностью применяемых методов диагностики и лечения. Так, пятилетняя выживаемость больных после различных методов оперативного лечения варьируется в широком диапазоне от 27 до 98% [11, 48, 56]. Кроме того, при оценке смертности и выживаемости необходимо учитывать и стадию заболевания. Многофакторный регрессионный анализ показал, что наибольшее прогностическое значение имеет именно стадия заболевания. Отмечается, что при лечении опухолей вульвы на ранних стадиях проводимая терапия имеет достаточно высокую эффективность [35].

Для классификации опухолей вульвы в России чаще всего применяется клинико-морфологическая классификация заболеваний вульвы по Я.В. Бохману (1989). В данном случае выделяют фоновые процессы, дисплазии, преинвазивные карциномы, развивающиеся на фоне дистрофии, болезни Боуэна и эритроплактии Кейра, микроинвазивный рак, болезнь Педжета (преинвазивная/инвазивная формы), инвазивный рак и неэпителиальные злокачественные опухоли (саркома и злокачественная меланома). К фоновым процессам относят склеротический лишай, гиперпластическую дистрофию; смешанную дистрофию (сочетание гиперпластической дистрофии со склеротическим лишаем), кондиломы и невус. В случае с дисплазией выделяют слабую, умеренную и тяжелую форму. К инвазивному раку относят плоскоклеточный, аденокарциному, базальноклеточный и низкодифференцированный рак [2]. Что касается гистологической классификации, различают карциному бартолиновой железы, бородавчатую карциному, плоскоклеточную карциному in situ, плоскоклеточную карциному, плоскоклеточную интрэпителиальную неоплазию, базальноклеточную карциному, аденокарциному, болезнь Педжета и аденоплоскоклеточную карциному [5].

Согласно результатам лечения пациенток с раком вульвы, подвергавшихся терапии в 1993–1995 гг. в ведущих клиниках мира, общая 5-летняя выживаемость больных с I стадией составила 86,5%, II — 67,7%, III — 43,3% и IV стадии — 21,7% [5]. В обзорной статье 2018 г. было отмечено, что смертность от рака вульвы составляет приблизительно 0,5 на 100 тыс. населения, а общая пятилетняя выживаемость пациенток не превышает 75% [6]. Если рассматривать пятилетнюю выживаемость больных с конкретными стадиями, то на I стадии данный показатель составляет 98%, на II стадии — 85%, пациентки с III стадией имеют пятилетнюю выживаемость 74%, и для больных IV стадией данный показатель составляет всего 31% [6].

Одним из важных прогностических факторов является степень поражения лимфатических узлов. Так при одностороннем поражении лимфоузлов пятилетняя выживаемость больных составляет 75%, в случае двустороннего поражения данный показатель составляет 30%, контрлатеральных узлов — 27%, при поражении более 2 лимфатических узлов 25% и более 6 лимфоузлов — 0% [5, 58]. В обзорной статье 2018 г. авторы отмечают, что при отсутствии лимфогенных метастазов, вне зависимости от стадии заболевания, выживаемость пациенток составляет 96%, однако при наличии метастатического поражения данный показатель снижается до 66% [6]. Но поскольку большая часть пациенток поступает на лечение уже имея местнораспространенные процессы, эффективность терапии и, соответственно, выживаемость больных остается на низком уровне [3].

Немаловажную роль играет и возраст пациенток. Существует два различных профиля факторов риска возникновения рака вульвы, которые зависят от возраста. Злокачественные новообразования, развивающиеся у женщин в возрасте до 65 лет, как правило, имеет тот же профиль риска, что и другие аногенитальные виды рака, а именно связь с низким социально-экономическим статусом, рискованным сексуальным поведением, наличием инфекции ВПЧ и курением [1, 20, 50]. Кроме того, эти новообразования чаще возникают у женщин с диагнозом других видов рака, особенно связанных с ВИЧ-инфекцией и курением сигарет [38]. Повышенному риску развития рака вульвы и внутриэпителиальной неоплазии вульвы подвержены женщины с ослабленным иммунитетом. Во многих современных работах отмечается, что от 1 до 37% ВИЧ-позитивных пациенток также имеют внутриэпителиальную неоплазию вульвы [20].

