Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI803410.15789/2220-7619-BMA-8034ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleBiochemical markers assessing rate of reparative processes in patients with infiltrative pulmonary tuberculosisБиохимические маркеры скорости репаративных процессов у пациентов с инфильтративным туберкулезом легкихhttps://orcid.org/0000-0002-9841-0061EsmedlyaevaDilyara S.ЭсмедляеваДиляра Салиевна
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Department of Fundamental Medicine

к.б.н., старший научный сотрудник отдела фундаментальной медицины

diljara-e@yandex.ruAlekseevaNina P.АлексееваНина Петровна
Russian Federation

PhD (Physics and Mathematics), Associate Professor, Senior Researcher, Scientific Technical Information Department

к.ф.-м.н., доцент кафедры статистического моделирования математико-механического факультета

ninaalexeyeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7810-880XDyakovaMarina E.ДьяковаМарина Евгеньевна
Russian Federation

DSc (Biology), Senior Researcher, Department of Fundamental Medicine

д.б.н., старший научный сотрудник отдела фундаментальной медицины

marinadyakova@yandex.ruSt. Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of HealthcareФГБУ Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии Министерства здравоохраненияSt. Petersburg State UniversityФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университет17102023301120231359319380603202313102023Copyright ©; 2023, Esmedlyaeva D., Alekseeva N.P., Dyakova M.E.Copyright ©; 2023, Эсмедляева Д.С., Алексеева Н.П., Дьякова М.Е.2023Esmedlyaeva D., Alekseeva N.P., Dyakova M.E.Эсмедляева Д.С., Алексеева Н.П., Дьякова М.Е.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/8034

The effectiveness of chemotherapy for infiltrative pulmonary tuberculosis (ITL) is determined by proper timing and adequacy of treatment. The speed of reparative changes in the pulmonary parenchyma is associated with the effectiveness of therapy. Different classes of proteinases are involved in extracellular matrix remodeling. The aim of the study was to evaluate a potential of using the markers of proteinase/inhibitors axis for predicting effectiveness of therapy in patients with ITL due to varying resistance of Mycobacterium tuberculosis to anti-tuberculosis drugs (PTP). Materials and methods. A retrospective study included 60 and 55 ITL patients with the drug sensitive (DS) and drug resistance (DR) Mtb strains, respectively. Patients were divided into two groups according to therapy effectiveness. The levels of blood serum matrix metalloproteinase MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9 and their TIMP-1 inhibitor, neutrophil elastase (NE), alpha-2 macroplobulin (MG) and proteinase inhibitor (PI) were determined. Statistica 10.0 and R software packages were used. Results. According to the model of discriminant analysis, the pattern of host inflammatory response in ITL was accounted for not only by varying pathogen resistance, but also by the different size of lung damage. Patients with a limited and widespread process with the DS of the pathogen strains were assigned to group I and II, and DR — to group III and IV group, respectively. The decisive in the speed of tissue repair was the number of neutrophils bearing various levels of proteinase MMP-8, MMP-9 (I group) or TIMP-1 and PI inhibitors (II group). Only combining biochemical data with the those on radiation methods are possible for prognosis in a group of patients with DR (III and IV). Conclusions. Combinations of the markers of the proteinase/inhibitors axis are informative in assessing a rate of reparative changes in ITL and differ not only depending on the pathogen DS strains, but also from the size of destructed pulmonary parenchyma. Differences in parameter combinations are accounted for by history of a specific disease.

Эффективность химиотерапии при инфильтративном туберкулезе легких (ТЛ) определяется своевременностью и адекватностью лечения, а скорость репаративных изменений легочной паренхимы связана с эффективностью терапии. Различные классы протеиназ участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса посредством деградации его компонентов, а также в воспалительной реакции, регулируя ряд провоспалительных цитокинов. Целью данного исследования было определить взаимосвязь направленности репаративных изменений с показателями системы протеиназы/ингибиторы у пациентов инфильтративным туберкулезом легких (ИТЛ) с различной лекарственной устойчивостью (ЛУ) штаммов Mycobacterium tuberculosis (МБТ) к противотуберкулезным препаратам (ПТП). Материалы и методы. Ретроспективное исследование включало 60 и 55 пациентов с впервые выявленным ИТЛ, выделяющих лекарственно-чувствительные (ЛЧ) и лекарственно-устойчивые (ЛУ) штаммы возбудителя к ПТП соответственно. Абациллирование с закрытием полости распада по окончании интенсивной фазы терапии рассматривали как выраженную положительную динамику, а с сохранением полости распада — как замедленную динамику процесса репарации. В сыворотке крови определяли уровни матриксных металлопротеиназ ММП-1, ММП-3, ММП-8, ММП-9 и их ингибитора ТИМП-1, нейтрофильной эластазы (НЭ), альфа-2-макроглобулина (МГ) и протеиназного ингибитора (ПИ). Применяли Statistica 10.0 и R. Результаты. Структура воспалительного ответа организма при ИТЛ определялась не только различной резистентностью возбудителя, но и объемом поражения. Пациенты с ограниченным и распространенным процессом, выделяющие ЛЧ штаммы возбудителя составили I и II группу, а ЛУ — III и IV группу соответственно. Согласно дискриминантному анализу в оценке прогноза репарации в I и II группах определяющим являлось число нейтрофилов с уровнями протеиназ ММП-8, ММП-9 (I группа) или с уровнями ингибиторов ТИМП-1 и ПИ (II группа). В III и IV группах прогнозирование возможно только по сочетанию биохимических данных (уровни протеиназ) с результатами лучевых методов исследования (отсутствие/наличие полостных изменений). Выводы. Комбинации из показателей системы протеиназы/ингибиторы информативны в оценке скорости репаративных изменений при ИТЛ и различаются не только в зависимости от ЛЧ штаммов МБТ к ПТП, но и от объема поражения легочной паренхимы. Различия в комбинациях показателей обусловлены давностью специфического процесса.

tuberculosisrepairbiomarkersmatrix metalloproteinasestissue inhibitors of matrix metalloproteinasesneutrophil elastaseтуберкулезрепарациябиомаркерыматриксные металлопротеиназытканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназнейтрофильная эластазаАлексеева Н.П., Горлова И.А., Бондаренко Б.Б. Возможности прогнозирования возникновения артериальной гипертензии на основе метода проективной классификации // Артериальная гипертензия. 2017. Т. 23, № 5. С. 472–480. [Alekseeva N.P., Gorlova I.A., Bondarenko B.B. Forecasting hypertension risk based on the method of projective classification. Arterial’naya gipertenziya = Arterial Hypertension, 2017, vol. 23, no. 5, pp. 472–480. (In Russ.)] doi: 10.18705/1607-419X-2017-23-5-472-480Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. Киев: Здоровье, 1988. 319 c. [Veremeenko K.N., Goloborod’ko O.P., Kizim A.I. Proteolysis is normal and with pathology. Kiev: Zdorov’e, 1988. 319 p. (In Russ.)]Гаврилов П.В., Баулин И.А., Лукина О.В. Стандартизованная интерпретация и контроль выявленных одиночных образований в легких по системе lung imaging reporting and data system (lung-rads™) // Медицинский альянс. 2017. № 3. С. 17–27. [Gavrilov P.V., Baulin I.A., Lukina O.V. Standardized interpretation and control of identified single lung nodule by the Lung Imaging Reporting and Data System (Lung-RADS™). Meditsinskii al’yans = Medical Alliance, 2017, no. 3, pp. 17–27 (In Russ.)]Ерохин В.В. О некоторых механизмах патогенеза туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. 2009. Т. 86, № 11. С. 3–8. [Erokhin V.V. About some mechanisms of tuberculosis pathogenesis . Tuberkulez i bolezni legkikh = Tuberculosis and Lung Diseases, 2009, vol. 86, no. 11, pp. 3–8. (In Russ.)]Мишин В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких // Пульмонология. 2008. Т. 3. С. 5–14. [Mishin V.Yu. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis Pul’monologiya = Pulmonology, 2008, vol. 3, pp. 5–14. (In Russ.)] doi: 10.18093/0869-0189-2008-0-3-5-14Пильник Г.В., Ханин А.Л., Башева С.А. Непосредственные и отдаленные результаты лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с применением комплексной физиотерапии // Вестник современной клинической медицины. 2017. Т. 10, вып. 3. С. 38–43. [Pil’nik G.V., Khanin A.L., Basheva S.A. Immediate and long-term results of treatment of newly diagnosed patients with destructive pulmonary tuberculosis using complex physiotherapy. Vestnik sovremennoi klinicheskoi meditsiny = Bulletin of Modern Clinical Medicine, 2017, vol. 10, iss. 3, pp. 38–43. (In Russ.)] doi: 10.20969/VSKM.2017.10(3).38-43Эсмедляева Д.С., Алексеева Н.П., Сапожникова Н.В., Дьякова М.Е., Перова Т.Л., Кирюхина Л.Д., Журавлев В.Ю. Система матриксные металлопротеиназы/ингибиторы при инфильтративном туберкулезе легких и ее роль в оценке интенсивной фазы лечения // Биомедицинская химия. 2016. Т. 62, № 5. С. 593–598. [Esmedlyaeva D.S., Alekseeva N.P., Sapozhnikova N.V., D’yakova M.E., Perova T.L., Kiryukhina L.D., Zhuravlev V.Yu. The system of matrix metalloproteinases/inhibitors in infiltrate pulmonary tuberculosis and its function for assessment of the intensive phase of treatment. Biomeditsinskaya khimiya = Biomedicinskaya Khimiya, 2016, vol. 62, no. 5, pp. 593–598. (In Russ.)] doi: 10.18097/PBMC20166205593Cabral-Pacheco G.A., Garza-Veloz I., Castruita-De la Rosa C., Ramirez-Acuña J.M., Perez-Romero B.A., Guerrero-Rodriguez J.F., Martinez-Avila N., Martinez-Fierro M.L. The roles of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human diseases. Int. J. Mol. Sci., 2020, vol. 21, no. 24: 9739. doi: 10.3390/ijms21249739De Melo M.G., Mesquita E.D., Oliveira M.M., Silva-Monteiro C., Silveira A.K., Malaquias T.S., Dutra T.C., Galliez R.M., Kritski A.L., Silva E.C. Imbalance of NET and alpha-1-antitrypsin in tuberculosis patients is related with hyper inflammation and severe lung tissue damage. Front. Immunol., 2019, vol. 9: 3147. doi: 10.3389/fimmu.2018.03147Hrabec E., Strek M., Zieba M., Kwiatkowska S. Circulation level of matrix metalloproteinase-9 is correlated with disease severity in tuberculosis patients. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2002, vol. 6, no. 8, pp. 713–719.Kumar N.P., Moideen K., Nancy A., Viswanathan V., Thiruvengadam K., Sivakumar S., Hissar S., Nair D., Banurekha V.V., Kornfeld H., Babu S. Association of plasma matrix metalloproteinase and tissue inhibitors of matrix metalloproteinase levels with adverse treatment outcomes among patients with pulmonary tuberculosis. JAMA Netw. Open, 2020, vol. 3, no. 12: e2027754. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.27754Lee H.S., Kim W.J. The role of matrix metalloproteinase in inflammation with a focus on infectious diseases. Int. J. Mol. Sci., 2022, vol. 23, no. 18: 10546. doi: 10.3390/ijms231810546Liu Z., Zhou X., Shapiro S.D., Shipley J.M., Twining S.S., Diaz L.A., Senior R.M., Werb Z. The serpin alpha1-proteinase inhibitor is a critical substrate for gelatinase B/MMP-9 in vivo. Cell, 2000, vol. 102, no. 5, pp. 647–655. doi: 10.1016/s0092-8674(00)00087-8Muefong C., Owolabi O., Donkor S., Charalambous S., Mendy J., Sey I., Bakuli A., Rachow A., Geldmacher C., Sutherland J. Major neutrophil-derived soluble mediators associate with baseline lung pathology and post-treatment recovery in tuberculosis patients. Front. Immunol., 2021, vol. 23, no. 12: 740933. doi: 10.3389/fimmu.2021.740933Ong C., Elkington P., Brilha S., Ugarte-Gil C., Tome-Esteban M., Tezera L., Pabisiak P., Moores R., Sathyamoorthy T., Patel V., Gilman R., Porter J., Friedland J. Neutrophil-derived MMP-8 drives AMPK-dependent matrix destruction in human pulmonary tuberculosis. PLoS Pathog., 2015, vol. 11, no. 5: e1004917. doi: 10.1371/journal.ppat.1004917Panteleev A.V., Nikitina I.Y., Burmistrova I.A., Kosmiadi G.A., Radaeva T.V., Amansahedov R.B., Sadikov P.V., Serdyuk Y.V., Larionova E.E., Bagdasarian T.R., Chernousova L.N., Ganusov V.V., Lyadova I.V. Severe tuberculosis in humans correlates best with neutrophil abundance and lymphocyte deficiency and does not correlate with antigen-specific CD4 T-cell response. Front. Immunol., 2017, vol. 8: 963. doi: 10.3389/fimmu.2017.00963Rockwood N., du Bruyn E., Morris T., Wilkinson R.J. Assessment of treatment response in tuberculosis. Expert Rev. Respir. Med., 2016, vol. 10, no. 6, pp. 643–654. doi: 10.1586/17476348.2016.1166960Sonbol H.S. Extracellular matrix remodeling in human disease. J. Microsc. Ultrastruct., 2018, vol. 6, no. 3, pp. 123–128. doi: 10.4103/jmau.jmau_4_18Ugarte-Gil C., Elkington P., Gilman R., Coronel J., Tezera L., Bernabe-Ortiz A., Gotuzzo E., Friedland J., Moore D. Induced sputum MMP-1, -3 & -8 concentrations during treatment of tuberculosis. PLoS One, 2013, vol. 8, no. 4: e61333. doi: 10.1371/journal.pone.0061333Visser L., Blout E.R. The use of p-nitrophenyl N-tert-butyloxycarbonyl-L-alaninate as substrate for elastase. Biochim. Biophys. Acta, 1972, vol. 268, no. 1, pp. 257–260. doi: 10.1016/0005-2744(72)90223-9