Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI77310.15789/2220-7619-2018-3-251-262REVIEWSОБЗОРЫTHE ROLE OF INNATE IMMUNITY RECEPTORS (TLRs) IN MAINTAINING THE HOMEOSTASIS OF THE FEMALE GENITAL TRACT IN DEVELOPING PREGNANCY AND INTRAUTERINE INFECTIONРОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА (TLRs) В ПОДДЕРЖАНИИ ГОМЕОСТАЗА ГЕНИТАЛЬНОГО ТРАКТА ЖЕНЩИН, В РАЗВИТИИ БЕРЕМЕННОСТИ И ПРИ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИKaraulovA. V.КарауловА. В.
Russian Federation

RAS Full Member, PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Department of Clinical Allergology and Immunology.

Moscow.

академик РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической аллергологии и иммунологии.

Москва.AfanasievS. S.АфанасьевС. С.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head Researcher.

Moscow.

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник.

Москва.AleshkinV. A.АлешкинВ. А.
Russian Federation

hD, MD (Biology), Professor, Director.

Moscow.

д.б.н., профессор, директор.

Москва.

BondarenkoN. L.БондаренкоН. Л.
Russian Federation

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Clinical Allergology and Immunology.

Moscow.

к.м.н., доцент кафедры клинической аллергологии и иммунологии.

Москва.VoropaevaE. A.ВоропаеваЕ. А.
Russian Federation

PhD, MD (Biology), Deputy Director.

Moscow.

д.б.н., зам. директора.

Москва.

AfanasievM. S.АфанасьевМ. С.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor of the Department of Clinical Allergology and Immunology.

Moscow.

д.м.н., профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии.

Москва.NesvizhskyYu. V.НесвижскийЮ. В.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Dean of the Faculty for Preventive Medicine.

Moscow.

д.м.н., профессор, декан медико-профилактического факультета.

Москва.BorisovaO. Yu.БорисоваО. Ю.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Head of the Laboratory of Diagnostic of Diphtheria and Pertussis Infections.

125212, Russian Federation, Moscow, Admiral Makarov str., 10.

Phone: +7 (499) 747-64-84 (office); +7 916 147-19-60 (mobile). 

Fax: +7 (495) 452-18-30.

д.м.н., доцент, руководитель лаборатории диагностики дифтерийной и коклюшной инфекций.

125212, Россия, Москва, ул. Адмирала Макарова, 10.

Тел.: 8 (499) 747-64-84 (служебн.); 8 916 147-19-60 (моб.).

Факс: 8 (495) 452-18-30.

olgborisova@mail.ruAleshkinA. V.АлешкинА. В.
Russian Federation

PhD, MD (Biology), MBA, Head of Laboratory of Clinical Microbiology and Biotechnology for Bacteriophages.

Moscow.

д.б.н., МВА, руководитель лаборатории клинической микробиологии и биотехнологии бактериофагов.

Москва.UrbanYu. N.УрбанЮ. Н.
Russian Federation

PhD (Biology), Researcher, Laboratory of Clinical Microbiology and Biotechnology.

Moscow.

к.б.н., научный сотрудник лаборатории клинической микробиологии и биотехнологии.

Москва.BorisovaA. B.БорисоваА. Б.
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory of Diagnostic of Diphtheria and Pertussis Infections.

Moscow.

младший научный сотрудник лаборатории диагностики дифтерийной и коклюшной инфекций.

Москва.VoropaevA. D.ВоропаевА. Д.
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory of Clinical Microbiology and Biotechnology.

Moscow.

младший научный сотрудник лаборатории клинической микробиологии и биотехнологии.

Москва.I.M. Sechenov Moscow State Medical University.ФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова МЗ РФ.G.N. Gabrichevsky Research Institute of Epidemiology and Microbiology.ФБУН Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора.04112018832512620111201801112018Copyright ©; 2018, Karaulov A.V., Afanasiev S.S., Aleshkin V.A., Bondarenko N.L., Voropaeva E.A., Afanasiev M.S., Nesvizhsky Y.V., Borisova O.Y., Aleshkin A.V., Urban Y.N., Borisova A.B., Voropaev A.D.Copyright ©; 2018, Караулов А.В., Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Бондаренко Н.Л., Воропаева Е.А., Афанасьев М.С., Несвижский Ю.В., Борисова О.Ю., Алешкин А.В., Урбан Ю.Н., Борисова А.Б., Воропаев А.Д.2018Karaulov A.V., Afanasiev S.S., Aleshkin V.A., Bondarenko N.L., Voropaeva E.A., Afanasiev M.S., Nesvizhsky Y.V., Borisova O.Y., Aleshkin A.V., Urban Y.N., Borisova A.B., Voropaev A.D.Караулов А.В., Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Бондаренко Н.Л., Воропаева Е.А., Афанасьев М.С., Несвижский Ю.В., Борисова О.Ю., Алешкин А.В., Урбан Ю.Н., Борисова А.Б., Воропаев А.Д.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/773

The aim of the present systematic literature review is to summarize data on the role of TLRs in maintaining homeostasis of the female genitals, in maintaining the physiological development of pregnancy, provision of anti-infective resistance in pregnant women with intrauterine infection. The review substantiates the importance of TLRs of female genitals as a necessary and determining factor in the reaction to various changes in the environment, and also responsible for changes in metabolic, structural, or energy, in the maintenance of anti-infective resistance and homeostasis. As universal regulators of vital activity of organism TLRs in conjunction with other receptors of innate immunity provide maintaining the general reactivity and anti-infective resistance at the physiological level. In physiologically developing pregnancy in a background of immunosuppression in response to pregnancy TLRs during contact with infectious and non-infectious pathogens stimulate the production of nonspecific adaptive immunity factors (defensins, cathelicidins, histatines, etc.), which together with the non-specific innate factors lysozyme, complement, properdin, etc. support antiinfective resistance of the female genitals at a high level at the beginning of the infectious process. Possible violations of the development of pregnancy may be accompanied by changes in the response of TLRs to infectious and non-infectious factors until hyper-reaction, excessive inflammation or apoptosis, which requires adequate management of pregnancy. Was established the significance of the influence of pathogens of infectious and noninfectious origin in intrauterine infection indirectly through TLRs in the homeostasis of the organism, on the formation of breaches in anti-infective resistance at the organism and community level the identification of new pathophysiological and immunological pathogenetic mechanisms of development of pathological processes. IUI is a penetration of microorganisms into the tissues of fetus and it’s infection. The inhibition of the functional activity of TLRs is accompanied by the direct effect of the pathogen on the tissues, and during hyper-reaction of TLRs to pathogens revealed a pronounced inflammatory response in the fetus. The level of expression of TLRs correlates directly with the severity of the process that can be considered as early markers of infection. Depending on the nature of the pathogen an increased expression of one or the other TLRs is observed. Explained the lack of symptoms, the possibility of atypical manifestations, the asymptomatic course of infection.

Целью представленного систематического обзора литературы является обобщение данных о роли TLRs в поддержании гомеостаза гениталий женщин, физиологического развития беременности, в обеспечении антиинфекционной резистентности беременных с внутриутробной инфекцией. Обоснована значимость TLRs гениталий женщин как необходимого и определяющего фактора в реакции на различные изменения в окружающей среде, а также в ответе за изменения в метаболизме, структурном или энергетическом, в поддержании антиинфекционной резистентности и гомеостаза. Являясь универсальными регуляторами жизнедеятельности организма, TLRs, совместно с другими рецепторами врожденного иммунитета, обеспечивают поддержание общей реактивности и антиинфекционной резистентности на физиологическом уровне. При физиологически развивающейся беременности на фоне иммунодепрессии в ответ на беременность TLRs при контакте с инфекционными и неинфекционными патогенами стимулируют выработку неспецифических факторов адаптивного иммунитета (дефензины, кателицидины и гистатины и др.), которые совместно с врожденными неспецифическими факторами лизоцимом, комплементом, пропердином и др. поддерживают антиинфекционную резистентность гениталий женщин на высоком уровне в начале инфекционного процесса. Возможные нарушения развитии беременности могут сопровождаться изменениями реакции TLRs на инфекционные и неинфекционные факторы вплоть до гиперреакции, чрезмерным воспалительным процессом или апоптозом клеток, что требует адекватного ведения беременности. При внутри утробной инфекции установлена значимость влияния патогенов инфекционного и неинфекционного генеза опосредованно через TLRs на гомеостаз организма, на формирование нарушений в антиинфекционной резистентности на организменном и местном уровнях с выявлением новых патофизиологических и иммунологических патогенетических механизмов развития патологических процессов. Инфекция является одним из основных факторов, оказывающих влияние на изменение экспрессии TLRs во внутриутробном и постанатальном периодах развития. ВУИ представляет собой проникновение микроорганизмов в ткани плода и его заражение. При этом угнетение функциональной активности TLRs сопровождается непосредственным воздействием патогена на ткани, а при гиперреакции TLRs на патогены выявляется выраженная воспалительная реакция у плода. Уровень экспрессии TLRs прямо коррелирует с тяжестью процесса, что позволяет рассматривать их как ранние маркеры инфекции. В зависимости от природы патогена наблюдается усиление экспрессии того или иного TLRs. Объективизируются объяснения отсутствия симптоматики, возможность атипичных проявлений, бессимптомного течения инфекции.