Интересно отметить, что у больных раком вульвы, находящихся в постменопаузе (55–85 лет), как правило, отсутствуют в анамнезе инфекции, передающиеся половым путем и, в большинстве своем, данные пациентки не курят. В подобных случаях ДНК ВПЧ обнаруживается только в 15% случаев рака [38].

Тем не менее последние исследования говорят о том, что с каждым годом рак вульвы «молодеет» и данному заболеванию могут быть подвержены и очень молодые девушки. До сих пор неясно, связана ли тенденция к увеличению частоты неоплазии вульвы с большей осведомленностью населения и врачей о риске заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, или это когортный эффект, связанный с изменениями в сексуальных практиках, которые начались в конце 1960-х гг., таких как повышенная сексуальная активность (раннее начало половой жизни, увеличение числа половых партнеров), отсутствие барьерной контрацепции и повышенная распространенность курения среди женщин репродуктивного возраста [1].

Этиология и эпидемиология

Долгое время считалось, что основным этиологическим факторам развития рака вульвы являются нарушения в системе нейроэндокринного гомеостаза. Однако на сегодняшний день этиология рака вульвы изучена достаточно широко. Теперь среди основных факторов риска развития данного вида рака выделяют пожилой возраст, инфицирование ВПЧ, курение, различные воспалительные состояния вульвы, предшествующее облучение органов малого таза и иммунодефицит. Также в качестве этиологического фактора выделяют позднее начало менструации (15–17 лет) и раннее наступление менопаузы (до 40 лет) [1, 16].

Исследователи выделяют два ранних патогенетических варианта развития рака вульвы: позитивный (кондиломатозный) и негативный (кератозный). Кондиломатозный вариант обычно обнаруживается у молодых пациенток (35–55 лет) с внутриэпителиальной неоплазией I–III степени тяжести, при этом опухоль отличается мультифокальным ростом и малым содержанием в ней кератина. Кератозный же характерен для женщин пожилого и старческого возраста (старше 55 лет) и ассоциирован с дистрофическими процессами (например, склеротический лишай, лейкоплакия, крауроз, атрофический или диабетический вульвит), или хронической инфекцией (длительная иммуносупрессия), при этом чаще имеет место инвазивный плоскоклеточный рак, монофокальный, с высоким содержанием кератина [16, 46].

Как правило, первичное поражение чаще представлено язвой или экзофитной опухолью, располагающейся преимущественно в области большой половой губы. Встречается также двустороннее поражение половых губ, оно может быть как симметричным, так и мультицентричным. Установлено, что гистологически более чем в 80% случаев рак вульвы является плоскоклеточным. К другим типам злокачественных опухолей вульвы относят базально-клеточную карциному, которая представляет собой бляшку, возвышающуюся над поверхностью эпителия, с небольшим углублением в центре. Еще один тип — карцинома из бартолиновой железы или придатков кожи, являет собой опухолевидное образование и располагается в толще малых или больших половых губ, что приводит их к отеку, деформации и дальнейшему изъязвлению. Также выделяют фибро- или миосаркому, которая формируется из тканевых элементов вульвы, и меланому, представляющую собой экзофитное эластичное образование округлой формы черного или темнокоричневого цвета [52]. Следует также отметить, что меланома вульвы является второй по распространенности злокачественной опухолью вульвы и составляет около 5% всех случаев рака вульвы. Характерна в большей степени для женщин белой расы пожилого возраста (50–70 лет) [4, 16].

ВПЧ и рак вульвы: систематический анализ

Как уже было отмечено, ВПЧ относится к одним из основных этиологических факторов виска развития рака вульвы. Нами был проведен поиск исследований, касающихся участия ВПЧ в канцерогенезе вульвы.

Систематический поиск литературы проводился с использованием баз данных PubMed, Web of Science и Google Scholar. Обзор литературы осуществлялся по всем исследованиям, которые были опубликованы с 1993 по 2024 гг. Для поиска потенциально релевантных исследований использовались следующие термины: рак вульвы (vulvar cancer), плоскоклеточный рак вульвы (vulvar squamous cell carcinoma или vulvar SCC) вирус папилломы человека (Human papillomavirus), ВПЧ (HPV).

Критерии включения и исключения. В обзор включались исследования, в которых имелись данные о наличии ВПЧ более чем в одном случае опухоли вульвы, а также если ДНК ВПЧ была найдена с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Работы, в которых упоминалось использование менее чувствительных методов обнаружения ВПЧ (таких как гибридизация in situ и дот-блоттинг), были исключены. Общая распространенность ВПЧ была рассчитана как процент от всех случаев, протестированных на ВПЧ.

Для повышения качества представления информации и результата обзора был использован инструмент PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-analysis). Для проведения систематического анализа учитывались исследования типа «случай–контроль», когда материалом служили образцы опухолевой ткани, в том числе фиксированные формалином и залитые парафином образцы (случай) и нормальной ткани (контроль). Блок-схема поиска и анализа исследований для включения в систематический обзор представлена на рис. 2.

 

Рисунок 2. Блок-схема поиска и анализа исследований для включения в анализ, составленная с учетом требований PRISMA

Figure 2. Flowchart for searching and analyzing studies for inclusion in the analysis, tailored to PRISMA requirement

 

В результате было отобрано 25 исследований, включающих 4988 образцов опухоли и 2524 образцов контроля.

В табл. 1 в хронологическом порядке представлены все отобранные исследования для проведения систематического обзора.

 

Таблица 1. Распространенность вируса папилломы человека при раке вульвы

Table 1. Prevalence of human papillomavirus in vulvar cancer

Автор, год, страна Author, year, country	Генотипы ВПЧ HPV genotypes	Опухолевая ткань вульвы Tumor tissue of the vulva
		Всего пациентов Total number of patients	Число ВПЧ+ случаев Number of HPV+ cases
[27]	16, 18, 33	63	19 (30,2%)
[12]	6, 11, 16, 18, 31, 32	60	19 (32%)
[54]	16, 18, 33	147	45 (30,6%)
[41]	16, 18, 31, 33, 52	308	209 (67,9%)
[33]	16, 18, 33	74	27 (36%)
[42]	16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 6, 11, 26, 34, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 55, 57, 61, 70, 71, 72, 73, 81, 82, 83, 84	116	58 (50%)
[53]	16, 33, 45, 52, 6, 18, 53, 62	116	81 (70%)
[55]	16, 18, 33, 52, 53, 54, 58 66	130	45 (34,6%)
[23]	16, 18, 31, 33, 45, 52, 59	176	121 (68,8%)
[39]	16, 18, 33, 52	144	34 (24%)
[10]	16, 33, 31, 51, 52	98	19 (19,4%)
[37]	16, 18, 33, 56, 59	130	40 (30,8%)
[44]	16, 35, 33, 18, 58	25	11 (44%)
[18]	45	1709	489 (28,6%)
[13]	16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, 59	58	12 (20,6%)
[36]	16	67	1 (1,5%)
[22]	2, 16, 33, 45, 52, 53, 54, 66, 70, 74	902	30 (3,33%)
[4]	16, 56, 45, 52	148	52 (35,13%)
[47]	16, 26, 33, 35, 39, 52, 66	74	42 (56,8%)
[45]	16, 31, 33, 44,	177	41 (23%)
[43]	16, 18, 45. 33, 31	30	23 (76,7)
[46]	16, 6, 18, 53, 56, 58, 82	102	17 (16,7%)
[31]	16	45	33 (73,33%)
[34]	16	36	20 (55,6%)
[40]	16	53	41 (77,4%)
Всего Total	–	4988	1529 (31%)

 

Показана высокая распространенность вируса папилломы человека при злокачественных новообразованиях вульвы, она составила 31%. Во всех рассмотренных случаях был обнаружен ВПЧ 16 типа, также наиболее часто в опухолях больных встречались 18, 31, 33, 52 и 53 типы ВПЧ, являющиеся папилломавирусами высокого онкогенного риска.

Из общего пула исследований было отобрано 6 работ типа «случай–контроль», они представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Связь вируса папилломы человека с риском развития рака вульвы

Table 2. Association of human papillomavirus with risk of vulvar cancer

Автор, год, страна Author, year, country	Материал Material	Метод Method	Генотипы ВПЧ HPV genotypes	Случай Case		Контроль Control		OR (95% CI) p-value
				Всего Total	ВПЧ+ HPV+	Всего Total	ВПЧ+ HPV+
U. Hording, Дания, 1993 [27]	Ткань (парафин) Tissue (FFPE)	ПЦР PCR	16, 18, 33	63	19 (30,2%)	101	0	OR = 43,182 (5,604–332,74) P = 2,5992 × 10–8
M.M. Madeleine, США, 1997 [41]	Ткань, кровь Tissue, blood	ПЦР PCR	16, 18, 31, 33, 52	253 (in situ)	181 (71,5%)	1088	0	OR = 2732,6 (377,353–19788,071) P < 0,0001
				55 (инв.)	28 (50,9%)		0	OR = 1127,3 (147,914–8590,9) P < 0,0001
B.S. Madsen, 2008, Дания [42]	Ткань (парафин) Tissue (FFPE)	ПЦР PCR	16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68	116	58 (50%)	518	0	OR = 517,0 (70,29–3802,494) P = 3,4043 × 10–48
A.R. Kreimer, Финляндия, 2015 [36]	Ткань Tissue	ПЦР PCR	16	67	1 (1,5%)	718	4 (0,6%)	OR = 2,705 (0,298–24,551) P = 0,361
M. Felez-Sanchez, Испания, 2016 [22]	Ткань (парафин) Tissue (FFPE)	ПЦР PCR	2, 16, 33, 45, 52, 53, 54, 66, 70, 74	902	30 (3,33%)	83	62 (75%)	OR = 0,0117 (0,0063–0,0215) P = 1,047
S. Pils, Австрия, 2017 [45]	Ткань (парафин) Tissue (FFPE)	ПЦР PCR	16, 31, 33, 44,	177	41 (23%)	16	0	OR = 4,522 (0,5797–35,274) P = 0,202
Всего Total				1633	358 (30%)	2524	66 (2,61%)	OR = 10,46 (7,974–13,714) P < 0,0001

 

Распространенность вируса папилломы человека при злокачественных новообразованиях вульвы в исследованиях типа «случай–контроль» составила 30%. Самым распространенным типом ВПЧ оказался 16, но также часто в опухолях встречались и 18, 33 и 52 типы. Несмотря на отсутствие статистической значимости, полученные результаты все же показывают риск развития рака вульвы в присутствии ВПЧ. Более того, результаты, полученные в исследованиях, не относящиеся к типу «случай–контроль», также нельзя не учитывать. В настоящее время опубликовано достаточно много подобных работ, показывающих высокую распространенность ВПЧ при злокачественных новообразованиях вульвы.

Обсуждение

Известно, что вирус папилломы человека может быть причастен к развитию преинвазивного и инвазивного рака нижних отделов половых путей. В частности установлено, что ВПЧ-инфекция играет ключевую роль в канцерогенезе шейки матки [26]. И несмотря на то что связь ВПЧ с раком шейки матки доказана, на данный момент в литературе нет убедительных данных, показывающих прямую ассоциацию ВПЧ с другими аногенитальными опухолями.

В последние годы отмечается рост заболеваемости относительно редкими видами аногенитального рака, такими как рак ануса, рак полового члена и вульвы. Изменение распространенности аногенитального рака исследователи в основном связывают с изменением сексуального поведения населения, которое способствует увеличению передачи ВПЧ [15, 32].

Согласно опубликованным ныне литературным данным, распространенность ВПЧ при раке вульвы варьируется от 34 до 55,5% [59, 30, 51, 21]. Наш систематический обзор включил 25 исследований, 7 из которых исследования типа «случай–контроль». Была показана высокая распространенность инфекции ВПЧ в опухолях вульвы (31%) по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты согласуются с опубликованными ранее данными. Так, например, в корейском исследовании J. Ngamkham и соавт. из 25 исследованных образцов ВПЧ-положительными оказались 11 пациентов (44%). Показано, что наиболее часто встречающимся типом ВПЧ был 16, реже встречались 35, 33, 18 и 58. Кроме того, 7 из 11 (63,63%) пациентов были инфицированы одним типом вируса. У 45,45% (5/7) пациентов был обнаружен 16 тип ВПЧ, один пациент имел моноинфекцию 33 типом и еще один — 35 типом. В 36,36% случаев выявлена микст-инфекция, показано сочетание 16 и 18 типов, 16/33, 16/35, а также 16/58. ВПЧ низкого онкогенного риска в данном исследовании не обнаружены [44].

P.S. Rantshabeng с соавт. в 2017 г. показал, что самую высокую распространенность имел ВПЧ 16 типа, он обнаруживался при плоскоклеточном раке вульвы — 81% (34/42), а самая низкая распространенность наблюдалась при плоскоклеточном раке полового члена — 39% (5/13). Интересно отметить, что другие высокоонкогенные типы HPV (26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 66 и 68) наиболее часто встречались при плоскоклеточном раке полового члена — 46% (6/13), при этом самая низкая частота встречаемости отмечалась при плоскоклеточном раке вульвы — 19% (8/42). Нами также была показана высокая распространенность ВПЧ 16, 18, 33, 35 и 53 типов [47].

К интересному выводу пришли E. Kolitz с соавт. Они показали, что статус ВПЧ при раке вульвы не влиял на общую выживаемость пациенток или выживаемость без прогрессирования, тогда как другие источники свидетельствуют о том, что ВПЧ-позитивные онкологические больные имеют лучшую выживаемость по сравнению с пациентами, не несущими вирус папилломы [17, 34]. В частности, такой результат был показан для больных раком шейки матки. При этом следует отметить, что выживаемость пациенток зависит в большей степени от физического статуса ВПЧ. Так эписомальная форма вируса является благоприятным прогностическим фактором, тогда как выживаемость пациенток с интегрированной формой вируса значительно ниже по сравнению с больными, имеющими смешанную эписомальную формы [29].

Также в литературе встречаются исследования, говорящие об отсутствии прямой связи папилломавирусной инфекции с раком вульвы. Так, например, в своем исследовании M. Preti с соавт. предположили, что роль ВПЧ в канцерогенезе вульвы маловероятна. ДНК ВПЧ была обнаружена лишь в 9 случаях из 115 (7,8%) [46].

Заключение

ВПЧ-инфекция является ключевым фактором риска развития злокачественных новообразований вульвы и это подтверждается ныне существующими исследованиями. В данном систематическом обзоре мы продемонстрировали высокую распространенность папилломавирусной инфекции при раке вульвы. Кроме того, показана высокая частота встречаемости высоко онкогенных типов ВПЧ в опухолях вульвы.

Поскольку рак вульвы может протекать бессимптомно, пациентки, как правило, поступают на лечение уже с распространенными формами заболевания. Это является существенной проблемой при лечении данной онкопатологии. В настоящее время не существует специфического скрининга таких пациентов, а потому наиболее эффективной стратегией снижения заболеваемости раком вульвы является лечение предопухолевых поражений наружных половых органов.

Полученные результаты показывают необходимость проводить своевременный скрининг пациентов, имеющих в анамнезе папилломавирусную инфекцию с целью предупредить развитие злокачественных новообразований вульвы.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

D. S. Dolgasheva

Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: imk1805@yandex.ru

Junior Researcher, Laboratory of Oncovirology, Research Institute of Oncology

Россия, Tomsk

M. K. Ibragimova

Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: imk1805@yandex.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Oncovirology, Research Institute of Oncology

Россия, Tomsk

E. A. Kravtsova

Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: imk1805@yandex.ru

Junior Researcher, Laboratory of Oncovirology, Research Institute of Oncology

Россия, Tomsk

I. A. Tsydenova

Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: imk1805@yandex.ru

Junior Researcher, Laboratory of Oncovirology, Research Institute of Oncology

Россия, Tomsk

K. A. Gaptulbarova

Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: imk1805@yandex.ru

Junior Researcher, Laboratory of Oncovirology, Research Institute of Oncology

Россия, Tomsk

M. M. Tsyganov

Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: imk1805@yandex.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Oncovirology, Research Institute of Oncology

Россия, Tomsk

N. V. Litviakov

Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: imk1805@yandex.ru

DSc (Biology), Professor, Head of the Laboratory of Oncovirology, Research Institute of Oncology

Россия, Tomsk

References

Supplementary files