Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI78010.15789/2220-7619-2018-3-309-315REVIEWSОБЗОРЫMicroRNA AND TUBERCULOSISМикроРНК И ТУБЕРКУЛЕЗEremeevV. V.ЕремеевВ. В.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Head of the Laboratory of Clinical Immunogenetics and Cell Technologies, Department of Immunology.

107564, Russian Federation, Moscow, Yauzskaya alley, 2.

Phone: +7 (499) 785-91-59 (office).

д.м.н., зав. лабораторией клинической иммуногенетики и клеточных технологий отдела иммунологии.

107564, Россия, Москва, Яузская аллея, 2.

Тел.: 8 (499) 785-91-59 (служебн.).

yeremeev56@mail.ruEvstifeevV. V.ЕвстифеевВ. В.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Clinical Immunogenetics and Cell Technologies, Department of Immunology.

Moscow.

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической иммуногенетики и клеточных технологий отдела иммунологии.

Москва.ShepelkovaG. S.ШепельковаГ. С.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Clinical Immunogenetics and Cell Technologies, Department of Immunology.

Moscow.

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической иммуногенетики и клеточных технологий отдела иммунологии.

Москва.ErgeshovaA. E.ЭргешоваА. Э.
Russian Federation

Junior Researcher, Department of Surgery.

Moscow.

младший научный сотрудник отдела хирургии.

Москва.

BagirovM. A.БагировМ. А.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Department of Surgery.

Moscow.

д.м.н., профессор, зав. отделом хирургии.

Москва.

Central Tuberculosis Research Institute.ФГБНУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза.04112018833093150111201801112018Copyright ©; 2018, Eremeev V.V., Evstifeev V.V., Shepelkova G.S., Ergeshova A.E., Bagirov M.A.Copyright ©; 2018, Еремеев В.В., Евстифеев В.В., Шепелькова Г.С., Эргешова А.Э., Багиров М.А.2018Eremeev V.V., Evstifeev V.V., Shepelkova G.S., Ergeshova A.E., Bagirov M.A.Еремеев В.В., Евстифеев В.В., Шепелькова Г.С., Эргешова А.Э., Багиров М.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/780

In 2015, more than 10% of tuberculosis (TB)-related deaths were attributable to M. tuberculosis with multiple drug-resistance (MDR-TB) and extensively drug-resistance (XDR-TB) (WHO 2016). In combination with insufficient commitment to the treatment regimen, the genetic heterogeneity and clonality of the patient's M. tuberculosis, as well as the poor permeability of the tuberculosis granuloma for the drug, can lead to monotherapy, despite the use of several drugs, which further promotes the spread of MDR and XDR-TB. Of particular concern is the rapid spread of resistance to newly introduced into clinical practice second-line drugs, intended for the treatment of MDR-TB — delamanid and bedaquiline. Thus, the spread of drug resistance to chemotherapy, along with the limited possibilities of chemotherapy in patients with MDR-TB and XDR-TB, dictate the need to supplement canonical chemotherapy with TB treatment methods directed at the host. MicroRNAs (miRs) are short sequences of single-stranded RNA that control up to 60% of genes encoding protein synthesis at a post-transcriptional level. Accumulating data points to the essential role of miRs in fine tuning the host response to infection, primarily by modulating the expression of proteins involved in the reactions of innate and adaptive immune responses. Despite the fact that the established functions of miRs activity are intracellular, a number of studies have discovered highly stable extracellular miRs circulating in blood. Currently, the possibility of using these molecules as biomarkers is being actively investigated. Chronic TB inflammation is characterized by parallel or step-bystep development of regulatory and pro-inflammatory processes that affect the severity and outcome of the disease. Both pro- and anti-inflammatory effects are elements of the bacterial strategy in the struggle for survival in the host organism. In this review we discuss the role of miRs as markers of tuberculosis infection, the nature and prognosis of the course of the disease, the involvement of miRs in the regulation of the innate and adaptive immunity in tuberculosis infection, and the perspectives for clinical usage of miRs as means for diagnosis and treatment of tuberculosis.

В 2015 г. более десятой части связанных с туберкулезом (ТБ) смертей были обусловлены Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ ТБ) (WHO, 2016). В сочетании с недостаточной приверженностью к режиму лечения, генетическая гетерогенность и клональность штаммов M. tuberculosis больного, а также слабая проницаемость туберкулезной гранулемы для противотуберкулезных препаратов (ПТП) способны приводить к снижению эффективности применяемой терапии, что в еще большей степени способствует распространению МЛУ и ШЛУ ТБ. Особое беспокойство вызывает факт быстрого распространения устойчивости к недавно введенным в клиническую практику ПТП второго ряда, предназначенным для лечения МЛУ ТБ — деламаниду и бедаквилину. Таким образом, распространение лекарственной устойчивости к ПТП наряду с ограниченными возможностями химиотерапии у больных МЛУ ТБ и ШЛУ ТБ настоятельно диктуют необходимость дополнения канонической химиотерапии ТБ методами лечения, направленными на хозяина. МикроРНК (miRs) представляют собой короткие последовательности одноцепочечной РНК, которые на посттранскрипционном уровне контролируют до 60% генов, кодирующих синтез белков. Накапливаются данные, указывающие на существенную роль miRs в тонкой настройке реакции организма на инфекцию, в первую очередь за счет модуляции экспрессии белков, вовлеченных в реакции врожденного и адаптивного иммунного ответа. Несмотря на то, что установленные на текущий момент проявления активности miRs локализованы внутри клеток, в ряде исследований обнаружены очень стабильные циркулирующие в крови внеклеточные miRs. В настоящее время активно изучается возможность использования этих молекул в качестве биологических маркеров. Течение ТБ характеризуется состоянием длительного хронического воспаления, в ходе которого развивающиеся параллельно или поэтапно регуляторные и провоспалительные процессы влияют на тяжесть и исход заболевания. Как про-, так и противовоспалительные воздействия служат элементами стратегии бактерий в борьбе за выживание в организме хозяина. В нашем обзоре рассматривается роль miRs в качестве маркеров туберкулезной инфекции, характера и прогноза течения заболевания, участие miRs в регуляции врожденного и адаптивного звеньев иммунного ответа на туберкулезную инфекцию, а также дана оценка перспектив клинического применения miRs для диагностики и лечения туберкулеза.

tuberculosismicroRNAinnate and adaptive immune responsebiomarkersтуберкулезмикроРНКврожденный иммунный ответадаптивный иммунный ответбиомаркеры1. Barry S.E., Chan B., Ellis M., Yang Y., Plit M.L., Guan G., Wang X., Britton W.J., Saunders B.M. Identification of miR-93 as a suitable miR for normalizing miRNA in plasma of tuberculosis patients. J. Cell. Mol. Med., 2015, vol. 19, no. 7, pp. 1606–1613. doi: 10.1111/jcmm.125352. Bettencourt P., Marion S., Pires D., Santos L.F., Lastrucci C., Carmo N., Blake J., Benes V., Griffiths G., Neyrolles O., Lugo- Villarino G., Anes E. Actin-binding protein regulation by microRNAs as a novel microbial strategy to modulate phagocytosis by host cells: the case of N-Wasp and miR-142-3p. Front. Cell. Infect. Microbiol., 2013, vol. 3, 17 p. doi: 10.3389/fcimb.2013.000193. Bloemberg G.V., Keller P.M., Stucki D., Trauner A., Borrell S., Latshang T., Coscolla M., Rothe T., Hömke R., Ritter C., Feldmann J., Schulthess B., Gagneux S., Böttger E.C. Acquired resistance to bedaquiline and delamanid in therapy for tuberculosis. N. Engl. J. Med., 2015, vol. 373, no. 20, pp. 1986–1988. doi: 10.1056/NEJMc15051964. Dorhoi A., Iannaccone M., Farinacci M., Faé K.C., Schreiber J., Moura-Alves P., Nouailles G., Mollenkopf H.J., Oberbeck- Müller D., Jörg S., Heinemann E., Hahnke K., Löwe D., Del Nonno F., Goletti D., Capparelli R., Kaufmann S.H. MicroRNA-223 controls susceptibility to tuberculosis by regulating lung neutrophil recruitment. J. Clin. Invest., 2013, vol. 123, no. 11, pp. 4836– 4848. doi: 10.1172/JCI676045. Eldholm V., Balloux F. Antimicrobial resistance in Mycobacterium tuberculosis: the odd one out. Trends Microbiol., 2016, vol. 24, no. 8, pp. 637–648. doi: 10.1016/j.tim.2016.03.0076. Fu Y., Yi Z., Wu X., Li J., Hu F. Circulating microRNAs in patients with active pulmonary tuberculosis. J. Clin. Microbiol., 2011, vol. 49, no. 12, pp. 4246–4251. doi: 10.1128/JCM.05459-117. Gengenbacher M., Kaufmann S.H.E. Mycobacterium tuberculosis: success through dormancy. FEMS Microbiol. Rev., 2012, vol. 36, iss. 3, pp. 514–532. doi: 10.1111/j.1574-6976.2012.00331.x8. Ghorpade D.S., Leyland R., Kurowska-Stolarska M., Patil S.A., Balaji K.N. MicroRNA-155 is required for Mycobacterium bovis BCG-mediated apoptosis of macrophages. Mol. Cell. Biol., 2012, vol. 32, no. 12, pp. 2239–2253. doi: 10.1128/MCB.06597-119. Harapan H., Fitra F., Ichsan I., Mulyadi M., Miotto P., Hasan N.A., Calado M., Cirillo D.M. The roles of microRNAs on tuberculosis infection: meaning or myth? Tuberculosis (Edinb.), 2013, vol. 93, no. 6, pp. 596–605. doi: 10.1016/j.tube.2013.08.00410. Irwin S.M., Driver E., Lyon E., Schrupp C., Ryan G., Gonzalez-Juarrero M., Basaraba R.J., Nuermberger E.L., Lenaerts A.J. Presence of multiple lesion types with vastly different microenvironments in C3HeB/FeJ mice following aerosol infection with Mycobacterium tuberculosis. Dis. Model. Mech., 2015, vol. 8, no. 6, pp. 591–602. doi: 10.1242/dmm.01957011. Kaplan G., Post F.A., Moreira A.L., Wainwright H., Kreiswirth B.N., Tanverdi M., Mathema B., Ramaswamy S.V., Walther G., Steyn L.M., Barry C.E.III, Bekker L.G. Mycobacterium tuberculosis growth at the cavity surface: a microenvironment with failed immunity. Infect. Immun., 2003, vol. 71, no. 12, pp. 7099–7108. doi: 10.1128/IAI.71.12.7099-7108.200312. Krol J., Loedige I., Filipowicz W. The widespread regulation of microRNA biogenesis, function and decay. Nat. Rev. Genet., 2010, vol. 11, no. 9, pp. 597–610. doi: 10.1038/nrg284313. Kumar M., Sahu S.K., Kumar R., Subuddhi A., Maji R.K., Jana K., Gupta P., Raffetseder J., Lerm M., Ghosh Z., Van Loo G., Beyaert R., Gupta U.D., Kundu M., Basu J. MicroRNA let-7 modulates the immune response to Mycobacterium tuberculosis infection via control of A20, an inhibitor of the NF-kappa B pathway. Cell Host Microbe, 2015, vol. 17, iss. 3, pp. 345–356. doi: 10.1016/j.chom.2015.01.00714. Lanoix J.P., Lenaerts A.J., Nuermberger E.L. Heterogeneous disease progression and treatment response in a C3HeB/FeJ mouse model of tuberculosis. Dis. Model. Mech., 2015, vol. 8, iss. 6, pp. 603–610. doi: 10.1242/dmm.01951315. Lenaerts A., Barry C.E.III., Dartois V. Heterogeneity in tuberculosis pathology, microenvironments and therapeutic responses. Immunol. Rev., 2015, vol. 264, iss. 1, pp. 288–307. doi: 10.1111/imr.1225216. Li S., Yue Y., Xu W., Xiong S.D. MicroRNA-146a represses mycobacteria-induced inflammatory response and facilitates bacterial replication via targeting IRAK-1 and TRAF-6. PLoS One, 2013, vol. 8, no. 12: e81438. doi: 10.1371/journal.pone.008143817. Lin P.L., Ford C.B., Coleman M.T., Myers A.J., Gawande R., Ioerger T., Sacchettini J., Fortune S.M., Flynn J.L. Sterilization of granulomas is common in active and latent tuberculosis despite within-host variability in bacterial killing. Nat. Med., 2014, vol. 20, no. 1, pp. 75–79. doi: 10.1038/nm.341218. Liu Y.H., Wang X.J., Jiang J., Cao Z.H., Yang B.F., Cheng X.X. Modulation of T cell cytokine production by miR-144* with elevated expression in patients with pulmonary tuberculosis. Mol. Immunol., 2011, vol. 48, iss. 9–10, pp. 1084–1090. doi: 10.1016/j. molimm.2011.02.00119. Ma F., Xu S., Liu X., Zhang Q., Xu X., Liu M., Hua M., Li N., Yao H., Cao X. The microRNA miR-29 controls innate and adaptive immune responses to intracellular bacterial infection by targeting interferon-gamma. Nat. Immunol., 2011, vol. 12, no. 9, pp. 861–869. doi: 10.1038/ni.207320. Maertzdorf J., Weiner J.III, Mollenkopf H.-J., TBornotTB Network, Bauer T., Prasse A., Müller-Quernheim J., Kaufmann S.H.E. Common patterns and disease-related signatures in tuberculosis and sarcoidosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, vol. 109, no. 20, pp. 7853–7858. doi: 10.1073/pnas.112107210921. Miotto P., Mwangoka G., Valente I.C., Norbis L., Sotgiu G., Bosu R., Ambrosi A., Codecasa L.R., Goletti D., Matteelli A., Ntinginya E.N., Aloi F., Heinrich N., Reither K., Cirillo D.M. MiRNA signatures in sera of patients with active pulmonary tuberculosis. PLoS One, 2013, vol. 8, no. 11: e80149. doi: 10.1371/journal.pone.008014922. Moreno-Gamez S., Hill A.L., Rosenbloom D.I., Petrov D.A., Nowak M.A., Pennings P.S. Imperfect drug penetration leads to spatial monotherapy and rapid evolution of multidrug resistance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, vol. 112, no. 22, pp. E2874– E2883. doi: 10.1073/pnas.142418411223. Moschos S.A., Williams A.E., Perry M.M., Birrell M.A., Belvisi M.G., Lindsay M.A. Expression profiling in vivo demonstrates rapid changes in lung microRNA levels following lipopolysaccharide-induced inflammation but not in the anti-inflammatory action of glucocorticoids. BMC Genomics, 2007, vol. 8 (240), 12 p. doi: 10.1186/1471-2164-8-24024. Okoye I.S., Coomes S.M., Pelly V.S., Czieso S., Papayannopoulos V., Tolmachova T., Seabra M.C., Wilson M.S. MicroRNAcontaining T-regulatory-cell-derived exosomes suppress pathogenic T helper 1 cells. Immunity, 2014, vol. 41, iss. 1, pp. 89–103. doi: 10.1016/j.immuni.2014.05.01925. Rajaram M.V.S., Ni B., Morris J.D., Brooks M.N., Carlson T.K., Bakthavachalu B., Schoenberg D.R., Torrelles J.B., Schlesinger L.S. Mycobacterium tuberculosis lipomannan blocks TNF biosynthesis by regulating macrophage MAPK-activated protein kinase 2 (MK2) and microRNA miR-125b. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, vol. 108, no. 42, pp. 17408–17413. doi: 10.1073/ pnas.111266010826. Riendeau C.J., Kornfeld H. THP-1 cell apoptosis in response to mycobacterial infection. Infect. Immun., 2003, vol. 71, no. 1, pp. 254–259. doi: 10.1128/IAI.71.1.254-259.200327. Sahu S.K., Kumar M., Chakraborty S., Banerjee S.K., Kumar R., Gupta P., Jana K., Gupta U.D., Ghosh Z., Kundu M., Basu J. MicroRNA 26a (miR-26a)/KLF4 and CREB-C/EBPβ regulate innate immune signaling, the polarization of macrophages and the trafficking of Mycobacterium tuberculosis to lysosomes during infection. PLoS Pathog., 2017, vol. 13, no. 5: e1006410. doi: 10.1371/journal.ppat.100641028. Sato T., Liu X., Nelson A., Nakanishi M., Kanaji N., Wang X., Kim M., Li Y., Sun J., Michalski J., Patil A., Basma H., Holz O., Magnussen H., Rennard S.I. Reduced miR-146a increases prostaglandin E2 in chronic obstructive pulmonary disease fibroblasts. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, vol. 182, no. 8, pp. 1020–1029. doi: 10.1164/rccm.201001-0055OC29. Singh Y., Kaul V., Mehra A., Chatterjee S., Tousif S., Dwivedi V.P., Suar M., Van Kaer L., Bishai W.R., Das G. Mycobacterium tuberculosis controls microRNA-99b (miR-99b) expression in infected murine dendritic cells to modulate host immunity. J. Biol. Chem., 2013, vol. 288, no. 7, pp. 5056–5061. doi: 10.1074/jbc.C112.43977830. Takamizawa J., Konishi H., Yanagisawa K., Tomida S., Osada H., Endoh H., Harano T., Yatabe Y., Nagino M., Nimura Y., Mitsudomi T., Takahashi T. Reduced expression of the let-7 microRNAs in human lung cancers in association with shortened postoperative survival. Cancer Res., 2004, vol. 64, iss. 11, pp. 3753–3756. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-063731. Wagh V., Urhekar A., Modi D. Levels of microRNA miR-16 and miR-155 are altered in serum of patients with tuberculosis and associate with responses to therapy. Tuberculosis, 2017, vol. 102, no. 1, pp. 24–30. doi: 10.1016/j.tube.2016.10.00732. Wang J., Yang K., Zhou L., MinhaoWu, Wu.Y., Zhu M., Lai X., Chen T., Feng L., Li M., Huang C., Zhong Q., Huang X. MicroRNA-155 promotes autophagy to eliminate intracellular mycobacteria by targeting Rheb. PLoS Pathog., 2013, vol. 9, iss. 10:e1003697. doi: 10.1371/journal.ppat.100369733. Weiner J., Maertzdorf J., Kaufmann S.H. The dual role of biomarkers for understanding basic principles and devising novel intervention strategies in tuberculosis. Ann. NY Acad. Sci., 2013, vol. 1283, iss. 1, pp. 22–29. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06802.x34. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2016. URL: http://www.searo.who.int/tb/documents/global-tuberculosisreport- 2016/en (21.05.2018)35. Wu Z., Lu H., Sheng J., Li L. Inductive microRNA-21 impairs anti-mycobacterial responses by targeting IL-12 and Bcl-2. FEBS Lett., 2012, vol. 586, iss. 16, pp. 2459–2467. doi: 10.1016/j.febslet.2012.06.00436. Xu Z., Zhou A., Ni J., Zhang Q., Wang Y., Lu J., Wu W., Karakousis P.C., Lu S., Yao Y. Differential expression of miRNAs and their relation to active tuberculosis. Tuberculosis (Edinb.), 2015, vol. 95, no. 5, pp. 395–403. doi: 10.1016/j.tube.2015.02.04337. Yi Z., Fu Y., Ji R., Li R., Guan Z. Altered microRNA signatures in sputum of patients with active pulmonary tuberculosis. PLoS One, 2012, vol. 7, no. 8: e43184. doi: 10.1371/journal.pone.004318438. Zhang X., Guo J., Fan S., Li Y., Wei L., Yang X., Jiang T., Chen Z., Wang C., Liu J., Ping Z., Xu D., Wang J., Li Z., Qiu Y., Li J.C. Screening and identification of six serum microRNAs as novel potential combination biomarkers for pulmonary tuberculosis diagnosis. PLoS One, 2013, vol. 8, iss. 12: e81076. doi: 10.1371/journal.pone.008107639. Zhou M., Yu G., Yang X., Zhu C., Zhang Z., Zhan X. Circulating microRNAs as biomarkers for the early diagnosis of childhood tuberculosis infection. Mol. Med. Rep., 2016, vol. 13, iss. 6, pp. 4620–4626. doi: 10.3892/mmr.2016.5097