Toll-like receptorspregnancythe physiological course of pregnancyadaptive immunityphysiological immunosuppressionintrauterine infectionhomeostasisToll-подобные рецепторыбеременностьфизиологическое течение беременностиадаптивный иммунитетфизиологическая иммунодепрессиявнутриутробная инфекциягомеостаз1. Абрамченко В.В. Классическое акушерство. Книга вторая. СПб.: Нордмедиздат, 2008. 879 с.2. Алешкин В.А., Ложкина А.Н., Загородняя Э.Д. Иммунология репродукции: пособие для врачей, ординаторов и научных работников. Чита: 2004. 79 с.3. Аллергология. Федеральные клинические рекомендации. Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: Фармарус Принт Медиа, 2014. 126 с.4. Бочарова И.И., Новикова С.В., Дмитриева Е.В., Паршина О.В., Гусева Т.С. Интерферонотерапия при урогенитальных инфекциях // Вестник «Ферона». 2013. № 1. С. 13–16.5. Буданов П.В., Стрижаков А.Н. Этиология, патогенез, диагностика и лечение внутриутробной инфекции // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010. Т. 9, № 3. С. 61–71.6. Ванько Л.В., Сафронова В.Г., Матвеева Н.К., Сухих Г.Т. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 264 с.7. Ганковская О.А., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Лавров В.Ф., Романовская В.В., Карташов Д.Д., Фензелева В.А. Роль Толл-подобных рецепторов и дефенсинов в противомикробной защите урогенитального тракта женщин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008. № 1. С. 46–50.8. Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Макаров О.В., Ганковская О.А., Акимова Е.А. Роль экспрессии генов Toll-подобного рецептора 2, каспаз и их ингибиторов в ткани плаценты в норме и при преждевременных родах инфекционного генеза // Российский иммунологический журнал. 2010. Т. 4, № 1 (13). С. 48–53.9. Джобава Э.М., Степанян А.В., Артизанова Д.П., Бояр Е.А., Хейдар Л.Х., Доброхотова Ю.Э. Современное обоснование к возможности терапии вагинальных дисбиозов во время беременности // Гинекология. 2009. Т. 11, № 1. С. 79–82.10. Инфекции в акушерстве и гинекологии. Под ред. Макарова О.В., Алешкина В.А., Савченко Т.Н. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 464 с.11. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 639 с.12. Крыжановская М.В. Роль инфекционного фактора в развитии преждевременных родов // Медико-соціальні проблеми сім’ї. 2011. Т. 16, № 1. С. 104–107.13. Макаров О.В., Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Toll-подобные рецепторы как маркеры осложнений беременности // Аллергология и иммунология. 2007. Т. 8, № 3. С. 236.14. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ганковская О.А. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 176 c.15. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Прогностическое значение компонентов врожденного иммунитета у беременных с высоким риском реализации внутриутробной инфекции // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2009. № 4. C. 27–33.16. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве. М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 442 с.17. Микробиоценозы и здоровье человека. Под ред. Алешкина В.А., Афанасьева С.С., Караулова А.В. М.: Издательство «Династия», 2015. 548 с.18. Новое в физиологии мукозального иммунитета. Под ред. Караулова А.В., Алешкина В.А., Афанасьева С.С., Несвижского Ю.В. М.: Издательство Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, 2015. 168 с.19. Рюмина И.И., Зубков В.В., Евтеева Н.В. Профилактика, диагностика и лечение омфалита у новорожденных // Акушерство и гинекология. 2012. № 5. С. 68–74.20. Селихова М.С., Кузнецова О.А., Вдовин С.В., Дмитриенко Г.В. Роль эндотоксемии и механизмов врожденного иммунитета в патогенезе неразвивающейся беременности // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2012. № 1. С. 18–20.21. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 2) // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2008. Т. 83, № 8. С. 5–8.22. Тирская Ю.И., Белкова Т.Н., Рудакова Е.Б., Долгих Т.И., Шакина И.А. Врачебная тактика при внутриутробных инфекциях // Акушерство и гинекология. 2011. № 8. С. 42–47.23. Щебляков Д.В., Логунов Д.Ю., Тухватулин А.И., Шмаров М.М., Народицкий Б.С., Гинцбург А.Л. Тoлл-подобные рецепторы (TLR) и их значение в опухолевой прогрессии // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2010. Т. 2, № 3 (6). С. 28–37.24. Aboussahoud W., Bruce C., Elliott S., Fazeli A. Activation of Toll-like receptor 5 decreases the attachment of human trophoblast cells to endometrial cells in vitro. Hum. Reprod., 2010, vol. 25, no. 9, pp. 2217–2228. doi: 10.1093/humrep/deq18525. Abrahams V.M., Aldo P.B., Murphy S.P., Visintin I., Koga K., Wilson G., Romero R., Sharma S., Mor G. TLR6 modulates first trimester trophoblast responses to peptidoglycan. J. Immunol., 2008, vol. 180, no. 9, pp. 6035–6043. doi: 10.4049/jimmunol.180.9.603526. Abrahams V.M., Bole Aldo P., Kim Y.M., Straszewski-Chavez S.L., Chaiworapongsa T., Romero R., Mor G. Divergent trophoblast responses to bacterial products mediated by TLRs. J. Immunol., 2004, vol. 173, no. 7, pp. 4286–4296. doi: 10.4049/jimmunol.173.7.428627. Abrahams V.M., Mor G. Toll-like receptors and their role in the trophoblast. Placenta, 2005, vol. 26, no. 7, pp. 540–547. doi: 10.1016/j.placenta.2004.08.01028. Boldenow E., Jones S., Lieberman R.W., Chames M.C., Aronoff D.M., Xi C., Loch-Caruso R. Antimicrobial peptide response to group B Streptococcus in human extraplacental membranes in culture. Placenta, 2013, vol. 34, no. 6, pp. 480–485. doi: 10.1016/j.placenta.2013.02.01029. Caballero I., Al Ghareeb S., Basatvat S., Sanchez-Lopez J.A., Montazeri M., Maslehat N., Elliott S., Chapman N.R., Fazeli A. Human trophoblast cells modulate endometrial cells nuclear factor kB response to flagellin in vitro. PLoS One, 2013, vol. 8, no. 1: e39441. doi: 10.1371/journal.pone.003944130. Canavan T.P., Simhan H.N. Innate immune function of the human decidual cell at the maternal-fetal interface. J. Reprod. Immunol., 2007, vol. 74, no. 1–2, pp. 46–52. doi: 10.1016/jjri.2006.10.00431. Chen Y.P., Pfab Т., Slowinski Т., Richter C.M., Godes M., Hocher B. Impact of genetic variation of tumor necrosis factor-alpha on gestational hypertention. Clin. Med. J. (Engl.), 2006, vol. 119, no. 9, pp. 719–724.32. Crocker I.P., Baker P.N., Fletcher J. Neutrophil function in pregnancy and rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2000, vol. 59, no. 7, pp. 555–564.33. Darville T., O’Neill J.M., Andrews C.W. Jr., Nagarajan U.M., Stahl L., Ojcius D.M. Toll-like receptor-2, but not toll-like receptor- 4, is essential for development of oviduct pathology in chlamydial genital tract infection. J. Immunol., 2003, vol. 171, no. 11, pp. 6187–6197. doi: 10.4049/jimmunol.171.11.618734. Den Hartog J.E., Morre S.A., Land J.A. Chlamydia trachomatis-associated tubal factor subfertility: immunogenetic aspects and serological screening. Hum. Reprod. Update, 2006, vol. 12, no. 6, pp. 719–730. doi: 10.1093/humupd/dml03035. Den Hartog J.E., Ouburg S., Land J.A., Lyons J.M., Ito J.I., Pena A.S., Morre S.A. Do host genetic traits in the bacterial sensing system play a role in the development of Chlamydia trachomatis-associated tubal pathology in subfertile women? BMC Infect. Dis., 2006, vol. 6, no. 1, pp. 122. doi: 10.1186/1471-2334-6-12236. Dusio G.F., Cardani D., Zanobbio L., Mantovani M., Luchini P., Battini L., Galli V., Diana A., Balsari A., Rumio C. Stimulation of TLRs by LMW-HA induces self-defense mechanisms in vaginal epithelium. Immunol. Cell. Biol., 2010, vol. 89, no. 5, pp. 630– 639. doi: 10.1038/icb.2010.14037. Fahey J.V., Schaefer T.M., Wira C.R. Sex hormones modulation of human uterine epithelial cells immune response. Integr. Comp. Biol., 2006, vol. 46, no 6, pp. 1082–1087. doi: 10.1093/icb/icl03638. Fichorova R.N., Tifonova R.T., Gilbert R.O., Costello C.E., Hayes G.R., Lucas J.J., Singh B.N. Trichomonas vaginalis lipophosphoglycan triggers a selective upregulation of cytokines by human female reproductive tract epithelial cells. Infect. Immun., 2006, vol. 74, no. 10, pp. 5773–5779. doi: 10.1128/iai.00631-0639. Fisette P.L., Ram S., Andersen J.M., Guo W., Ingalls R.R. The Lip lipoprotein from Neisseria gonorrhoeae stimulates cytokine release and NF_kB activation in epithelial cells in a Toll_like receptor 2 dependent manner. J. Biol. Chem., 2003, vol. 278, no. 47, pp. 46252–46260. doi: 10.1074/jbc.m30658720040. Gargo A., Tominac M., Krsulovic-Hresic V., Bace A., Matic M., Drazenovic V., Mlinaric-Galinovic G., Kosor E., Gotovac K., Bolanca I., BatinicaS., Rabatic S. Increased Toll-like receptors 4 expression in infants with respiratory syncytial virus bronchiolitis. J. Clin. Exp. Immunol., 2004, vol. 135, no. 2, pp. 267–272. doi: 10.1111/j.1365-2249.2004.02364.x41. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., Olson D.M. Invasion of the leukocytes into the fetal-maternal interface during pregnancy. J. Leukoc. Biol., 2010, vol. 88, no. 4, pp. 625–633. doi: 10.1189/jlb.120979642. Gomez-Lopez N., Tanaka S., Zaeem Z., Metz G.A., Olson D.M. Maternal circulating leukocytes display early chemotactic responsiveness during late gestation. BMC Pregnancy Childbirth, 2013, vol. 13, no. 1, pp. S8. doi: 10.1186/1471-2393-13-S1-S843. Grigsby P.L., Novy M.J, Adams Waldorf K.M, Sadowsky D.W, Gravett M.G. Choriodecidual inflammation: a harbinger of the preterm labor syndrome. Reprod. Sci., 2010, vol. 17, no. 1, pp. 85–94. doi: 10.1177/193371910934802544. Hagberg H., Peebles D., Mallard C. Models of white matter injury: comparison of infectious, hypoxicischemic, and excitotoxic insults. Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev., 2002, vol. 8, no. 1, pp. 30–38. doi: 10.1002/mrdd.1000745. Hart O.M., Athie-Morales V., O’Connor G.M., Gardiner C.M. TLR7/8 mediated activation of human NK-cells results in accessory cell-dependent IFN-gamma production. J. Immunol., 2005, vol. 175, no. 3, pp. 1636–1642. doi: 10.4049/jimmunol.175.3.163646. Helminen M., Nuolivirta K., Virta M., Halkosalo A., Korppi M., Vesikari T., Hurme M. IL-10 gene polymorphism at –1082 A/G is associated with severe rhinovirus bronchiolitis in infants. Pediatr. Pulmonol., 2008, vol. 43, no. 4, pp. 391–395. doi: 10.1002/ppul.2079347. Hemmi H.A., Takeushi O., Kawai T., Kaisho T., Sato S., Sanjo H., Matsumoto M., Hoshino K., Wagner H., Takeda K., Akira S. Toll-like receptor recognizes bacterial DNA. Nature, 2000, vol. 408, no. 6813, pp. 740–745. doi: 10.1038/3504712348. Hickey D.K., Fahey J.V., Wira C.R. Mouse estrous cycle regulation of vaginal versus uterine cytokines, chemokines, α-/β- defensins and TLRs. Innate Immunity, 2013, vol. 19, no. 2, pp. 121–131. doi: 10.1177/175342591245402649. Holmlund U., Wahamaa H., Bachmayer N., Bremme K., Sverremark-Ekstrom E., Palmblad K. The novel inflammatory cytokine high mobility group box protein 1 (HMGB1) is expressed by human term placenta. Immunology, 2007, vol. 122, no. 3, pp. 430–437. doi: 10.1111/j.1365-2567.2007.02662.x50. Jarchum I., Liu M., Lipuma L., Pamer E.G. Toll-like receptor 5 stimulation protects mice from acute Clostridium difficile colitis. Infect. Immun. 2011, vol. 79, no. 4, pp. 1498–1503. doi: 10.1128/iai.01196-1051. Janeway C., Travers P., Walport M., Shlomchik M. Immunobiology: the immune system in health and disease. 5th ed. New York: Garland Publishing, 2001. 884 р.52. Kawai Т., Akira S. Toll-like receptors and their crosstalk’with other innate receptors in infection and immunity. Immunity, 2011, vol. 34, no. 5, pp. 637–650. doi: 10.1016/j.immuni.2011.05.00653. Khan K.N., Kitajima N., Imamura T., Hiraki K., Fujishita A., Sekine I., Ishimaru T., Masuzaki H. Toll-like receptor 4-mediated growth of endometriosis by human heat-shock protein 70. Hum. Reprod., 2008, vol. 23, no. 10, pp. 2210–2219. doi: 10.1093/humrep/den19554. Khan K.N., Kitajima M., Hiraki K., Fujishita A., Sekine I., Ishimaru T., Masuzaki H. Toll-like receptors receptors in innate immunity: role of bacterial edndotoxin and Toll-like receptor 4 in endometrium and endometriosis. Gynecol. Obstet. Invest., 2009, vol. 68, no. 1, pp. 40–52. doi: 10.1159/00021206155. Kim W.Y., Lee J.W., Choi J.-J., Choi C.H., Kim T.-J., Kim B.-J., Song S.Y., Bae D.-S. Increased expression of Toll-like receptor 5 during progression of cervical neoplasia. Int. J. Gynecol. Cancer, 2008, vol. 18, no. 2, pp. 300–305. doi: 10.1111/j.1525-1438.2007.01008.x56. Koga K., Aldo P.B., Mor G. Toll-like receptors and pregnancy: trophoblast as modulators of the immune response. J. Obstet. Gynaecol. Res., 2009, vol. 35, no. 2, pp. 191–202. doi: 10.1111/j.1447-0756.2008.00963.x57. Koga K., Cardenas I., Aldo P., Abrahams V.M., Peng B., Fill S., Romero R., Mor G. Activation of TLR3 in the trophoblast is associated with preterm delivery. Am. J. Reprod. Immunol., 2009, vol. 61, no. 3, pp. 196–212. doi: 10.1111/j.1600-0897.2008.00682.x58. Koga K., Izumi G., Mor G., Fujii T., Osuga Y. Toll-like receptors at the maternal-fetal Interface in normal pregnancy and pregnancy complications. Am. J. Reprod. Immunol., 2014, vol. 72, no. 2, pp. 192–205. doi: 10.1111/aji.1225859. Koga K., Mor G. Toll-like R at the maternal-fetal interface in normal pregnancy and pregnancy disorders. Am. J. Reprod. Immunol., 2010, vol. 63, no. 6, pp. 587–600. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00848.x60. Kramer B.W., Ikegami M., Moss T.J., Nitsos I., Newnham J.P., Jobe A.H. Endotoxin-induced chorioamnionitis modulates innate immunity of monocytes in preterm sheep. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2005, vol. 171, no. 1, pp. 73–77. doi: 10.1164/rccm.200406-745oc61. Krikun G., Lockwood C.J., Abrahams V.M., Mor G., Paidas M., Guller S. Expression of Toll-like receptors in the human decidua. Histol. Histopathol., 2007, vol. 22, no. 8, pp. 847–854. doi: 10.14670/HH-22.84762. Lekkerkerker A.N., van Kooyk Y., Geijtenbeek T.B. Viral piracy: HIV-1 targets dendriticcells for transmission. Curr. HIV Res., 2006, vol. 4, no. 2, pp. 169–176. doi: 10.2174/15701620677605502063. MacDonald E.M., Savoy A., Gillgrass A., Fernandez S., Smieja M., Rosenthal K.L., Ashkar A.A., Kaushic C. Susceptibility of human female primary genital epithelial cells to herpes simplex virus, type-2 and the effect of TLR3 ligand and sex hormones on infection. Biol. Reprod., 2007, vol. 77, no. 6, pp. 1049–1059. doi: 10.1095/biolreprod.107.06393364. Magnus M., Clark R., Myers L., Farley T., Kissinger P.J. Trichomonas vaginalis among HIV-infected women: are immune status or protease inhibitor use associated with subsequent T. vaginalis positivity? Sex. Transm. Dis., 2003, vol. 30, no. 11, pp. 839–843. doi: 10.1097/01.olq.0000086609.95617.8d65. Mangoni M.L. Host-defense peptides: from biology to therapeutic strategies. Cell. Mol. Life Sci., 2011, vol. 68, no. 13, pp. 2157– 2159. doi: 10.1007/s00018-011-0709-366. Mitchell C., Gottsch M.L., Liu С., Fredricks D.N., Nelson D.B. Associations between vaginal bacteria and levels of vaginal defensins in pregnant women. Am. J. Obstet. Gynecol., 2013, vol. 208, no. 2, pp. 132.e1–132.e7. doi: 10.1016/j.ajog.2012.11.01967. Monif G.R., Martens M.G. A guest editorial: antibiotic selection in obstetrics and gynecology. Obstet. Gynecol. Surv., 2002, vol. 57, no. 8, pp. 479–480. doi: 10.1097/01.OGX.0000024258.34252.6868. Muthukuru M., Jotwani R., Cutler C.W. Oral mucosal endotoxin tolerance induction in chronic periodontitis. Infect. Immun., 2005, vol. 73, no. 2, pp. 687–694. doi: 10.1128/iai.73.2.687-694.200569. Nasu K., Itoh H., Yuge A., Nishida M., Narahara H. Human oviductal epithelial cells express Toll-like receptor 3 and respond to double-stranded RNA: Fallopian tube-specific mucosal immunity against viral infection. Hum. Reprod., 2006, vol. 22, no. 2, pp. 356–361. doi: 10.1093/humrep/del38570. Netea M.G., Gow N.A., Munro CA, Bates S., Collins C., Ferwerda G., Hobson R.P., Bertram G., Hughes H.B., Jansen T., Jacobs L., Buurman E.T., Gijzen K., Williams D.L., Torensma R., McKinnon A., MacCallum D.M., Odds F.C., Van der Meer J.W., Brown A.J., Kullberg B.J. Immune sensing of Candida albicans requires cooperative recognition of mannans and glucans by lectin and Toll-like receptors. J. Clin. Invest., 2006, vol. 116, no. 6, pp. 1642–1650. doi: 10.1172/jci2711471. Ochiel D.O., Fahey J.V., Ghosh M., Haddad S.N., Wira C. Innate immunity in the female reproductive tract: role of sex hormones in regulating uterine epithelial cell protection against pathogens. Curr. Womens Health. Rev., 2008, vol. 4, no. 2, pp. 102–117. doi: 10.2174/15734040878424639572. Orihara K., Nagata K., Hamasaki S., Oba R., Hirai H., Ishida S., Kataoka T., Oketani N., Ogawa M., Mizoguchi E., Ichiki H., Tei C. Time-course of Toll-like receptor 2 expression, as a predictor of recurrence in patients with bacterial infectious diseases. Clin. Exp. Immunol., 2007, vol. 148, no. 2, pp. 260–270. doi: 10.1111/j.1365-2249.2007.03352.x73. Patel M.V., Ghosh M., Fahey J.V., Wira C.R. Uterine epithelial cells specifically induce interferon-stimulated genes in response to polyinosinic-polycytidylic acid independently of estradiol. PLoS One, 2012, vol. 7, no. 4, pp. e35654. doi: 10.1371/journal.pone.003565474. Patni S., Wynen L.P., Seager A.L., Morgan G., White J.O., Thornton C.A. Expression and activity of Toll-like receptors 1-9 in the human term placenta and changes associated with labor at term. Biol. Reprod., 2009, vol. 80, no. 2, pp. 243–248. doi: 10.1095/biolreprod.108.06925275. Patterson P.H. Neuroscience. Maternal effects on schizophrenia risk. Science, 2007, vol. 318, no. 5850, pp. 576–577. doi: 10.1126/science.115019676. Sampedro M., Aliaga M., Mazuelas T., Rodriquez-Grander J. Diagnosis of congenital infection. Enferm. Infect. Microbiol. Clin., 2011, vol. 29, no. 5, pp. 15–20. doi: 10.1016/S0213-005X(11)70039-877. Sanchez-Lopez J.A., Caballero I., Montazeri M., Maslehat N., Elliott S., Fernandez-Gonzalez R., Calle A., Gutierrez-Adan A., Fazeli A. Local activation of uterine Toll-like receptor 2 and 2/6 decreases embryo implantation and affects uterine receptivity in mice. Biol. Reprod., 2014, vol. 90, no. 4, p. 87. doi: 10.1095/biolreprod.113.11525378. Saphronova V.G., Sukhikh T., Van’ko L.V. Modern concept on the role of phagocytes in the pathogenesis of complications during pregnancy. Bull. Experim. Biol. Med., 2002, vol. 134, no. 2, pp. 107–116. doi: 10.1023/A:102111782601479. Shi L., Fatemi S.H., Sidwell R.W., Patterson P.H. Maternal influenza infection causes marked behavioral and pharmacological changes in the offspring. J. Neurosci., 2003, vol. 23, no. 1, pp. 297–302.80. Sonoda Y., Abdel Mageed A.M., Isobe N., Yoshimura Y. Induction of avian β-defensins by CpG oligodeoxynucleotides and proinflammatory cytokines in hen vaginal cells in vitro. Reproduction, 2013, vol. 145, no. 6, pp. 621–631. doi: 10.1530/rep-12-051881. Suzuki Y., Yamamoto T., Kojima K., Tanemura M., Tateyama H., Suzumori K. Evaluation levels of cytokines in amniotic fluid of women with intrauterine infection in the early second trimester. Fetal. Diagn. Ther., 2005, vol. 21, no. 1, pp. 45–50. doi: 10.1159/00008904782. Taylor B.D., Darville T., Ferrell R.E., Kammerer C.M., Roberta B., Ness R.B., Haggerty C.L. Variants in Toll-like receptor 1 and 4 genes are associated with Chlamydia trachomatis among women with pelvic inflammatory disease. J. Infect. Dis., 2012, vol. 205, no. 4, pp. 603–609. doi: 10.1093/infdis/jir82283. Tse D.B., Young B.K. Coordinate expression of Th1/Th2 phenotypes in maternal and fetal blood: evidence for a transplacental nexus. J. Perinat. Med., 2012, vol. 40, no. 2, pp. 165–170. doi: 10.1515/jpm.2011.13184. Vega-Sanchez R., Gomez-Lopez N., Flores-Pliego A., Clemente-Galvan S., Estrada-Gutierrez G., Zentella-Dehesa A., Maida-Claros R., Beltran-Montoya J., Vadillo-Ortega F. Placental blood leukocytes are functional and phenotypically different than peripheral leukocytes during human labor. J. Reprod. Immunol., 2010, vol. 84, no. 1, pp. 100–110. doi: 10.1016/j.jri.2009.08.00285. Viemann D., Dubbel G., Schleifenbaum S., Harms E., Sorg C., Roth J. Expression of Toll-like receptors in neonatal sepsis. J. Pediatr. Res., 2005, vol. 58, no. 4, pp. 654–659. doi: 10.1203/01.pdr.0000180544.02537.fd86. Von Bernuth H., Picard C., Puel A., Casanova J.-L. Experimental and natural infections in MyD88- and IRAK-4-deficient mice and humans. Eur. J. Immunol., 2012, vol. 42, no. 12, pp. 3126–3135. doi: 10.1002/eji.20124268387. Wang H., Ogawa M., Wood J.R., Bartolomei M.S., Sammel M.D., Kusanovic J.P., Walsh S.W., Romero R., Strauss J.F. Genetic and epigenetic mechanisms combine to control MMP1 expression and its association with preterm premature rupture of membranes. Hum. Mol. Genet., 2008, vol. 17, no. 8, pp. 1087–1096. doi: 10.1093/hmg/ddm38188. Weiss K., Christiaansen A.F., Fulton R.B., Meyerholz D.K., Varga S.M. Multiple CD4+ T cell subsets produce immunomodulatory IL-10 during respiratory syncytial virus infection. J. Immunol., 2011, vol. 187, no. 6, pp. 3145–3154. doi: 10.4049/jimmunol.110076489. Wiechuła B., Cholewa K., Ekiel A., Romanik M., Dolezych H., Martirosian G. HBD-1 and hBD-2 are expressed in cervicovaginal lavage in female genital tract due to microbial infections. Ginekol. Pol., 2010, vol. 81, no. 4, pp. 268–271.90. Xu J., Yang Y., Sun J., Ding Y., Su L., Shao C., Jiang B. Expression of TLR and their association with cytokine responses in peripheral blood mononuclear cells of children with acute rotavirus diarrhea. J. Clin. Exp. Immunol., 2006, vol. 144, no. 3, pp. 376–381. doi: 10.1111/j.1365-2249.2006.03079.x91. Zhang C. The role of inflammatory cytokines in endothelial dysfunction. Basic. Res. Cardiol., 2008, vol. 103, no. 5, pp. 398–406. doi: 10.1007/s00395-008-0733-092. Zhang D.M., Li Y.W., Mao B.L., Qian G.S. Down-regulation of Toll-like receptor 4 is related to the tolerance to lipopolysaccharide in rat alveolar macrophages. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi., 2003, vol. 26, no. 7. pp. 411–414.93. Zhang J.P., Chen C., Yang Y. Changes and clinical significance of Toll-like receptor 2 and 4 expression in neonatal infections. Zhonghua Er Ke Za Zhi., 2007, vol. 45, no. 2, pp. 130–133.