Metabolic biological markers for diagnosing and monitoring the course of tuberculosis


Cite item

Abstract

The international biomedical community is currently faced with the question of finding the simplest and most accessible type of analysis that helps to diagnose tuberculosis (TB) with maximum reliability even before the onset of clinical manifestations. Tuberculosis causes more deaths than any other pathogen, second only to pneumonia caused by the SARS-2-COVID-19 virus, but most people who are infected carry it without symptoms. In addition, it is important to develop methods to distinguish in the early stages of various forms of the course of tuberculosis infection and to reliably divide patients into appropriate groups (persons with a rapidly progressing infection, a chronic course, latent infection carriers).

           Immunometabolism studies the relationship between bioenergetic pathways and the specific functions of immune cells, and has recently become increasingly important in scientific research. The host immune response to mycobacteria in tuberculosis is regulated by a number of metabolic networks that can interact both cooperatively and antagonistically, influencing the outcome of the disease. The balance of inflammatory and immune reactions limits the spread of mycobacteria in the body and protects the body from the development of tuberculosis. Cytokines are essential for host defense, but if not controlled, some mediators may contribute to disease and pathology. Differences in plasma levels of metabolites between individuals with advanced infection, LTBI and healthy individuals can be detected long before the onset of the main clinical signs of the disease. Changes in amino acid and cortisol content can be detected as early as 12 months before the onset of the disease and become stronger at the stage of clinical diagnosis. Determination of the content of certain amino acids and their ratios in blood plasma can be used as additional diagnostic markers of active pulmonary TB. Metabolites, including fatty acids, amino acids and lipids in plasma, may contribute to the detection of active TB. Metabolic profiles indicate increased indolamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) activity, decreased phospholipase activity, increased adenosine metabolites, and fibrous lesions in active disease compared with latent infection. TB treatment can be adjusted based on individual patient metabolism and biomarker profiles. The study of immunometabolism in tuberculosis is necessary for the development of new therapeutic strategies.

Full Text

     За исключением пневмонии, вызванной вирусом SARS-2-COVID-19, туберкулез (ТБ) вызывает больше смертей, чем любое другое инфекционное заболевание, однако большинство инфицированных людей переносят его без клинических проявлений. Около 25% населения планеты инфицированы Mycobacterium tuberculosis (Mtb), но лишь у 5-10 % инфицированных людей развивается активная инфекция [1]. Чувствительность к микобактериям туберкулеза и развитие инфекции зависят от разных факторов, в том числе генетики хозяина и состояния его иммунной системы, вирулентности и иммуногенности штамма возбудителя, уровня распространенности в окружающей среде других видов микобактерий, сбалансированность питания и др. [2,  Наиболее распространенная форма инфекции – это легочный туберкулез, и именно от иммунного ответа в легочном эпителии и паренхиме зависит, разовьется ли эффективная защита, или активный ТБ в ответ на заражение микобактериями [4[4]

Иммунный ответ в легких

    Множество разнообразных белков и клеток участвует в развитии иммунного ответа против Mtb. В частности, довольно подробно охарактеризовано влияние на резистентность хозяина различных цитокинов. Определяющими цитокинами в защитном ответе организма от ТБ являются интерферон-γ (IFN-γ), фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-12 (IL-12) [6, 7, 8]. IL-12, продуцируемый на ранних стадиях инфекции альвеолярными макрофагами и дендритными клетками, стимулирует синтез IFN-γ натуральными киллерами (NK) и Т-клетками, что, в свою очередь, активирует выработку TNF-α интерстициальными макрофагами [9, 10]. Макрофаги и нейтрофилы фагоцитируют Mtb и секретируют IL-1, IL-12, IL-23, активные метаболиты кислорода и азота (ROS, iNOS), а также антимикробные пептиды, разрушающие патоген [9, 11]. TNF-α выступает в роли ключевого цитокина при образовании и поддержании целостности туберкулезных гранулем. Нейтрализация TNF-α приводит к нарушению архитектуры легочной гранулемы и повышению выработки IL-1β, IL-6, IL-10 [11]. Избыточная выработка TNF-α вызывает так называемый ответ острой фазы и кахексию. Концентрация TNF-α в плазме крови повышается при ухудшении течения инфекции у больных ТБ [13, 14].

     Важную роль в ответе н инфекцию играют IL-1α и IL-1β – медиаторы острого воспаления, сигнал от которых проводит единый рецептор IL-1R. В экспериментах на животных была показана их защитная функция при туберкулезе, поскольку дефицит IL-1α или IL-1β сопровождается повышением чувствительности мышей к Mtb и усиленным размножением микобактерий в органах [14][15]. Важно упомянуть о петлях обратной связи между IL-1/2 и интерферонами типа I, IFN-Iα и IFN-Iβ. Последние ингибируют выработку IL-1α и IL-1β инфицированными макрофагами и дендритными клетками, что приводит к росту числа микобактерий в легких и их накопление в большой концентрации оказывает негативное действие на развитие защитного иммунного ответа при ТБ в целом [16] IL-1 оказывает защитное действие за счет индукции выработки эйкозаноидов, которые ограничивают избыточную выработку IFN типа I. Кроме того, IL-1 контролирует синтез простагландина E2 (PGE2), что значительно ингибирует выработку IFN типа I. Экспериментально показано, что терапия разрешенными для клинического применения препаратами, повышающими уровень PGE2, предотвращала быструю смерть мышей, инфицированных Mtb [17][18].

       Еще одной группой важных регуляторов иммунного ответа и воспаления при туберкулезе являются цитокины семейства gp130 – IL-6, IL-11 и OSM. [19]. Один из них -IL-11 является полифункциональным цитокином, но его физиологическая роль при ТБ недостаточно изучена. Было показано, что введение специфических антител против IL-11 уменьшает гистопатологию и нейтрофильную инфильтрацию легочной ткани у линии мышей чувствительных к туберкулезу, а также снижает уровень концентрации как самого IL-11, так и других ключевых воспалительных цитокинов, подавляло экспрессию мРНК IL-11 [20].

        Роль IL-6 при туберкулезной инфекции тоже является спорной, отчасти из-за того, что IL-6 продуцируется разными типами клеток. Одним из продуцентов большого количества плейотропного цитокина gp130 IL-6 в легких являются В-клетки. Выведенная линия мышей со специфическим дефицитом IL-6 в В-клетках (CD19cre-IL-6fl/fl, B-IL-6KO) продемонстрировала сокращение продолжительности жизни мышей B-IL-6KO, инфицированных туберкулезом, по сравнению с контрольной группой дикого типа. Предполагается, что на начальных стадиях туберкулеза В-клетки служат критическим источником IL-6, отсутствие которого вызывает уменьшение В-клеток и популяций фолликулярных Т-клеток, следовательно эффект IL-6 связан с межклеточным взаимодействием В-клеток и Т-клеток на стадии противотуберкулезного иммунного ответа [21].

      Исследования третьего участника группы цитокинового семейства gp130 - онкостатина М (OSM) показали, что при заражении моноцитов и макрофагов человека Mtb происходит усиление секреции OSM. В синергизме TNF-α с OSM являются важнейшими факторами образования и поддержания структуры гранулем. Кроме того, эти белки стимулируют выработку матричных металлопротеиназ MMP1 и MMP2 [22], ферментов важных при туберкулезном воспалении (см. ниже).

      Цитотоксические молекулы, такие как гранулизин, перфорин и гранзимы, продуцируемые цитотоксическими Т-клетками, способствуют иммунной защите от Mtb. Guggino G. и соавторы [23] оценивали уровни гранзима А в плазме крови у пациентов с активным ТБ и пациентов с латентной туберкулезной инфекцией (ЛТБИ) и показали, что уровни гранзима А в сыворотке крови у пациентов с активным ТБ были значительно ниже, чем у лиц с ЛТБИ.

Роль белков ESAT-6 и CFP-10 в регуляции иммунного ответа и клеточного метаболизма

     Захват аттенуированных штаммов Mtb приводит к апоптозу зараженных макрофагов, тогда как вирулентные штаммы вызывают некроз макрофагов и диссеминацию возбудителя [24]. Комплекс ESAT-6/CFP-10 – это один из основных факторов вирулентности патогенных штаммов, он играет важную роль в регуляции метаболизма хозяина и иммунного ответа во время инфекции. Подавление воспалительных и антимикробных реакций иммунных клеток хозяина связано со способностью комплекса ESAT-6/CFP-10 влиять на метаболизм клеток хозяина [18][25].  Два низкомолекулярных секретируемых белка ESAT-6 и CFP-10, которые кодируются областью RD1 в геноме Mtb, участвуют в репликации Mtb и определяют патогенез ТБ [26]. Область RD1 отсутствует во всех вакцинных штаммах Mycobacterium bovis BCG, но присутствует в вирулентных лабораторных и клинических штаммах M. bovis и Mtb [27]. Вирулентные свойства белков ESAT-6/CFP-10 проявляются через угнетение функций макрофагов, дендритных клеток и Т-клеток [28]. ESAT-6 ингибирует передачу сигнала в клетке хозяина путем прямого связывания с рецептором TLR2, что приводит к снижению секреции IL-12 p40 и TNF-α макрофагами [29]. Показано, что ESAT-6 секретируется Mtb в цитозоль инфицированных макрофагов [30] и индуцирует выработку IFN типа I [31][32]. Экзогенный ESAT-6 индуцирует поглощение глюкозы клетками хозяина и запускает гликолитический путь окисления глюкозы, что показано и для самих вирулентных штаммов Mtb. Это приводит к образованию пенистых макрофагов, клеток с высоким липидным содержанием и нарушенными антиген-презентирующими свойствами, в которых, по-видимому, микобактерии находят удобную нишу для персистенции [33][34] [35].

Метаболический профиль туберкулезной инфекции

     Во многих случаях проявление активного ТБ является итогом длительного процесса, который остается субклиническим в течение многих месяцев, но метаболические изменения могут быть обнаружены у инфицированных лиц еще на бессимптомной фазе. 

     Аминокислоты, белки, гормоны. Изменения в уровнях аминокислот и кортизола могут быть обнаружены еще за 12 месяцев до начала активного заболевания, становясь более заметными в клинической фазе [1]. Метаболический профиль позволяет прогнозировать риск развития активного ТБ у людей с латентной туберкулезной инфекцией (ЛТБИ), так же как это показано для изменений в профилях экспрессии генов в клетках периферической крови [36]. Weiner и соавторы сравнивали 3 группы индивидов: пациентов: с активным ТБ, пациентов с ЛТБИ и здоровых людей. При активном ТБ наблюдали нарушение метаболизма триптофана и увеличение содержания фермента индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO-1). Также был выявлен очень высокий уровень кинуренина, повышенный уровень кортизола, лизофосфатидилхолина, сниженная фосфолипазная активность и избыток продуктов метаболизма аденозина.  Авторы предложили использовать 20 метаболитов для оценки состояния пациентов с ТБ [1, 36]. Триптофан способствует ограничению роста Mtb и нарушение метаболизма триптофана при ТБ связывают с неблагоприятным течением заболевания. IDO-1 индуцирует ферментативный распад L-триптофана по кинурениновому пути. Кинуренин образуется при действии IFN-γ на не-гемопоэтические клетки легких и вызывает угнетение иммунного ответа. IDO-1 ингибирует ответ Th17, подавляет функцию NK- и Т-клеток, активирует образование регуляторных клеток (Treg) и миелоидных супрессорных клеток, поэтому концентрация IDO-1 в сыворотке крови может служить прогностическим маркером при легочном ТБ [38, 39]. Активность IDO-1, измеряемая соотношением L-TRP/KYN (L-триптофан/кунуренин), может определять тяжесть ТБ, поскольку пациенты с активным ТБ и с низким соотношением L-TRP/KYN (высокая активность IDO-1) имеют худшие показатели других анализов по сравнению с пациентами с низкой активностью IDO [38]. Кроме того, у больных активным ТБ с плевритом наблюдалась повышенная активность IDO-1 в плевральной жидкости по сравнению с пациентами с неинфекционным плевритом [39]. У пациентов с активным ТБ выявлялся повышенный уровень IDO-1 в мокроте по сравнению с пациентами с другими заболеваниями легких [40]. У ВИЧ-положительных пациентов активность IDO-1 в плазме крови повышается при инфекции M.tb, что может быть обнаружено за 6 месяцев до постановки диагноза ТБ [41]. Таким образом, измерение активности IDO-1 может иметь прогностическое значение в диагностике ТБ.

     При туберкулезной инфекции изменяется содержание аминокислот в сыворотке крови. При инфицировании Mtb лимфоциты, нейтрофилы и макрофаги быстро потребляют глютамин, и снижение его уровня, наблюдаемое у пациентов с прогрессирующим заболеванием, вероятно, связано с нарастанием патологии легких [42, 43]. У пациентов с активным ТБ наблюдалось повышение сывороточных концентраций глютамата, метионинсульфоксида и аспартата и снижение концентраций метионина и аспарагина по сравнению с группой ЛТБИ и здоровыми людьми. Вместе с этими метаболитами при активном ТБ показали хорошие диагностические характеристики соотношения глютамат/глютамин, сульфоксид метионина/метионин и аспартат/аспарагин  [44]. Авторы предположили, что наблюдаемые метаболические изменения отражают как адаптивные механизмы выживания Mtb, так и реакции иммунного ответа хозяина. В частности, повышенное соотношение глютамат/глютамин у пациентов с активным ТБ может отражать ферментативную активность бактериальной глютаминазы. Этот фермент превращает глютамин в глютамат, что снижает pH в цитоплазме клетки-хозяина до нейтральных значений и создает благоприятную среду для размножения внутриклеточного патогена. При этом, никакой существенной разницы в концентрации этих метаболитов в плазме крови не выявляли при сравнении групп с разной тяжестью течения заболевания [37].     

     Другой класс соединений, чье содержание в сыворотке крови существенно меняется при ТБ – это гормоны жирового обмена, в частности, лептин и адипонектин, два важных медиатора, участвующих в регуляции ответа организма на инфекции. При острых и хронических воспалительных состояниях уровень лептина в крови повышается.   У больных легочным ТБ уровень лептина в сыворотке крови снижается, а адипонектина повышается, что может служить биологическими маркерами риска прогрессирования инфекции [45].  

     Выше было упомянуто, что цитокины семейства gp130 активно регулируют туберкулезное воспаление и продукцию металлопротеиназ (ММР) клетками хозяина.     Kubler A и соавторы [46] исследовали механизмы патогенеза, связанные с балансом MMP/TIMP (TIMP, Tissue Inhibitor of Metalloproteinase - тканевой ингибитор металлопротеиназ). Авторы выявили повышенную концентрацию ММР-1 в полостях каверн по сравнению с гранулемами и значительное снижение уровня TIMP3 в стенке каверны. Кроме того, уровень ММP-1 был выше при казеозной пневмонии, чем при гранулематозной форме ТБ. Соотношение ММР-1/TIMP3 в сыворотке крови может использоваться как диагностический показатель, отличающий активный ТБ от ЛТБИ, поскольку с ним прямо коррелировал риск развития активного ТБ [46]. Преобладание выработки TIMP наблюдается при благоприятном течении инфекции, а стимулирующим фактором его выработки служит витамин D3 [46, 47].

     Интересно, что эпителиоидные клетки легкого и, в меньшей степени, легочные макрофаги вырабатывают MMP-9 в ответ на антиген ESAT-6. Это приводит к повышению проницаемости кровеносных сосудов, отеку и усилению миграции лейкоцитов [22]. При деструктивных процессах в легких и образовании каверн обнаруживается высокий уровень MMP-9 в плазме крови пациентов, что может служить коррелятом распада гранулемы [21, 48], и вполне объяснимо, что количество нейтрофилов – основных источников веществ, разрушающих целостность тканей в легких – коррелирует с активностью MMP9 [49, 50]. Как и в случае с MMР-1, основными ингибиторами синтеза MMP-9 являются витамин D3 и TIMP1 [52].

     Прокальцитонин (PCT) -это полипептид, который является неактивным предшественником гормона кальцитонина. У здоровых людей PCT преобразуется в кальцитонин и практически не поступает в кровоток, но на фоне течения бактериальной инфекции происходит массовое образование эндотоксинов, увеличение уровней провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α [53], что приводит к увеличению синтеза PCT не только в щитовидной железе, но и экстратиреоидно: в клетках легких, кишечника и печени [39, 53],[54].   Таким образом, измерения PCT в сыворотке могут быть полезны как для прогнозирования до лечения, так и для мониторинга риска смертности после лечения у пациентов с туберкулезом легких [55, 56].

     Особняком стоит работа Stanley et al. [32], в которой концентрации медиаторов ответа была измерена в слюне больных. По этим данным в качестве маркеров ответа на лечение  ТБ могут служить такие белки, как IL-17A, IL-23, ECM-1 (extraсellular matrix protein 1),  С-реактивный белок, IP-10 (IFNγ- индуцируемый белок 10) и VEGF (vascular endothelial growth factor).

          Медиаторы липидной и углеводной природы. Перспективным направлением исследований в эксперименте и клинике можно считать изучение взаимодействий цитокинов и эйкозаноидов [57]. IL-1 и IFN типа I – это основные регуляторные цитокины, которые функционально связаны с выработкой эйкозаноидов, – липидных медиаторов, которые образуются в результате ферментативного окисления арахидоновой кислоты (АК).   Эйкозаноиды, к которым относятся простагландины, резольвины, липоксины и лейкотриены, вызывают различные воспалительные и противовоспалительные реакции. Два класса ферментов, циклооксигеназы (COX) и липоксигеназы (LO), конкурируют за субстрат АК для образования COX-1 и COX-2-зависимых простагландинов или 5-LO, и 12/15-LO-зависимых липоксинов (LXA) и лейкотриенов (LT).

     На модели туберкулезной инфекции у мышей была показано защитное действие простагландина E2 (PGE2) и патогенный эффект липоксина А4 (LXA4) при индукции гибели зараженных макрофагов [53, 52]. Макрофаги, инфицированные авирулентными штаммами Mtb, вырабатывали PGE2, который препятствовал повреждению митохондрий и инициировал апоптоз зараженных клеток. PGE2 лимитировал диссеминацию микобактерий и обеспечивал восстановление целостности плазматической мембраны клеток. Вирулентные микобактерии стимулировали выработку LXA4, который вызывал некроз макрофагов и блокировал образование PGE2 [59]. 

     Лейкотриены вызывают многочисленные биологические эффекты, включая увеличение миграции нейтрофилов и эозинофилов, агрегацию нейтрофилов и моноцитов, адгезию лейкоцитов, повышенную проницаемость капилляров и сокращение гладких мышц. Эти эффекты способствуют воспалению, отеку, выделению слизи и вызывают спазм дыхательных путей [18, 55]. Лейкотриен B4 (LTB4) вызывает миграцию нейтрофилов, блокирует клеточный апоптоз и индуцирует высвобождение секреторных гранул нейтрофилов. Кроме того, он усиливает фагоцитоз бактерий макрофагами и вызывает высвобождение ими воспалительных цитокинов. LTB4 можно рассматривать в качестве возможного фактора неблагоприятного течения ТБ, поддающегося фармакологической коррекции [56, 54]. Было установлено, что фермент гидролаза лейкотриена А4 (LTA4H) катализирует заключительную стадию синтеза LTB4, что приводит к тяжелым воспалительным реакциям при ТБ [59]. LTB4-инактивирующий фермент LTB4DH/PTGR1 (лейкотриен B4 дегидрогеназа/простагландин редуктаза 1) облегчает течение инфекции.

     Таким образом, накапливаются данные, что для снижения тяжести инфекции возможно применение терапии, основанной на манипулировании выработкой липидных медиаторов [62]. Уменьшение выработки воспалительных липидных медиаторов путем ингибирования циклооксигеназы с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов снижало уровень патологии легких, размножения микобактерий и удлиняло выживаемость экспериментальных животных [63–66]. Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 и их биоактивные метаболиты были идентифицированы как безопасные и эффективные вещества [67, 68], однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения пользы и безопасности данного подхода у больных ТБ.

     Липоарабиноманнан (LAM) представляет собой гликолипид, который является компонентом клеточной стенки M.tb. выводимого с мочой, и можем быть обнаружен при анализе [69]. LAM регулирует иммунный ответ у хозяина и приводит к реакции эпителиальных клеток, макрофагов и дендритных клеток [70–72] при инфицировании человека M.tb., что может играть важную роль во врожденном [73] и адаптивом [74, 75]  иммунных ответах при течении заболевания. Довольно давно известно, что LAM обнаруживается и в сыворотке крови больных ТБ [76], и такие тесты тоже находят применение. Сейчас идет активная работа по усовершенствованию данных тестов, и в частности, увеличение чувствительности данной системы анализа для пациентов с иммуносупрессией [73].

      Углеводородные маркеры в крови и тканях также связывают с туберкулезом. Моносахарид манноза – метаболит, который играет одну из центральных ролей у млекопитающих в выработке и регуляции выработки энергии. Манноза в сыворотке крови человека больного ТБ находиться в комплексе с манноза-связывающего лектином (MBL). Было показано, что низкое содержание связанной маннозы может усиливать инфекционный туберкулезный процесс [77, 78]. Другие исследования показали, что более высокие уровни манноза-связывающего лектина в сыворотке крови могут снижать инфицирование Mtb  [37][79, 80]. Постоянно повышенные уровни маннозы у больных с прогрессирующим ТБ может свидетельствовать о нарушении толерантности к глюкозе или резистентности к инсулину и указывает на связь с риском развития диабета типа 2.

      Более высокая концентрация в крови другого важного сахарида - глюкозы может сопровождать течение туберкулезной инфекции[79], но такой важный показатель как уровень глюкозы связан со слишком большим количеством процессов в организме, поэтому опираться только на данный показатель невозможно [81, 82].

     Нуклеозид инозин, и его составляющие – моносахарид рибоза и гипоксантин, накапливаются в условиях гипоксии при гранулематозном воспалении в легких, то есть напрямую связанны с тяжестью инфекционного процесса в легких при ТБ [80, 83], хотя материала по корреляции этих маркеров с ТБ накоплено еще мало.

Заключение

     Успех в поиске биологических маркеров активного ТБ будет способствовать диагностике и мониторингу лечения заболевания. Различия в содержании метаболитов в плазме крови между лицами с прогрессирующей инфекцией, ЛТБИ и здоровыми могут выявляться задолго до появления основных клинических признаков заболевания. Изменения содержания аминокислот и кортизола могут быть обнаружены еще за 12 месяцев до начала заболевания и становятся сильнее на стадии постановки клинического диагноза.  Определение содержания некоторых аминокислот и их соотношений в плазме крови может быть использовано в качестве дополнительных диагностических маркеров активного ТБ легких. Метаболиты, включающие жирные кислоты, аминокислоты и липиды в плазме крови, могут способствовать выявлению активного ТБ. Необходимы дальнейшие исследования для выявления метаболических маркеров для диагностики ТБ и мониторинга лечения для применения показателей метаболизма в клинической практике.

Таблица 1. Метаболические изменения при туберкулезе

Table 1. Metabolic changes in tuberculosis

Метаболит

Metabolite

Биоматериал

Biomaterial

Наблюдение

Notice

Ссылка

Link

Трехалоз-6 миколат,

фосфатидил инозитол,

резольвин

 

 

 

 

 

Trehalose-6 mycolate,

phosphatidyl inositol,

resolvins

     Плазма

крови

 

 

 

 

 

 

blood plasma

Значительно увеличены у пациентов с активным    ТБ чем у пациентов с ЛТИ или здоровых людей 

 

Significantly increased in patients with active TB than in patients with LTBI or healthy controls              

Frediani JK et al., 2014

Кинуренин,

хинолиновая кислота

 

 

 

 

 

 

Kynurenin,

quinolinic acid

Сыворотка      крови

 

 

 

 

 

 

blood serum

Значительно увеличены у пациентов с активным    ТБ, чем у пациентов с ЛТИ или здоровых людей

 

Significantly increased in patients with active TB than in patients with LTBI or healthy controls              

Feng S. et al., 2015

Гранзим А

 

 

 

 

 

 

 

 

Granzym A

     Плазма

крови

 

 

 

 

 

 

blood plasma

Ниже у пациентов с активным ТБ, чем у пациентов с ЛТИ или здоровых людей

 

Significantly increased in patients with active TB than in patients with LTBI or healthy controls              

Guggino G et al., 2015

Кинуренин,

кортизол,

лизофосфатидилхолин,

глутамат, метионинсульфоксид,

аспартат

 

Kynurenine, cortisol, lysophosphatidylcholine, glutamate, methionine sulfoxide, aspartate

Сыворотка      крови

 

 

 

 

 

 

 

 

blood serum

Выше у пациентов с активным ТБ, чем у пациентов с ЛТИ или здоровых людей

 

 

 

Higher in active TB patients than in LTBI patients or healthy controls

Weiner J., et al., 2012; 2018

Глутамин, гистидин,

метионин, аспарагин

 

 

 

 

 

Glutamine, histidine,

methionine, asparagine

Сыворотка      крови

 

 

 

 

 

 

 

blood serum

Ниже у пациентов с активным ТБ, чем у пациентов с ЛТИ или здоровых людей

 

Significantly increased in patients with active TB than in patients with LTBI or healthy controls              

WeinerJ., et al.,2012; 2018

Фосфатидилглицерол,

лизофосфатидилинозитол,

ацилфосфатидилинозитол-маннозид

 

 

 

Phosphatidylglycerol,

Lysa Phosphatidylinositol,

acyl phosphatidylinositol-mannozide

    Плазма

Крови

 

 

 

 

 

 

 

 

blood plasma

Значительно увеличены у  пациентов с активным    ТБ чем у пациентов с ЛТИ или здоровых людей  

 

 

Significantly higher in active TB patients than in LTBI patients or healthy controls 

Collins JM., et al., 2018

Глутамин,

метионин,

аспарагин

 

 

 

 

Glutamine,

methionine,

asparagine

Сыворотка      крови

 

 

 

 

 

 

 

blood serum

Ниже у пациентов с активным ТБ, чем у пациентов с ЛТИ или здоровых людей

 

Significantly increased in patients with active TB than in patients with LTBI or healthy controls              

Cho Y., et al., 2020

Глутамат,

cульфоксиметионин,

аспартат

 

 

 

Glutamate,

sulfoxymethionine,

aspartate

Сыворотка      крови

 

 

 

 

 

 

blood serum

Выше у пациентов с активным ТБ, чем у пациентов с ЛТИ или здоровых людей

 

Higher in active TB patients than in LTBI patients or healthy controls 

Cho Y., et al., 2020

Аланин,

лизин,

глутамин, цитрат, холин

 

 

Alanine

lysine,

glutamine, citrate, choline

Сыворотка      крови

 

 

 

 

 

blood serum

Ниже у пациентов с активным ТБ, чем у пациентов с ЛТИ или здоровых людей

 

Significantly increased in patients with active TB than in patients with LTBI or healthy controls              

Albors-Vaquer A., et al., 2020

 

×

About the authors

M. V. Korotetskaya

Central TВ Research Institute

Email: mkorotetskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5885-1129
Scopus Author ID: 25958092400
ResearcherId: P-9868-2016

Department of immunology

Laboratory of immunogenetics

Russian Federation

E. I. Rubakova

Central TВ Research Institute

Author for correspondence.
Email: rubakova@mail.ru

PhD, Senior Researcher laboratory of immunogenetics, department of immunology, Central TВ Research Institute

Russian Federation, 107564, Moscow, Yauzskaya alleya 2, tel.: +7 (499) 785-90-72.

References

  1. Weiner J, Parida SK, Maertzdorf J, Black GF, Repsilber D, Telaar A, et al. Biomarkers of Inflammation, Immunosuppression and Stress Are Revealed by Metabolomic Profiling of Tuberculosis Patients. PLoS ONE 2012;7:e40221. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040221.
  2. Apt AS, Logunova NN, Kondratieva TK. Host genetics in susceptibility to and severity of mycobacterial diseases. Tuberculosis 2017;106:1–8. https://doi.org/10.1016/j.tube.2017.05.004.
  3. Dey B, Bishai WR. Crosstalk between Mycobacterium tuberculosis and the host cell. Seminars in Immunology 2014;26:486–96. https://doi.org/10.1016/j.smim.2014.09.002.
  4. Ehlers S, Schaible UE. The Granuloma in Tuberculosis: Dynamics of a Host–Pathogen Collusion. Frontiers in Immunology 2013;3. https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00411.
  5. Cooper AM, Magram J, Ferrante J, Orme IM. Interleukin 12 (IL-12) Is Crucial to the Development of Protective Immunity in Mice Intravenously Infected with Mycobacterium tuberculosis. Journal of Experimental Medicine 1997;186:39–45. https://doi.org/10.1084/jem.186.1.39.
  6. Flynn JL, Chan J, Triebold KJ, Dalton DK, Stewart TA, Bloom BR. An essential role for interferon gamma in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. Journal of Experimental Medicine 1993;178:2249–54. https://doi.org/10.1084/jem.178.6.2249.
  7. Flynn JL, Goldstein MM, Chan J, Triebold KJ, Pfeffer K, Lowenstein CJ, et al. Tumor necrosis factor-α is required in the protective immune response against mycobacterium tuberculosis in mice. Immunity 1995;2:561–72. https://doi.org/10.1016/1074-7613(95)90001-2.
  8. Cooper AM. Cell-Mediated Immune Responses in Tuberculosis. Annual Review of Immunology 2009;27:393–422. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.021908.132703.
  9. Cooper AM, Mayer-Barber KD, Sher A. Role of innate cytokines in mycobacterial infection. Mucosal Immunology 2011;4:252–60. https://doi.org/10.1038/mi.2011.13.
  10. O’Garra A, Redford PS, McNab FW, Bloom CI, Wilkinson RJ, Berry MPR. The Immune Response in Tuberculosis. Annual Review of Immunology 2013;31:475–527. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032712-095939.
  11. Dutta NK, Karakousis PC. Latent Tuberculosis Infection: Myths, Models, and Molecular Mechanisms. Microbiology and Molecular Biology Reviews 2014;78:343–71. https://doi.org/10.1128/MMBR.00010-14.
  12. Cai Y, Yang Q, Tang Y, Zhang M, Liu H, Zhang G, et al. Increased Complement C1q Level Marks Active Disease in Human Tuberculosis. PLoS ONE 2014;9:e92340. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092340.
  13. Lubbers R, Sutherland JS, Goletti D, de Paus RA, van Moorsel CHM, Veltkamp M, et al. Complement Component C1q as Serum Biomarker to Detect Active Tuberculosis. Frontiers in Immunology 2018;9. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02427.
  14. Juffermans NP, Florquin S, Camoglio L, Verbon A, Kolk AH, Speelman P, et al. Interleukin‐1 Signaling Is Essential for Host Defense during Murine Pulmonary Tuberculosis. The Journal of Infectious Diseases 2000;182:902–8. https://doi.org/10.1086/315771.
  15. Yamada H, Mizumo S, Horai R, Iwakura Y, Sugawara I. Protective Role of Interleukin-1 in Mycobacterial Infection in IL-1 α/β Double-Knockout Mice. Laboratory Investigation 2000;80:759–67. https://doi.org/10.1038/labinvest.3780079.
  16. Dorhoi A, Yeremeev V, Nouailles G, Weiner J, Jörg S, Heinemann E, et al. Type I IFN signaling triggers immunopathology in tuberculosis‐susceptible mice by modulating lung phagocyte dynamics. European Journal of Immunology 2014;44:2380–93. https://doi.org/10.1002/eji.201344219.
  17. Mayer-Barber KD, Andrade BB, Barber DL, Hieny S, Feng CG, Caspar P, et al. Innate and Adaptive Interferons Suppress IL-1α and IL-1β Production by Distinct Pulmonary Myeloid Subsets during Mycobacterium tuberculosis Infection. Immunity 2011;35:1023–34. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2011.12.002.
  18. Mayer-Barber KD, Andrade BB, Oland SD, Amaral EP, Barber DL, Gonzales J, et al. Host-directed therapy of tuberculosis based on interleukin-1 and type I interferon crosstalk. Nature 2014;511:99–103. https://doi.org/10.1038/nature13489.
  19. Ritter K, Rousseau J, Hölscher C. The Role of gp130 Cytokines in Tuberculosis. Cells 2020;9:2695. https://doi.org/10.3390/cells9122695.
  20. Kapina MA, Shepelkova GS, Avdeenko VG, Guseva AN, Kondratieva TK. Interleukin-11 Drives Early Lung Inflammation during Mycobacterium tuberculosis Infection in Genetically Susceptible Mice. PLoS ONE 2011;6:21878. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0021878.
  21. Linge I, Tsareva A, Kondratieva E, Dyatlov A, Hidalgo J, Zvartsev R, et al. Pleiotropic Effect of IL-6 Produced by B-Lymphocytes During Early Phases of Adaptive Immune Responses Against TB Infection. Frontiers in Immunology 2022;13. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.750068.
  22. Elkington PT, Ugarte-Gil CA, Friedland JS. Matrix metalloproteinases in tuberculosis. European Respiratory Journal 2011;38:456–64. https://doi.org/10.1183/09031936.00015411.
  23. Guggino G, Orlando V, Cutrera S, la Manna MP, di Liberto D, Vanini V, et al. Granzyme A as a potential biomarker of Mycobacterium tuberculosis infection and disease. Immunology Letters 2015;166:87–91. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2015.05.019.
  24. Keane J, Remold HG, Kornfeld H. Virulent Mycobacterium tuberculosis Strains Evade Apoptosis of Infected Alveolar Macrophages. The Journal of Immunology 2000;164:2016–20. https://doi.org/10.4049/jimmunol.164.4.2016.
  25. Shi L, Eugenin EA, Subbian S. Immunometabolism in Tuberculosis. Frontiers in Immunology 2016;7. https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00150.
  26. Behr MA, Wilson MA, Gill WP, Salamon H, Schoolnik GK, Rane S, et al. Comparative Genomics of BCG Vaccines by Whole-Genome DNA Microarray. Science (1979) 1999;284:1520–3. https://doi.org/10.1126/science.284.5419.1520.
  27. Gey van Pittius NC, Gamieldien J, Hide W, Brown GD, Siezen RJ, Beyers AD. The ESAT-6 gene cluster of Mycobacterium tuberculosis and other high G+C Gram-positive bacteria. Genome Biology 2001;2:research0044.1. https://doi.org/10.1186/gb-2001-2-10-research0044.
  28. Ganguly N, Siddiqui I, Sharma P. Role of M. tuberculosis RD-1 region encoded secretory proteins in protective response and virulence. Tuberculosis 2008;88:510–7. https://doi.org/10.1016/j.tube.2008.05.002.
  29. Pathak SK, Basu S, Basu KK, Banerjee A, Pathak S, Bhattacharyya A, et al. Direct extracellular interaction between the early secreted antigen ESAT-6 of Mycobacterium tuberculosis and TLR2 inhibits TLR signaling in macrophages. Nature Immunology 2007;8:610–8. https://doi.org/10.1038/ni1468.
  30. Lewinsohn DM, Grotzke JE, Heinzel AS, Zhu L, Ovendale PJ, Johnson M, et al. Secreted Proteins from Mycobacterium tuberculosis Gain Access to the Cytosolic MHC Class-I Antigen-Processing Pathway. The Journal of Immunology 2006;177:437–42. https://doi.org/10.4049/jimmunol.177.1.437.
  31. Novikov A, Cardone M, Thompson R, Shenderov K, Kirschman KD, Mayer-Barber KD, et al. Mycobacterium tuberculosis Triggers Host Type I IFN Signaling To Regulate IL-1β Production in Human Macrophages. The Journal of Immunology 2011;187:2540–7. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1100926.
  32. Stanley SA, Raghavan S, Hwang WW, Cox JS. Acute infection and macrophage subversion by Mycobacterium tuberculosis require a specialized secretion system. Proceedings of the National Academy of Sciences 2003;100:13001–6. https://doi.org/10.1073/pnas.2235593100.
  33. Cumming BM, Pacl HT, Steyn AJC. Relevance of the Warburg Effect in Tuberculosis for Host-Directed Therapy. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2020;10. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.576596.
  34. Mehrotra P, Jamwal S v., Saquib N, Sinha N, Siddiqui Z, Manivel V, et al. Pathogenicity of Mycobacterium tuberculosis Is Expressed by Regulating Metabolic Thresholds of the Host Macrophage. PLoS Pathogens 2014;10:e1004265. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004265.
  35. Singh V, Kaur C, Chaudhary VK, Rao KVS, Chatterjee S. M. tuberculosis Secretory Protein ESAT-6 Induces Metabolic Flux Perturbations to Drive Foamy Macrophage Differentiation. Scientific Reports 2015;5:12906. https://doi.org/10.1038/srep12906.
  36. Logunova N, Korotetskaya M, Apt A. ANALYSIS OF GENE EXPRESSION IN THE LUNG TISSUE IN MICE CONGENIC AS PER H2-LINE COMPLEX WITH VARIOUS SEVERITY OF TUBERCULOUS INFECTION COURSE. Tuberculosis and Lung Diseases 2015;12:44–9.
  37. Weiner J, Maertzdorf J, Sutherland JS, Duffy FJ, Thompson E, Suliman S, et al. Metabolite changes in blood predict the onset of tuberculosis. Nature Communications 2018;9:5208. https://doi.org/10.1038/s41467-018-07635-7.
  38. Suzuki Y, Suda T, Asada K, Miwa S, Suzuki M, Fujie M, et al. Serum Indoleamine 2,3-Dioxygenase Activity Predicts Prognosis of Pulmonary Tuberculosis. Clinical and Vaccine Immunology 2012;19:436–42. https://doi.org/10.1128/CVI.05402-11.
  39. Suzuki Y, Miwa S, Akamatsu T, Suzuki M, Fujie M, Nakamura Y, et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase in the pathogenesis of tuberculous pleurisy. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2013;17:1501–6. https://doi.org/10.5588/ijtld.13.0082.
  40. Almeida AS, Lago PM, Boechat N, Huard RC, Lazzarini LCO, Santos AR, et al. Tuberculosis Is Associated with a Down-Modulatory Lung Immune Response That Impairs Th1-Type Immunity. The Journal of Immunology 2009;183:718–31. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0801212.
  41. Blumenthal A, Nagalingam G, Huch JH, Walker L, Guillemin GJ, Smythe GA, et al. M. tuberculosis Induces Potent Activation of IDO-1, but This Is Not Essential for the Immunological Control of Infection. PLoS ONE 2012;7:e37314. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037314.
  42. Karinch AM, Pan M, Lin C-M, Strange R, Souba WW. Glutamine Metabolism: Nutritional and Clinical Significance Glutamine Metabolism in Sepsis and Infection 1. 2001.
  43. Oliveira GP, Gama De Abreu M, Pelosi P, Rocco PRM. Exogenous Glutamine in Respiratory Diseases: Myth or Reality? n.d. https://doi.org/10.3390/nu8020076.
  44. Cho Y, Park Y, Sim B, Kim J, Lee H, Cho S-N, et al. Identification of serum biomarkers for active pulmonary tuberculosis using a targeted metabolomics approach. Scientific Reports 2020;10:3825. https://doi.org/10.1038/s41598-020-60669-0.
  45. Maurya R, Bhattacharya P, Dey R, Nakhasi HL. Leptin Functions in Infectious Diseases. Frontiers in Immunology 2018;9. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02741.
  46. Kübler A, Luna B, Larsson C, Ammerman NC, Andrade BB, Orandle M, et al. Mycobacterium tuberculosis dysregulates MMP/TIMP balance to drive rapid cavitation and unrestrained bacterial proliferation. The Journal of Pathology 2015;235:431–44. https://doi.org/10.1002/path.4432.
  47. Hunter RL. Pathology of post primary tuberculosis of the lung: An illustrated critical review. Tuberculosis 2011;91:497–509. https://doi.org/10.1016/j.tube.2011.03.007.
  48. Krug S, Parveen S, Bishai WR. Host-Directed Therapies: Modulating Inflammation to Treat Tuberculosis. Frontiers in Immunology 2021;12. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.660916.
  49. Russell DG. Who puts the tubercle in tuberculosis? Nature Reviews Microbiology 2007;5:39–47. https://doi.org/10.1038/nrmicro1538.
  50. Corbel M, Theret N, Caulet-Maugendre S, Germain N, Lagente V, Clement B, et al. Repeated endotoxin exposure induces interstitial fibrosis associated with enhanced gelatinase (MMP-2 and MMP-9) activity. Inflammation Research 2001;50:129–35. https://doi.org/10.1007/s000110050736.
  51. Ong CWM, Elkington PT, Friedland JS. Tuberculosis, Pulmonary Cavitation, and Matrix Metalloproteinases. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2014;190:9–18. https://doi.org/10.1164/rccm.201311-2106PP.
  52. Coussens A, Timms PM, Boucher BJ, Venton TR, Ashcroft AT, Skolimowska KH, et al. 1α,25-dihydroxyvitamin D 3 inhibits matrix metalloproteinases induced by Mycobacterium tuberculosis infection. Immunology 2009;127:539–48. https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2008.03024.x.
  53. Adu-Gyamfi CG, Snyman T, Makhathini L, Otwombe K, Darboe F, Penn-Nicholson A, et al. Diagnostic accuracy of plasma kynurenine/tryptophan ratio, measured by enzyme-linked immunosorbent assay, for pulmonary tuberculosis. International Journal of Infectious Diseases 2020;99:441–8. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.08.028.
  54. Chendi BH, Snyders CI, Tonby K, Jenum S, Kidd M, Walzl G, et al. A Plasma 5-Marker Host Biosignature Identifies Tuberculosis in High and Low Endemic Countries. Frontiers in Immunology 2021;12:437. https://doi.org/10.3389/FIMMU.2021.608846/BIBTEX.
  55. Osawa T, Watanabe M, Morimoto K, Okumura M, Yoshiyama T, Ogata H, et al. The Journal of Infectious Diseases Serum Procalcitonin Levels Predict Mortality Risk in Patients With Pulmonary Tuberculosis: A Single-Center Prospective Observational Study n.d. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa275.
  56. Rasmussen TA, Søgaard OS, Camara C, Andersen PL, Wejse C. Serum procalcitonin in pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2011;15:251–6, i.
  57. Chen M, Divangahi M, Gan H, Shin DSJ, Hong S, Lee DM, et al. Lipid mediators in innate immunity against tuberculosis: opposing roles of PGE2 and LXA4 in the induction of macrophage death. Journal of Experimental Medicine 2008;205:2791–801. https://doi.org/10.1084/jem.20080767.
  58. Behar SM, Divangahi M, Remold HG. Evasion of innate immunity by Mycobacterium tuberculosis: is death an exit strategy? Nature Reviews Microbiology 2010;8:668–74. https://doi.org/10.1038/nrmicro2387.
  59. Tobin DM, Roca FJ, Oh SF, McFarland R, Vickery TW, Ray JP, et al. Host Genotype-Specific Therapies Can Optimize the Inflammatory Response to Mycobacterial Infections. Cell 2012;148:434–46. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.12.023.
  60. Mayer-Barber KD, Sher A. Cytokine and lipid mediator networks in tuberculosis. Immunological Reviews 2015;264:264–75. https://doi.org/10.1111/imr.12249.
  61. Bafica A, Scanga CA, Serhan C, Machado F, White S, Sher A, et al. Host control of Mycobacterium tuberculosis is regulated by 5-lipoxygenase–dependent lipoxin production. Journal of Clinical Investigation 2005;115:1601–6. https://doi.org/10.1172/JCI23949.
  62. Nienaber A, Hayford FEA, Variava E, Martinson N, Malan L. The Manipulation of the Lipid Mediator Metabolism as Adjunct Host-Directed Therapy in Tuberculosis. Frontiers in Immunology 2021;12. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.623941.
  63. Dutta NK, Annadurai S, Mazumdar K, Dastidar SG, Kristiansen JE, Molnar J, et al. Potential management of resistant microbial infections with a novel non-antibiotic: the anti-inflammatory drug diclofenac sodium. International Journal of Antimicrobial Agents 2007;30:242–9. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2007.04.018.
  64. Byrne ST, Denkin SM, Zhang Y. Aspirin and ibuprofen enhance pyrazinamide treatment of murine tuberculosis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006;59:313–6. https://doi.org/10.1093/jac/dkl486.
  65. Tonby K, Wergeland I, Lieske N v., Kvale D, Tasken K, Dyrhol-Riise AM. The COX- inhibitor indomethacin reduces Th1 effector and T regulatory cells in vitro in Mycobacterium tuberculosis infection. BMC Infectious Diseases 2016;16:599. https://doi.org/10.1186/s12879-016-1938-8.
  66. Kroesen VM, Gröschel MI, Martinson N, Zumla A, Maeurer M, van der Werf TS, et al. Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs As Host-Directed Therapy for Tuberculosis: A Systematic Review. Frontiers in Immunology 2017;8. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00772.
  67. Nienaber A, Baumgartner J, Dolman RC, Ozturk M, Zandberg L, Hayford FEA, et al. Omega-3 Fatty Acid and Iron Supplementation Alone, but Not in Combination, Lower Inflammation and Anemia of Infection in Mycobacterium tuberculosis-Infected Mice. Nutrients 2020;12:2897. https://doi.org/10.3390/nu12092897.
  68. Calder PC. Marine omega-3 fatty acids and inflammatory processes: Effects, mechanisms and clinical relevance. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 2015;1851:469–84. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2014.08.010.
  69. Hamasur B, Bruchfeld J, Haile M, Pawlowski A, Bjorvatn B, Källenius G, et al. Rapid diagnosis of tuberculosis by detection of mycobacterial lipoarabinomannan in urine. Journal of Microbiological Methods 2001;45:41–52. https://doi.org/10.1016/S0167-7012(01)00239-1.
  70. Pavlicek RL, Fine-Coulson K, Gupta T, Quinn FD, Posey JE, Willby M, et al. Rv3351c, a Mycobacterium tuberculosis gene that affects bacterial growth and alveolar epithelial cell viability. Canadian Journal of Microbiology 2015;61:938–47. https://doi.org/10.1139/cjm-2015-0528.
  71. Palčeková Z, Gilleron M, Angala SK, Belardinelli JM, McNeil M, Bermudez LE, et al. Polysaccharide Succinylation Enhances the Intracellular Survival of Mycobacterium abscessus. ACS Infectious Diseases 2020;6:2235–48. https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.0c00361.
  72. Rodrigues TS, Conti BJ, Fraga‐Silva TF de C, Almeida F, Bonato VLD. Interplay between alveolar epithelial and dendritic cells and Mycobacterium tuberculosis. Journal of Leukocyte Biology 2020;108:1139–56. https://doi.org/10.1002/JLB.4MR0520-112R.
  73. Flores J, Cancino JC, Chavez-Galan L. Lipoarabinomannan as a Point-of-Care Assay for Diagnosis of Tuberculosis: How Far Are We to Use It? Frontiers in Microbiology 2021;12. https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.638047.
  74. Sande OJ, Karim AF, Li Q, Ding X, Harding C v., Rojas RE, et al. Mannose-Capped Lipoarabinomannan from Mycobacterium tuberculosis Induces CD4 + T Cell Anergy via GRAIL. The Journal of Immunology 2016;196:691–702. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1500710.
  75. Karim AF, Sande OJ, Tomechko SE, Ding X, Li M, Maxwell S, et al. Proteomics and Network Analyses Reveal Inhibition of Akt-mTOR Signaling in CD4 + T Cells by Mycobacterium tuberculosis Mannose-Capped Lipoarabinomannan. PROTEOMICS 2017;17:1700233. https://doi.org/10.1002/pmic.201700233.
  76. Sada E, Aguilar D, Torres M, Herrera T. Detection of lipoarabinomannan as a diagnostic test for tuberculosis. Journal of Clinical Microbiology 1992;30:2415–8. https://doi.org/10.1128/jcm.30.9.2415-2418.1992.
  77. Selvaraj P, Jawahar MS, Rajeswari DN, Alagarasu K, Vidyarani M, Narayanan PR. Role of mannose binding lectin gene variants on its protein levels and macrophage phagocytosis with live Mycobacterium tuberculosis in pulmonary tuberculosis. FEMS Immunology & Medical Microbiology 2006;46:433–7. https://doi.org/10.1111/j.1574-695X.2006.00053.x.
  78. Søborg C, Madsen HO, Andersen ÅB, Lillebaek T, Kok‐Jensen A, Garred P. Mannose‐Binding Lectin Polymorphisms in Clinical Tuberculosis. The Journal of Infectious Diseases 2003;188:777–82. https://doi.org/10.1086/377183.
  79. Ding Y, Raterink R-J, Marín-Juez R, Veneman WJ, Egbers K, van den Eeden S, et al. tuberculosis causes highly conserved metabolic changes in human patients, mycobacteria-infected mice and zebrafish larvae 2020;10:11635. https://doi.org/10.1038/s41598-020-68443-y.
  80. Conde R, Laires R, Gonçalves LG, Rizvi A, Barroso C, Villar M, et al. Discovery of serum biomarkers for diagnosis of tuberculosis by NMR metabolomics including cross-validation with a second cohort. Biomedical Journal 2021. https://doi.org/10.1016/J.BJ.2021.07.006.
  81. Hayashi S, Takeuchi M, Hatsuda K, Ogata K, Kurata M, Nakayama T, et al. The impact of nutrition and glucose intolerance on the development of tuberculosis in Japan. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2014;18:84–8. https://doi.org/10.5588/ijtld.13.0495.
  82. CA J, BM M, Pinnelli VB, Kandi V, AS S, Mathew HA, et al. The Association of Pulmonary Tuberculosis, Abnormal Glucose Tolerance, and Type 2 Diabetes Mellitus: A Hospital-Based Cross-Sectional Study. Cureus 2021. https://doi.org/10.7759/cureus.19758.
  83. Singh V, Donini S, Pacitto A, Sala C, Ruben Hartkoorn ΔC, Neeraj Dhar Δ, et al. The Inosine Monophosphate Dehydrogenase, GuaB2, Is a Vulnerable New Bactericidal Drug Target for Tuberculosis 2016. https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.6b00102

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Korotetskaya M.V., Rubakova E.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies