Gene polymorphism in blood coagulation system and folate cycle affecting heart condition in patients with hemorrhagic fever and renal syndrome

Cover Page

Cite item

Abstract

One of the typical manifestations of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) is a damage to the cardiovascular system. The most promising direction of studying the causes of cardiac complications in HFRS should be considered the genetic patient characteristics, particularly taking into account the disease pathogenesis, study of polymorphism of the genes in the blood coagulation system and the folate cycle. The aim of the study was to find out an effect of polymorphism of the blood coagulation system and folate cycle genes on heart damage in hemorrhagic fever with renal syndrome. A case-control study was conducted by enrolling 19 patients in the 2019 summer–autumn period at the Republican Clinical Infectious Hospital in the City of Izhevsk. The study of polymorphism of the blood coagulation system and folate cycle genes was performed by using a set of reagents RealBest-Genetics Hemostasis (12) on the CFX96 amplifier (Bio-Rad, USA). DNA was extracted from peripheral blood leukocytes with reagents RealBest Extraction 100. Transthoracic echocardiography was performed on a Vivid 7 Dimension ultrasound scanner (GE Healthcare, USA) with a matrix sector sensor M4S with a phased array at scanning frequency of 1.5–4.3 MHz. Statistical analysis was performed using Statistica 12, IBM SPSS 22. The group parameters were calculated and depicted as median and interquartile range (ME [Q25; Q75]). Comparison of such parameters was carried out by using the Mann–Whitney criterion. Comparison of the frequency distribution for genotypes and alleles in the study groups was carried out using the criterion χ2. The association of alleles/genotypes with a predisposition to detectable changes was assessed by the risk ratio (OR) additionally calculating 95% confidence interval (CI). The p ≤ 0.05 was considered as statistically significant. During the study, 7 patients were found to have floating echoes on the aortic valve in the outlet of the left ventricle — signs of thrombotic endocarditis. In the group of patients with signs of thrombotic endocarditis, there was revealed a higher frequency of the allele A for the F7:10976 G/A gene compared to patients lacking signs of thrombotic endocarditis (p = 0.0357). All study patients had a normal left ventricular ejection fraction (more than 50%), but during the speckle-tracking study assessing the index of averaged peak longitudinal contractility (GLPS AVG), 11 patients with impaired myocardial contractility were identified. In patients with decreased GLPS AVG, the genotype G/G of the FGB:-455 G/A gene was detected more often compared to patients with preserved myocardial contractility (p = 0.0397). In 8 patients, signs of grade 1 diastolic left ventricular dysfunction were revealed, the prognostic importance of the gene polymorphism related to the blood coagulation system and folate cycle in developing this complication has not been determined.

Full Text

Одним из характерных проявлений геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) является поражение сердечно-сосудистой системы. Особенно актуально этот аспект заболевания выглядит на фоне имеющихся данных о высоких рисках возникновения сердечно-сосудистых осложнений после перенесенной ГЛПС [12, 13]. В клинической картине поражение сердца проявляется колющими болями [7], нарушениями ритма и проводимости (наджелудочковые и желудочковые экстрасистолии, пароксизмы фибрилляции предсердий, АВ-блокады 1 степени, СА-блокады 2 степени, нарушения внутрижелудочковой проводимости [29]), депрессией ST, инверсией T [5]. В ряде случаев в клинической картине появляются указания на развитие сердечной недостаточности: регистрируется повышение натрийуретического фактора и специфические эхокардиографические изменения [5, 30]. Учитывая патогенез, патоморфологии, клинические, лабораторные и инструментальные данные, ряд исследователей считают наиболее вероятной причиной выявленных изменений развитие миокардита. Диагноз «миокардит» выставлялся на основании динамики ЭКГ и маркеров повреждения миокарда [5] или проведения МРТ и выявления характерных признаков Лейк-Луиз 2009 [21].

Кроме того, поражение эндотелия в сочетании с нарушением в свертывающей системе крови при ГЛПС может стать предрасполагающим фактором к поражению эндокарда — формированию тромботических/фибринозных наложений с возможностью их дальнейшего инфицирования [3].

Ввиду того что вирус ГЛПС внутри серотипа предельно однороден, причины различий в течении болезни, развитии осложнений, исходов необходимо искать в генетических особенностях человека. Одним из наиболее перспективных направлений в исследовании можно считать изучение полиморфизма генов свертывающей системы крови и фолатного цикла, что связано с особенностями патогенеза ГЛПС.

Цель исследования — изучить влияние полиморфизма генов свертывающей системы крови и фолатного цикла на эхокардиографические показатели реконвалесцентов ГЛПС.

Материалы и методы

Проведено исследование «случай–контроль». Обследованы 19 пациентов, перенесших ГЛПС в летне-осенний период в 2019 году и проходивших лечение в Республиканской клинической инфекционной больнице города Ижевска. Диагноз «ГЛПС» подтверждался методом ИФА. Возраст больных составил 39,0 [34, 0; 45, 0] лет, в группе обследуемых было 16 мужчин (84,21%) и 3 женщины (15,79%). Критерии включения в исследование: поступление в клинику в первые 48 часов заболевания, отсутствие хронических заболеваний в анамнезе. Критерии исключения: легкое течение заболевания, выявление хронических заболеваний в период обследования. Все пациенты дали письменное согласие на обследование.

Молекулярно-генетическое типирование для выявления полиморфизма генов F2:20210 G/A, F5:1691 G/A, F7:10976 G/A, F13A1:c. 103 G/T, FGB:-455 G/A, ITGA2:807 C/T, ITGB3:1565 T/C, PAI-1:-675 5G/4G, MTR:2756 A/G, MTRR:66 A/G, MTHFR:677 C/T и MTHFR: 1298 A/C проведено на ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови. Выделение ДНК производилось с помощью набора реагентов «РеалБест Экстракция 100». Для выявления полиморфизмов генов системы свертывания крови и фолатного цикла использовался набор реагентов «РеалБест-Генетика Гемостаз (12)». Для проведения полимеразной цепной реакции использовался регистрирующий амплификатор CFX96 (Bio-Rad, США).

Пациенты прошли эхокардиографическое исследование в день выписки из стационара. Трансторакальная эхокардиография проводилась на ультразвуковом аппарате Vivid 7 Dimension (GE Healthcare, США) матричным секторным датчиком M4S с фазированной решеткой и частотой сканирования 1,5–4,3 МГц. Измерялись и рассчитывались абсолютные и относительные структурно-геометрические параметры сердца — относительная толщина стенок левого желудочка (ОТС ЛЖ), конечно-систолические (КСО) и конечно-диастолические (КДО) объемы ЛЖ, индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), объем левого предсердия (ЛП) и правого предсердия (ПП) относительно площади тела. Измерялись функциональные параметры — фракция выброса (ФВ) по Тейхольцу и Симпсону, показатели кровотока на митральном (МК) и трикуспидальном (ТК) клапанах: скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ, правого желудочка (ПЖ) — VE, скорости предсердного диастолического наполнения ЛЖ, ПЖ — VA, соотношение скоростей раннего и предсердного наполнения ЛЖ (VE/VA), время замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ (DTE), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT).

При допплеровском исследовании измерялись скорости движения латеральной части фиброзных колец митрального и трикуспидального клапанов в систолу (s′), фазу раннего (e′) и предсердного (a′) диастолического наполнения; рассчитывалась скорость движения фиброзного кольца МК в фазу раннего диастолического наполнения (VE).

Определялись тип диастолического наполнения ЛЖ, рассчитывалось давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА), давление в правом предсердии.

Проводился анализ функции ЛЖ методом speckle tracking (отслеживание пятна) — исследовалась сократительная способность каждого из 17 сегментов, изучалась усредненная пиковая систолическая деформация (GLPS AVG).

Статистический анализ производился с использованием программ Microsoft Excel, Statistica 12, IBM SPSS 22. Показатели в группах рассчитывали в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25; Q75]). Сравнение данных показателей производили по критерию Манна–Уитни. Сравнение распределения частот генотипов и аллелей в группах проводили с использованием критерия χ2. Об ассоциации аллелей/генотипов с предрасположенностью к выявляемым изменениям судили по отношению рисков (OR), дополнительно рассчитывали 95% доверительный интервал (CI). Значение p ≤ 0,05 считали статистически значимым.

Результаты

В ходе исследования у 7 из обследованных больных были выявлены подвижные наложения на аортальном клапане в выходном отделе ЛЖ — признаки тромбоэндокардита. Исходя из этого, пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа — с наличием признаков тромбоэндокардита, 2 группа — без признаков тромбоэндокардита (табл. 1).

 

Таблица 1. Основные клинические, лабораторные и эхокардиографические показатели пациентов в группах, сформированных по наличию или отсутствию признаков тромбоэндокардита

Table 1. The main clinical, laboratory and echocardiography parameters in patient groups stratified after verifying signs of thrombotic endocarditis

Показатель

Parameter

Пациенты с наличием признаков тромбоэндокардита

Patients with signs of thrombotic endocarditis

n = 7

Пациенты без признаков тромбоэндокардита

Patients without signs of thrombotic endocarditis

n = 12

p

Возраст, годы

Age, years

37,0 [34, 0; 45, 0]

41,5 [36, 0; 47, 5]

0,351

Мужчины

Men

6 (85,71%)

10 (83,33%)

0,8908

Женщины

Women

1 (14,29%)

2 (16,67%)

0,8908

Температура тела (макс.), °С

Temperature max, °С

39,0 [39, 0; 39, 9]

39,0 [3, 0; 39, 25]

0,521

Длительность лихорадки > 37°С, дни

Duration of fever > 37°С, days

5,0 [3, 0; 8, 0]

7,0 [5, 5; 8, 5]

0,104

Боль в поясничной области, %

Pain in the lumbar region, %

7 (100%)

10 (83,33%)

0,2535

Олигурия, анурия, %

Oliguria, anuria, %

5 (71,43%)

12 (100%)

0,0503

Олигурия, анурия, мл/сут

Oliguria, anuria, ml/d

400,0 [200, 0; 770, 0]

550,0 [465, 0; 725, 0]

0,315

Олигурия, анурия, дни

Oliguria, anuria, days

1,0 [1, 0; 2, 0]

1,0 [1, 0; 2, 0]

1,0

Эритроциты крови, 1012

Red blood cells, 1012/l

4,49 [4, 12; 5, 14]

4,425 [4, 155; 4, 66]

0,8

Лейкоциты крови, 109

White blood cells, 109/l

8,4 [8, 3; 11, 7]

8,7 [7, 05; 10, 55]

0,703

Тромбоциты, 109

Platelets, 109/l

188,0 [135, 0; 190, 0]

247,5 [194, 0; 287, 0]

0,047

Скорость оседания эритроцитов, мм/час

Sedimentation rate of erythrocytes, mm/hour

21,0 [19, 0; 36, 0]

25,0 [19, 0; 33, 0]

0,933

Протеинурия, > 0,03 г/л

Proteinuria, > 0,03 g/l

0

0

Патологический мочевой осадок (лейкоцитурия, эритроцитурия, клетки почечного эпителия)

Pathological urinary sediment (leukocyturia, erythrocyturia, renal epithelium)

0

0

Мочевина, ммоль/л

Urea, mmol/l

6,3 [3, 8; 7, 8]

8,35 [6, 85; 12, 0]

0,139

Креатинин, мкмоль/л

Creatinine, μmol/l

97,0 [74, 0; 105, 0]

130,5 [110, 5; 133, 0]

0,063

КСР, мм

End-systolic size, mm

30,0 [27, 0; 31, 0]

31,0 [29, 0; 33, 5]

0,441

КДР, мм

End-diastolic size, mm

51,0 [41, 0; 53, 0]

52,0 [49, 5; 53, 5]

0,287

КСО/ППТ по Тейхольцу, мл/м2

End-systolic volume/body surface area, ml/m2

21,43 [18, 3; 22, 77]

24,33 [19, 34; 25, 13]

0,353

КДО/ППТ по Тейхольцу, мл/м2

End-diastolic volume/body surface area, ml/m2

54,95 [38, 46; 62, 87]

63,39 [55, 91; 69, 12]

0,083

ФИ по Тейхольцу, %

Teichholtz ejection fraction, %

69,0 [62, 0; 73, 0]

72,5 [64, 5; 75, 0]

0,445

ФИ по Симпсону, %

Simpson ejection fraction, %

61,0 [59, 0; 63, 0]

64,0 [60, 5; 68, 0]

0,373

ОТС ЛЖ

LV RVT

0,35 [0, 34; 0, 4]

0,36 [0, 33; 0, 38]

0,767

ИММЛЖ, г/м2

LVMI, g/m2

87,5 [68, 0; 88, 6]

91,45 [79, 2; 100, 1]

0,472

Объем ЛП/ППТ, мл/м2

Volume of LA/BSA, ml/m2

20,88 [16, 34; 23, 2]

22,0 [18, 54; 27, 1]

0,499

Объем ПП/ППТ, мл/м2

Volume of RA/BSA, ml/m2

19,23 [11, 76; 20, 62]

19,59 [17, 18; 23, 42]

0,237

DTE, мс | ms

133,0 [111, 0; 170, 0]

155,0 [140, 5; 162, 5]

0,388

IVRT, мс | ms

60,0 [52, 0; 67, 0]

59,0 [55, 5; 65, 5]

0,966

E/A на МК

E/A on mitral valve

0,88 [0, 73; 1, 19]

0,88 [0, 76; 1, 02]

0,899

E′, см/с (усредненная)

E′, cm/sec — averaged

11,0 [8, 0; 12, 0]

11,0 [8, 0; 12, 0]

0,765

E/E′

1,2 [0, 8; 1, 33]

0,98 [0, 69; 1, 36]

0,526

Скорость трикуспидальной регургитации, м/с

Tricuspid regurgitation rate, m/sec

1,53 [1, 38; 1, 72]

1,74 [1, 56; 1, 98]

0,128

GLPS AVG, %

16,8 [15, 7; 17, 7]

18,35 [17, 15; 19, 75]

0,076

ДЗЛА, мм рт.ст.

PAP, mmHg

7,9 [7, 4; 10, 4]

9,05 [7, 95; 10, 2]

0,331

Pср (ПП), мм рт.ст.

Pavg (RA), mmHg

7,9 [6, 1; 8, 5]

7,25 [5, 95; 8, 8]

0,866

Psis (ЛА), мм рт.ст.

Psis (LA), mmHg

16,8 [15, 3; 18, 9]

20,5 [16, 78; 23, 45]

0,108

s′ ФКМК, см/с

s′ FRMV, cm/sec

10,0 [8, 0; 12, 0]

11,5 [8, 5; 12, 5]

0,609

s′ ФКТК, см/с

s′ FRTV, cm/sec

13,0 [10, 0; 16, 0]

15,0 [13, 5; 17, 5]

0,137

e′/a′ ФКМК

e′/a′ FRMV

1,2 [0, 8; 1, 33]

0,98 [0, 69; 1, 36]

0,526

e′/a′ ФКТК

e′/a′ FRTV

0,75 [0, 69; 1, 57]

0,84 [0, 72; 0, 96]

0,966

Антитела к вирусу ГЛПС IgM (+), %

Antibodies to the virus HFRS IgM (+), %

100

100

Примечания. КСР — конечно-систолический размер, КДР — конечно-диастолический размер, КСО — конечно-систолический объем, КДО — конечно-диастолический объем, ППТ — площадь поверхности тела, ФИ — фракция изгнания, ОТС ЛЖ — относительная толщина стенки левого желудочка, ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, ЛП — левое предсердие, ПП — правое предсердие, DTE — время замедления раннего диастолического трансмитрального кровотока, IVRT — время изоволюмического расслабления ЛЖ, E/A — отношение пиковой скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ к пиковой скорости позднего диастолического наполнения ЛЖ, E′ — усредненная скорость движения фиброзного кольца митрального клапана в фазу раннего диастолического наполнения, GLPS AVG — усредненная глобальная пиковая продольная систолическая деформация левого желудочка, ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии, Pср (ПП) — среднее давление в правом предсердии, Psis (ЛА) — систолическое давление в легочной артерии, s′ ФКМК — пиковая систолическая скорость движения латеральной части фиброзного кольца митрального клапана, s′ ФКТК — пиковая систолическая скорость движения латеральной части фиброзного кольца трикуспидального клапана, e′/ a′ ФКМК — отношение скоростей движения латеральной части фиброзного кольца МК в фазы раннего (e′) и предсердного (a′) диастолического наполнения, e′/ a′ ФКТК — отношение скоростей движения латеральной части фиброзного кольца ТК в фазы раннего (e′) и предсердного (a′) диастолического наполнения.

Notes. ESS — end-systolic size, EDS — end-diastolic size, ESV — end-systolic volume, EDV — end-diastolic volume, BSA — body surface area, EF — ejection fraction, LV RVT — relative wall thickness of the left ventricle, LVMI — left ventricular mass index, LA — left atrium, RA — right atrium, DTE — deceleration time of early diastolic transmittal blood flow, IVRT — LV isovolumetric relaxation time, E/A — the ratio of the peak velocity of early diastolic LV filling to peak velocity of late diastolic LV filling, E′ — average speed of movement of the fibrous ring of the mitral valve in the phase of early diastolic filling, GLPS AVG — average global peak longitudinal systolic deformation of the left ventricle, PAP — pressure jamming pulmonary artery, Pavg (RA) — average pressure in the right atrium, Psis (LA) — systolic pulmonary artery pressure, s′ FRMV — peak systolic velocity of motion of the lateral portion of the fibrous ring of the mitral valve, s′ FRTV — peak systolic velocity of motion of the lateral portion of the fibrous ring of the tricuspid valve, e′/a′ FRMV — ratio of the speeds of movement of the lateral portion of the fibrous ring of the mitral valve in-phase early (e′) and atrial (a′) diastolic filling, e′/a′ FRTV — ratio of the speeds of movement of the lateral portion of the fibrous ring of TK in the early phase (e′) and atrial (a′) diastolic filling.

 

Среди клинико-лабораторных параметров достоверные различия выявлены только по количеству тромбоцитов на момент выписки из стационара, что косвенно указывает на незавершенность патологических изменений, затрагивающих свертывающую систему крови. Структурно-геометрические и функциональные параметры миокарда в группах достоверно не различались.

Проанализировано распределение и отношение шансов полиморфизма генов свертывающей системы крови и фолатного цикла в группах (табл. 2).

 

Таблица 2. Распределение и отношение шансов полиморфизма генов свертывающей системы крови и фолатного цикла в сравниваемых группах больных относительно наличия признаков тромбоэндокардита

Table 2. Distribution and odds ratio for gene polymorphism related to the coagulating blood system and the folate cycle in the groups of patients related to the signs of thrombotic endocarditis

Полиморфизм генов тромбофилии

Trombophilia gene polymorphism

Группа больных с признаками тромбоэндокардита

Group of patients with signs of thrombotic endocarditis

n = 7

Группа больных без признаков тромбоэндокардита

Group of patients without signs of thrombotic endocarditis

n = 12

χ2, p

OR (CI, 95%)

p

F13:103 G/T, %

G/G

4 (57,14%)

9 (75,0%)

0,4192

0,444 (0,061–3,242)

0,424

G/T

2 (28,58%)

3 (25,0%)

0,8646

1,2 (0,147–9,768)

0,865

T/T

1 (14,29%)

0 (0%)

0,1786

G

10 (71,43%)

21 (87,5%)

0,2177

0,357 (0,067–1,908)

0,228

T

4 (28,57%)

3 (12,5%)

0,2177

2,8 (0,524–14,959)

0,228

F2:20210 G/A, %

G/G

6 (85,71%)

12 (100%)

0,1786

G/A

1 (14,29%)

0 (0%)

0,1786

A/A

0 (0%)

0 (0%)

G

13 (92,86%)

24 (100%)

0,1846

A

1 (7,14%)

0 (0%)

0,1846

F5:1691 G/A, %

G/G

7 (100%)

10 (83,33%)

0,2535

G/A

0 (0%)

2 (16,67%)

0,2535

A/A

0 (0%)

0 (0%)

G

14 (100%)

22 (91,67%)

0,2671

A

0 (0%)

2 (8,33%)

0,2671

F7:10976 G/A, %

G/G

3 (42,86%)

10 (83,33%)

0,0671

0,15 (0,018–1,265)

0,081

G/A

3 (42,86%)

2 (16,67%)

0,2111

3,75 (0,445–31,621)

0,224

A/A

1 (14,29%)

0 (0%)

0,1786

G

9 (64,28%)

22 (91,7%)

0,0357

0,164 (0,027–1,004)

0,05

A

5 (35,72%)

2 (8,3%)

0,0357

6,111 (0,996–37,49)

0,05

FGB:-455 G/A, %

G/G

5 (71,42%)

5 (41,67%)

0,2101

3,5 (0,473–25,901)

0,22

G/A

1 (14,29%)

6 (50,0%)

0,1195

0,167 (0,015–1,838)

0,143

A/A

1 (14,29%)

1 (8,33%)

0,6834

1,833 (0,096–34,849)

0,687

G

11 (78,6%)

16 (66,7%)

0,4351

1,833 (0,396–8,492)

0,438

A

3 (21,4%)

8 (33,3%)

0,4351

0,545 (0,118–2,526)

0,438

ITGA2:807 C/T, %

C/C

5 (71,42%)

6 (50,0%)

0,3615

2,5 (0,341–18,332)

0,367

C/T

1 (14,29%)

4 (33,33%)

0,1195

0,333 (0,029–3,8)

0,376

T/T

1 (14,29%)

2 (16,67%)

0,8908

0,833 (0,062–11,277)

0,891

C

11 (78,6%)

16 (66,7%)

0,4351

1,833 (0,396–8,492)

0,438

T

3 (21,4%)

8 (33,3%)

0,4351

0,545 (0,118–2,526)

0,438

ITGB3:1565 T/C, %

T/T

6 (85,71%)

6 (50,0%)

0,1195

6,0 (0,544–66,169)

0,143

T/C

1 (14,29%)

4 (33,33%)

0,3631

0,333 (0,029–3,8)

0,376

C/C

0 (0%)

2 (16,67%)

0,2535

T

13 (92,9%)

16 (66,7%)

0,0670

6,5 (0,717–58,893)

0,096

C

1 (7,1%)

8 (33,3%)

0,0670

0,154 (0,017–1,394)

0,096

MTHFR:1298 A/C, %

A/A

3 (42,86%)

8 (66,67%)

0,3106

0,375 (0,055–2,555)

0,316

A/C

3 (42,86%)

3 (25,0%)

0,4192

2,25 (0,308–16,411)

0,424

C/C

1 (14,29%)

1 (0,083)

0,6834

1,833 (0,096–34,849)

0,687

A

9 (64,3%)

19 (79,2%)

0,3105

0,474 (0,109–2,063)

0,32

C

5 (35,7%)

5 (20,8%)

0,3105

2,111 (0,485–9,196)

0,32

MTHFR:677 C/T, %

C/C

4 (57,14%)

6 (50,0%)

0,7636

1,333 (0,204–8,708)

0,764

C/T

3 (42,86%)

4 (33,33%)

0,6780

1,5 (0,22–10,218)

0,679

T/T

0 (0%)

2 (16,67%)

0,2535

C

11 (78,6%)

16 (66,7%)

0,4351

1,833 (0,396–8,492)

0,438

T

3 (21,4%)

8 (33,3%)

0,4351

0,545 (0,118–2,526)

0,438

MTR:2756 A/G, %

A/A

4 (57,14%)

9 (75,0%)

0,7507

0,444 (0,061–3,242)

0,424

A/G

2 (28,58%)

3 (25,0%)

0,8646

1,2 (0,147–9,768)

0,865

G/G

1 (14,29%)

0 (0%)

0,1786

A

10 (71,4%)

21 (87,5%)

0,2177

0,357 (0,067–1,908)

0,228

G

4 (28,6%)

3 (12,5%)

0,2177

2,8 (0,524–14,959)

0,228

MTRR:66 A/G, %

A/A

2 (28,58%)

3 (25,0%)

0,7171

1,2 (0,147–9,768)

0,865

A/G

4 (57,14%)

5 (41,67%)

0,3496

1,867 (0,283–12,31)

0,517

G/G

1 (14,29%)

4 (33,33%)

0,4687

0,333 (0,029–3,8)

0,376

A

8 (57,1%)

11 (45,8%)

0,5012

1,576 (0,417–5,95)

0,502

G

6 (42,9%)

13 (54,2%)

0,5012

0,635 (0,168–2,396)

0,502

PAI-1:-675 5G/4G, %

5G/5G

0 (0%)

0 (0%)

5G/4G

2 (28,58%)

6 (50,0%)

0,3615

0,4 (0,055–2,933)

0,367

4G/4G

5 (71,42%)

6 (50,0%)

0,3615

2,5 (0,341–18,332)

0,367

5G

2 (14,3%)

6 (25%)

0,4345

0,5 (0,086–2,904)

0,44

4G

12 (85,7%)

18 (75%)

0,4345

2,0 (0,344–11,615)

0,44

Примечания. F13 — 13 фактор свертывания; F2 — протромбин; F5 — фактор Лейдена; F7 — проконвертин; FGB — фибриноген; ITGA2 — тромбоцитарный рецептор к коллагену, кодирует белок интегрин альфа-2; ITGB3 — тромбоцитарный рецептор фибриногена, кодирующий белок интегрин бета-3; MTHFR — метилентетрагидрофолатредуктаза; MTR — метионин-синтаза; MTRR — метионин-синтаза-редуктаза; PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена 1 типа.

Notes. F13 — 13 clotting factor; F2 — prothrombin; F5 — factor V Leiden; F7 — proconvertin; FGB — fibrinogen; ITGA2 — thrombocyte receptor to collagen encoding protein integrin alpha-2; ITGB3 — fibrinogen thrombocyte receptor encoding protein integrin beta-3; MTHFR — methylenetetrahydrofolate reductase; MTR — methionine synthase; MTRR — methionine synthase reductase; PAI-1 —plasminogen activator inhibitor type 1.

 

В ходе статистического анализа установлена повышенная частота выявления мутантного аллеля A гена F7:10976 G/A в группе больных с тромбоэндокардитом.

Анализировалась функция миокарда — у ряда больных были выявлены признаки, соответствующие нарушению диастолического наполнения левого желудочка по 1 типу, выставленные в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии: E/A на митральном клапане ≤ 0,8, E/e′ < 10, пиковая скорость кровотока на трикуспидальном клапане < 2,8 м/с, нормальный индекс объема левого предсердия [28]. У 8 пациентов выявлены признаки нарушения диастолического наполнения по 1 типу, у 11 пациентов — соответствующие норме показатели диастолического наполнения левого желудочка. В ходе исследования не удалось выявить клинико-лабораторных показателей в реконвалесцентный период, которые указывали бы на возможность развития нарушения релаксации левого желудочка. В ходе статистического анализа не установлена ассоциация генов свертывающей системы крови и фолатного цикла с нарушениями диастолического наполнения левого желудочка у реконвалесцентов ГЛПС.

Все пациенты, включенные в исследование, имели нормальную фракцию выброса (более 50%), но при проведении исследования speckle tracking с оценкой показателя усредненной пиковой продольной сократимости (GLPS AVG) у 11 пациентов было выявлено нарушение сократительной способности миокарда, у 8 пациентов она оставалась сохранной. В группе больных со сниженной GLPS AVG, по сравнению с группой больных с сохранной GLPS AVG, наблюдалась менее длительная лихорадка: 5,0 [4, 0; 8, 0] дней и 8,5 [6, 0; 9, 5] дней (p = 0,019), а также более низкие показатели тромбоцитов: 188,0 [102, 0; 233, 0] дней и 275,0 [229, 5; 301, 0] дней (p = 0,015). Установлено более частое выявление генотипа G/G гена FGB:-455 G/A у реконвалесцентов ГЛПС со сниженной GLPS AVG по сравнению с пациентами с сохранной GLPS AVG (генотип G/G наблюдался в 72,73 и 25% случаев (p = 0,0397) соответственно), причем наличие данного полиморфизма повышает отношение шансов нарушения сократительной функции миокарда в 8,0 (1,001–63,963) (p = 0,05).

Обсуждение

В ряде предыдущих работ уже было установлено влияние нарушений в системе гемостаза, а именно сосудисто-тромбоцитарного звена на тяжесть и развитие осложнений при ГЛПС. В ходе заболевания выявляется тромбоцитопения, связанная с агрегацией тромбоцитов и их адгезией к эндотелию микрососудов, а также их лизисом вследствие связывания с IgG, и их иммунное разрушение [4, 14]. В патогенезе тромбоцитопении играет роль снижение количества антитромбина, протеинов C и S. Установлено, что хантавирусы могут связывать тромбоциты через b3-интегрин-зависимый механизм с поверхностью эндотелиальных клеток: данное взаимодействие меняет функциональную активность тромбоцитов и эндотелия — вызывает повышенную сосудистую проницаемость [15].

Ранее уже были изучены ряд генов, влияющих на тяжесть течения ГЛПС, установлено влияние полиморфизма генов иммунной системы (МНС, TNF, IL-1) [19, 27, 25, 17, 9], эндотелия (VE-кадгерин, NOS) [1, 20], гемостаза (SERPINE1, ITGA2B) [22, 23], системы детоксикации (CYP1A1, GSTP1) [8] и их связь с тяжестью течения ГЛПС.

Наибольшую опасность из выявленных изменений может представлять тромбоэндокардит. Исследования ряда авторов указывают на ассоциацию развития эндокардита с генами ITGA2:759C/T и MTR:2756A/G [2], геном MTHFR:677C/T [10].

Полиморфизм гена F7:10976 G/A приводит к понижению экспрессии гена и снижению уровня фактора VII, что расценивается как маркер низкого риска тромбозов и инфаркта миокарда [18, 11, 32]. Также литературные данные указывают на возможность влияния гена F7 на течение инфекционных заболеваний — генотип G/A гена F7:10976 G/A предрасполагает к тяжелому течению гриппа [6].

Полиморфизм гена FGB:-455 G/A приводит к усиленной транскрипции гена и повышению вероятности развития тромбов, что в дальнейшем может привести к тромбозам, инфарктам и инсультам [31, 24, 16]. Имеющаяся информация указывает, что полиморфизм -455 G/A гена FGB (ген фибриногена) может оказывать влияние на течение инфекционных заболеваний [26].

В ходе настоящего исследования удалось выявить влияние лишь 1 аллеля и 1 гена на развитие кардиальных проявлений у реконвалесцентов ГЛПС: аллель А гена F7:10976 G/A выявлялся чаще у пациентов с развившимися признаками тромбоэндокардита, а генотип G/G гена FGB:-455G/A часто обнаруживался при нарушении продольной пиковой деформации миокарда.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

Konstantin M. Manakhov

Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kmanakhov@yandex.ru

Assistant Professor, Department of Outpatient Therapy With Courses of Clinical Pharmacology and Preventive Medicine

Russian Federation, 426067, Udmurt Republic, Izhevsk, Truda str., 1

D. S. Sarksyan

Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: bizi1973@gmail.com

PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Department of Infectious Diseases and Epidemiology

Russian Federation, 426067, Udmurt Republic, Izhevsk, Truda str., 1

M. V. Dudarev

Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: flatly@yandex.ru

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Polyclinic Therapy Department with Course of Clinical Pharmacology and Preventive Medicine

Russian Federation, 426067, Udmurt Republic, Izhevsk, Truda str., 1

M. S. Chernobrovkina

Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: marina.chern1998@mail.ru

5th grade Student of the Pediatric Faculty

Russian Federation, 426067, Udmurt Republic, Izhevsk, Truda str., 1

P. Yu. Pribytkova

Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pribitckova.polya@gmail.com

5th grade Student of the Pediatric Faculty

Russian Federation, 426067, Udmurt Republic, Izhevsk, Truda str., 1

S. V. Filimonova

Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: sofyafilimonova@yandex.ru

6th grade Student of the General Medicine Faculty

Russian Federation, 426067, Udmurt Republic, Izhevsk, Truda str., 1

References

  1. Байгильдина А.А., Исламгулов Д.В. Генетическая детерминированность изменения экспрессии VE-кадгерина и повышенной деэндотелизации сосудов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2012. Т. 4. С. 23–27. [Baigildina A.A., Islamgulov D.V. Genetic determinism of changes in VE-cadherin expression and increased vascular deendothelization in hemorrhagic fever with renal syndrome. Molekulyarnaya genetika, mikrobiologiya i virusologiya = Molecular Genetics, Microbiology and Virology, 2012, vol. 4, pp. 23–27. (In Russ.)]
  2. Бахарева Ю.С., Максимов В.Н., Иванова А.А., Чапаева Н.Н. Ассоциация генетических маркеров с развитием эндокардитов неинфекционной и инфекционной этиологии // Молекулярная медицина. 2018. Т. 16, № 6. С. 51–55. [Bakhareva Yu.S., Maksimov V.N., Ivanova A.A., Chapaeva N.N. Association of genetic markers with the development of endocarditis of noninfectious and infectious etiology. Molekulyarnaya meditsina = Molecular Medicine, 2018, vol. 16, no. 6, pp. 51–55. (In Russ.)]
  3. Давыдова Н.В., Алескеров Э.Э., Рогожкина Ю.А., Жмуров В.А. Клинический случай развития сочетанной патологии у пациента после перенесенной геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Университетская медицина Урала. 2019. Т. 5, № 1 (16). С. 72–74. [Davydova N.V., Aleskerov E.E., Rogozhkinа Y.A., Zhmurov V.A. A clinical case of the pathology after suffering haemorrhagic fever with renal syndrome. Universitetskaya meditsina Urala = Ural University Medicine, 2019, vol. 5, no. 1 (16), pp. 72–74. (In Russ.)]
  4. Мурзабаева Р.Т. Состояние имунной и интерфероновой систем у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. Т. 5. С. 40–43. [Murzabayeva R.T. The immune and interferon systems in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni = Epidemiology and Infectious Diseases, 2003, vol. 5, pp. 40–43. (In Russ.)]
  5. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Ибрагимова Л.А., Мирсаева Г.Х., Тутельян А.В., Степанов О.С., Хасанова Г.М. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Инфекционные болезни. 2018. Т. 16, № 4. С. 48–54. [Mukhetdinova G.A., Fazlyeva R.M., Ibragimova L.A., Mirsaeva G.Kh., Tutelyan A.V., Stepanov O.S., Khasanova G.M. Cardiovascular characteristics of patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases, 2018, vol. 16, no. 4, pp. 48–54. (In Russ.)] doi: 10.20953/1729-9225-2018-4-48-54
  6. Тарбаева Д.А., Белокриницкая Т.Е. Генетические предикторы тяжелого осложненного гриппа A(H1N1) у беременных // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра сибирского отделения Академии медицинских наук. 2015. Т. 5, № 105. С. 100–106. [Tarbaeva D.A., Belokrinitskaya T.E. Genetic predictors of severe complicated influenza A(H1N1) in pregnant women. Bjulleten Vostochno-Sibirskogo nauchnogo centra sibirskogo otdeleniya Akademii meditsinskikh nauk = Bulletin of the East Siberian Scientific Center SBRAMS, 2015, vol. 5, no. 105, pp. 100–106. (In Russ.)]
  7. Фигурнов В.А., Марунич Н.А., Гаврилов А.В., Фигурнова Е.В. Особенности клинического проявления и некоторые закономерности патогенеза при тяжелом течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Тихоокеанский медицинский журнал. 2008. Т. 2, № 32. С. 71–76. [Figurnov V.A., Marunich N.A., Gavrilov A.V., Figurnova E.V. Pathomorphogenetic features of the hemorrhagic fever with nephritic syndrome in Far East Region. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal = Pacific Medical Journal, 2008, vol. 2, no. 32, pp. 71–76. (In Russ.)]
  8. Хасанова Г.М., Тутельян А.В., Валишин Д.А., Хасанова А.Н. Прогностическая значимость полиморфизма генов ферментов детоксикации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Журнал инфектологии. 2016. Т. 8, № 1. С. 73–78. [Khasanova G.M., Tutelyan A.V., Valishin D.A., Hasanova A.N. Prognostic significance of detoxification enzyme gene polymorphism in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2016, vol. 8, no. 1, pp. 73–78. (In Russ.)]
  9. Хунафина Д.Х., Хабелова Т.А., Кутуев О.И., Шамсиева А.М., Султанов Р.С., Бурганова А.Н., Галиева А.Т., Шайхуллина Л.Р., Ария Э.М. Полиморфизм генов TNFa, IL1B и IL1-RN у больных ГЛПС // Медицинский вестник Башкортостана. 2008. Т. 3, № 5. С. 77–82. [Khunafina D.H., Khabelova T.A., Kutuev O.I., Shamsieva A.M., Sultanov R.S., Burganova A.N., Galieva A.T., Shaichulina L.R., Aria E.M. TNFa, IL 1B, and IL1RN gene polymorphism in patients with HFRS. Medicinskiy vestnik Bashkortostana = Medical Bulletin of Bashkortostan, 2008, vol. 3, no. 5, pp. 77–82. (In Russ.)]
  10. Чапаева Н.Н., Бахарева Ю.С., Серяпина Ю.В., Терехова А.Б., Демин А.А. Роль полиморфизма гемостаза в диагностике тромбоэмболических осложнений при небактериальном тромботическом эндокардите // Медицина и образование в Сибири. 2013. № 4: 59. [Chapayeva N.N., Bakhareva Y.S., Seryapinа Y.V., Terekhova A.B., Demin A.A. Role of genic polymorphism of hemostasis system in diagnostics of tromboembolic episodes at abacterial thrombotic endocarditis. Meditsina i obrazovanie v Sibiri = Journal of Siberian Medical Sciences, 2013, no. 4: 59. (In Russ.)]
  11. Шульман В.А., Аксютина Н.В., Никулина С.Ю., Назаров Б.В., Дудкина К.В., Максимов В.Н., Козлов В.В., Котловский М.Ю., Синяпко С.Ф., Платунова И.М. Генетические предикторы кардиоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий // Российский кардиологический журнал. 2014. Т. 10, № 19. С. 29–33. [Shulman V.A., Aksiutina N.V., Nikulina S.Yu., Nazarov B.V., Dudkina K.V., Maksimov V.N., Kozlov V.V., Kotlovsky M.Yu., Sinyapko S.F., Platunova I.M. Genetic predictors for cardioembolic stroke in patients with atrial fibrillation. Rossiyskiy kardioembolicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology, 2014, vol. 10, no. 19, pp. 29–33. (In Russ.)]
  12. Connolly-Andersen A., Ahlm K., Ahlm C., Klingström J. Puumala virus infections associated with cardiovascular causes of death. Emerg. Infect. Dis., 2013, vol. 19, pp. 126–128. doi: 10.3201/eid1901.111587
  13. Connolly-Andersen A., Hammargren E., Whitaker H., Eliasson M., Holmgren L.E., Klingström J., Ahlm C. Increased risk of acute myocardial infarction and stroke during hemorrhagic fever with renal syndrome: a self-controlled case series study. Circulation, 2014, vol. 129, no. 12, pp. 1295–1302. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001870
  14. Denecke B., Bigalke B., Haap M. Hantaviruses infection: a neglected diagnosis in thrombocytopenia and fever. Mayo Clinic Proc., 2010, vol. 85, no. 11, pp. 1016–1020. doi: 10.4065/mcp.2009.0040
  15. Gavrilovskaya I., Gorbunova E., Mackow E. Pathogenic hantaviruses direct the adherence of quiescent platelets to infected endothelial cells. J. Virol., 2010, vol. 84, no. 9, pp. 4832–4839. doi: 10.1128/JVI.02405-09
  16. Gu L., Liu W., Yan Y., Su L., Wu G., Liang B., Tan J., Huang G. Influence of the β-fibrinogen-455G/A polymorphism on development of ischemic stroke and coronary heart disease. Thromb. Res., 2014, vol. 133, no. 6, pp. 993–1005. doi: 10.1016/j.thromres.2014.01.001
  17. Kanerva M., Vaheri A., Mustonen J., Partanen J. High-producer allele of tumour necrosis factor-alpha is part of the susceptibility MHC haplograde in severe Puumala virus-induced Nephropathia epidemica. Scand. J. Infect. Dis., 1998, vol. 30, no. 5, pp. 532–534. doi: 10.1080/00365549850161629
  18. Kathiresan S., Yang Q., Larson M.G., Camargo A.L., Tofler G.H., Hirschhorn J.N., Gabriel S.B., O’Donnell C.J. Common genetic variation in five thrombosis genes and relations to plasma hemostatic protein level and cardiovascular disease risk. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006, vol. 26, no. 6, pp. 1405–1412. doi: 10.1161/01.ATV.0000222011.13026.25
  19. Korva M., Saksida A., Kunilo S., Vidan Jeras B., Avsic-Zupanc T. HLA-Associated hemorrhagic fever with renal syndrome disease progression in slovenian patients. Clin. Vaccine Immunol., 2011, vol. 18, no. 9, pp. 1435–1440. doi: 10.1128/CVI.05187-11
  20. Koskela S., Laine O., Makela S., Mäkelä S., Pessi T., Tuomisto S., Huhtala H., Karhunen P.J., Pörsti I., Mustonen J. Endothelial nitric oxide synthase G894T polymorphism associates with disease severity in Puumala hantavirus infection. PLoS One, 2015, vol. 10, no. 11: e0142872. doi: 10.1371/journal.pone.0142872
  21. Krumm P., Zitzelsberger T., Gawaz M., Greulich S. Young patient with hantavirus-induced myocarditis detected by comprehensive cardiac magnetic resonance assessment. BMC Infect. Dis., 2019, vol. 19, no. 1: 15. doi: 10.1186/s12879-018-3658-8
  22. Laine O., Joutsi-Korhonen L., Mäkelä S., Mikkelsson J., Pessi T., Tuomisto S., Huhtala H., Libraty D., Vaheri A., Karhunen P., Mustonen J. Polymorphisms of PAI-1 and platelet GP Ia may associate with impairment of renal function and thrombocytopenia in Puumala hantavirus infection. Thromb. Res., 2012, vol. 129, pp. 611–615. doi: 10.1016/j.thromres.2011.11.007
  23. Liu Z., Gao M., Han Q., Lou S., Fang J. Platelet glycoprotein IIb/IIIa (HPA-1 and HPA-3) polymorphisms in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Hum. Immunol., 2009, vol. 70, pp. 452–456. doi: 10.1016/j.humimm.2009.03.009
  24. Luo H., Li X., Jiang A., Zhang B., Bi P., Dong Y., Guo Y. Associations of β-Fibrinogen polymorphisms with the risk of ischemic stroke: a meta-analysis. J. Stroke Cerebrovasc. Dis., 2019, vol. 28, no. 2, pp. 243–250. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.09.007
  25. Mäkelä S., Hurme M., Ala-Houhala I., Mustonen J., Koivisto A.M., Partanen J., Vapalahti O., Vaheri A., Pasternack A. Polymorphism of the cytokine genes in hospitalized patients with Puumala hantavirus infections. Nephrol. Dial. Transplant., 2001, vol. 16, no. 7, pp. 1368–1373. doi: 10.1093/ndt/16.7.1368
  26. Manocha S., Russell J.A., Sutherland A.M., Wattanathum A., Walley K.R. Fibrinogen-beta gene haplograde is associated with mortality in sepsis. J. Infect., 2007, vol. 54, no. 6, pp. 572–577. doi: 10.1016/j.jinf.2006.10.001
  27. Mustonen J., Partanen J., Kanerva M., Pietilä K., Vapalahti O., Pasternack A., Vaheri A. Genetic susceptibility to severe course of nephropathia epidemica caused by Puumala hantavirus. Kidney Int., 1996, vol. 49, no. 1, pp. 217–221. doi: 10.1038/ki.1996.29
  28. Nagueh S.F., Smiseth O.A., Appleton C.P., Byrd B.F., Dokainish H., Edvardsen T., Flachskampf F.A., Gillebert T.C., Klein A.L., Lancellotti P., Marino P., Oh J.K., Popescu B.A., Waggoner A.D. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J. Am. Soc. Echocardiogr., 2016, vol. 29, no. 4, pp. 277–314. doi: 10.1016/j.echo.2016.01.011
  29. Puljiz I., Kuzman I., Markotić A., Turcinov D., Matić M., Makek N. Electrocardiografic changes in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Scand. J. Infect. Dis., 2005, vol. 37, no. 8, pp. 594–598. doi: 10.1080/00365540510036606
  30. Rasmuson J., Lindqvist P., Soerensen K.E., Hedström M., Blomberg A., Ahlm C. Cardiopulmonary involvement in Puumala hantavirus infection. BMC Infect. Dis., 2013, vol. 13: 501. doi: 10.1186/1471-2334-13-501
  31. Siegerink B., Rosendaal F.R., Algra A. Genetic variation in fibrinogen; its relationship to fibrinogen levels and the risk of myocardial infarction and ischemic stroke. J. Thromb. Haemost., 2009, vol. 7, no. 3, pp. 385–390. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03266.x
  32. Xu G., Jin G., Fu G., Ma J., Shi Y., Tang O., Shan J. Polymorphisms in the coagulation factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients undergoing coronary angiography. Chin. Med. J. (Engl)., 2003, vol. 116, no. 8, pp. 1194–1197.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) 2022 Manakhov K.M., Sarksyan D.S., Dudarev M.V., Chernobrovkina M.S., Pribytkova P.Y., Filimonova S.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 64788 от 02.02.2016.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies