Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI74510.15789/2220-7619-2019-3-4-504-522ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИIntestinal microbiota composition and peripheral blood Th cell subsets in patients with multiple sclerosisСостав микробиоты кишечника и популяций циркулирующих Th-клеток у пациентов с рассеянным склерозомAbdurasulovaI. N.АбдурасуловаИ. Н.
Russian Federation

PhD (Biology), Leading Researcher, Pavlov Department of Physiology;

Associate Professor, Department of Medical Biophysics, 

197376, St. Petersburg, Akademika Pavlova str., 12

к.б.н., ведущий научный сотрудник физиологического отдела им. И.П. Павлова;

доцент кафедры медицинской биофизики,

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова

i_abdurasulova@mail.ruTarasovaE. A.ТарасоваЕ. А.
Russian Federation

Researcher, Pavlov Department of Physiology,

St. Petersburg

научный сотрудник физиологического отдела им. И.П. Павлова,

Санкт-Петербург

tarasovahellen@mail.ruKudryavtsevI. V.КудрявцевИ. В.
Russian Federation

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Immunology;

Associate Professor, Department of Immunology,

St. Petersburg

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории общей иммунологии;

доцент кафедры иммунологии,

Санкт-Петербург

igorek1981@yandex.ruNegoreevaI. G.НегорееваИ. Г.
Russian Federation

PhD (Medicine), Researcher, Laboratory of Neuroimmunology,

St. Petersburg

к.м.н., научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии,

Санкт-Петербург

nip@ihb.spb.ruIlvesA. G.ИльвесА. Г.
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Neuroimmunology,

St. Petersburg

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии,

Санкт-Петербург

ailves@hotmail.comSerebriakovaM. K.СеребряковаМ. К.
Russian Federation

Researcher, Department of Immunology,

St. Petersburg

научный сотрудник отдела иммунологии,

Санкт-Петербург

m-serebryakova@yandex.ruErmolenkoE. I.ЕрмоленкоЕ. И.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Head of the Laboratory of Biomedical Microecology,

St. Petersburg

д.м.н., зав. лабораторией биомедицинской микроэкологии,

Санкт-Петербург

lermolenko1@yandex.ruIvashkovaE. V.ИвашковаЕ. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Researcher, Laboratory of Neuroimmunology,

St. Petersburg

к.м.н., научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии,

Санкт-Петербург

ivashkova@ihb.spb.ruMatsulevichA. V.МацулевичА. В.
Russian Federation

Researcher, Pavlov Department of Physiology,

St. Petersburg

научный сотрудник физиологического отдела им. И.П. Павлова, 

Санкт-Петербург

cat_fly@bk.ruTatarinovA. E.ТатариновА. Е.
Russian Federation

Head of the Neurological Department, Institute of Experimental Medicine,

St. Petersburg

зав. неврологическим отделением клиники,

Санкт-Петербург

alex2ta@mail.ruStoliarovI. D.СтоляровИ. Д.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of Laboratory of Neuroimmunology,

St. Petersburg

д.м.н., профессор, зав. лабораторией нейроиммунологии,

Санкт-Петербург

sid@ihb.spb.ruKlimenkoV. M.КлименкоВ. М.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of Pavlov Department of Physiology, 

St. Petersburg

д.м.н., профессор, руководитель физиологического отдела,

Санкт-Петербург

klimenko_victor@mail.ruSuvorovA. N.СуворовА. Н.
Russian Federation

Head of the Department of Molecular Microbiology;

RAS Corresponding Member, PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Department of Fundamental Problems of Medicine and Medical Technologies, Faculty of Dentistry and Medical Technologies,

St. Petersburg

зав. отделом молекулярной микробиологии;

член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой фундаментальных проблем медицины и медицинских технологий Факультета стоматологии и медицинских технологий,

Санкт-Петербург

alexaner_suvorov1@hotmail.comInstitute of Experimental MedicineФГБНУ Институт экспериментальной медициныSt. Petersburg State Pediatric Medical UniversityГБОН ВПО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университетPavlov First St. Petersburg State Medical UniversityГБОУ ВПО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова МЗ РФInstitute of the Human Brain RASФГБУН Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАНInstitute of Experimental MedicineФГБНУ Институт экспериментальной медициныInstitute of Experimental Medicine St. Petersburg State UniversityФГБНУ Институт экспериментальной медициныСанкт-Петербургский государственный университетInstitute of the Human Brain RASФГБУН Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАНInstitute of Experimental MedicineФГБНУ Институт экспериментальной медициныInstitute of the Human Brain RASSt. Petersburg State UniversityФГБНУ Институт экспериментальной медициныСанкт-Петербургский государственный университет1511201993-45045221109201806052019Copyright ©; 2019, Abdurasulova I.N., Tarasova E.A., Kudryavtsev I.V., Negoreeva I.G., Ilves A.G., Serebriakova M.K., Ermolenko E.I., Ivashkova E.V., Matsulevich A.V., Tatarinov A.E., Stoliarov I.D., Klimenko V.M., Suvorov A.N.Copyright ©; 2019, Абдурасулова И.Н., Тарасова Е.А., Кудрявцев И.В., Негореева И.Г., Ильвес А.Г., Серебрякова М.К., Ермоленко Е.И., Ивашкова Е.В., Мацулевич А.В., Татаринов А.Е., Столяров И.Д., Клименко В.М., Суворов А.Н.2019Abdurasulova I.N., Tarasova E.A., Kudryavtsev I.V., Negoreeva I.G., Ilves A.G., Serebriakova M.K., Ermolenko E.I., Ivashkova E.V., Matsulevich A.V., Tatarinov A.E., Stoliarov I.D., Klimenko V.M., Suvorov A.N.Абдурасулова И.Н., Тарасова Е.А., Кудрявцев И.В., Негореева И.Г., Ильвес А.Г., Серебрякова М.К., Ермоленко Е.И., Ивашкова Е.В., Мацулевич А.В., Татаринов А.Е., Столяров И.Д., Клименко В.М., Суворов А.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/745

At present, the role of intestinal microbiota in diverse diseases of the central nervous system, including of multiple sclerosis (MS) has been extensively investigated. Self-reactive CD4+ Th1 and Th17 cells specific to myelin-derived antigens play a key role in the MS pathogenesis. Taking into consideration pathogenetic features related to MS development, we examined a relation between intestinal microbiocenosis and abundance of various peripheral blood helper T (Th) cell subsets in MS patients. Objective of the study: to assess prevalence of individual members of the intestinal microbiota in MS patients and analyze a relation with peripheral blood Th cell subsets. Prevalence of symbiotic and opportunistic microbial species was estimated by bacteriological method and real time PCR in 112 MS patients (72 females, 40 males) of varying severity and duration. Th cell subsets (Th1, Th2, Th17, Th1/Th17, Th17/Th22, DP Th17) were analyzed by using multi-color flow cytometry based on Th cell subset-specific surface expression of chemokine receptors. A relationship between individual intestinal microbiota species and severity, duration and rate of MS progression, as well as with the phenotype of immune cells was assessed. It was found that the most significant correlation between percentage of peripheral blood Th cell subsets was observed with prevalence of Lactobacillus spp., Enterococcus spp. and Enterobacter spp. Moreover, prevalence of Enterococcus spp. Th cell composition influenced synergistically or antagonistically together with Enterobacter spp. or Lactobacillus spp., respectively. It is suggested that direct and indirect impact of intestinal microbiota composition on human immune system might contribute to developing novel strategies for treating MS.

В настоящее время роль микробиоты кишечника активно изучается при многих заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), в том числе при рассеянном склерозе (РС). В патогенезе РС ключевую роль играют аутореактивные к антигенам миелина CD4+ Th1- и Th17-клетки. Учитывая патогенетические особенности рассматриваемого аутоиммунного заболевания в данном исследовании уделено внимание анализу связи микробиоценоза кишечника с различными субпопуляциями Th-клеток. Цель исследования — оценить уровни отдельных представителей микробиоты кишечника у пациентов с РС и сопоставить их с уровнем циркулирующих в крови субпопуляций Th. В исследовании у 112 (72 женщины и 40 мужчин) пациентов с РС разной тяжести и длительности заболевания бактериологическим методом и с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени оценен уровень симбиотических и оппортунистических видов микроорганизмов. Субпопуляции Th-клеток (Th1, Th2, Th17, Th1/Th17, Th17/Th22, DP Th17), различающиеся набором хемокиновых рецепторов, определяли методом проточной цитофлуориметрии. Показана связь отдельных представителей микробиоты кишечника с тяжестью, длительностью и скоростью прогрессирования заболевания, а также с фенотипами иммунных клеток. Наибольшая связь уровня циркулирующих иммунных клеток наблюдалась с уровнем Lactobacillus spp., Enterococcus spp. и Enterobacter spp., причем действие Enterococcus spp. на субпопуляции Th клеток было синергично с действием Enterobacter spp. и антагонистично с Lactobacillus spp. Мы предполагаем, что выявление механизмов прямого и опосредованного влияния микробиоты на иммунную систему в дальнейшем будет способствовать разработке принципиально новых стратегий терапии РС.

multiple sclerosisexperimental autoimmune encephalomyelitisdysbiosisintestinal microbiotaimmunoregulationTh cellDP Th17рассеянный склерозэкспериментальный аутоиммунный энцефаломиелитдисбиозкишечная микробиотаиммунорегуляцияТ-хелперыDP Th171. Абдурасулова И.Н., Тарасова Е.А., Ермоленко Е.И., Елисеев А.В., Мацулевич А.В., Бисага Г.Н., Скулябин Д.И., Суворов А.Н., Клименко В.М. При рассеянном склерозе изменяется качественный и количественный состав микробиоты кишечника // Медицинский академический журнал. 2015. Т. 15, № 3. С. 55–67.2. Абдурасулова И.Н., Тарасова Е.А., Мацулевич А.В., Елисеев А.В., Ермоленко Е.И., Суворов А.Н., Клименко В.М. Изменение качественного и количественного состава кишечной микробиоты у крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2015. Т. 101, № 11. С. 1235–1249.3. Абдурасулова И.Н., Ермоленко Е.И., Мацулевич А.В., Абдурасулова К.О., Тарасова Е.А., Кудрявцев И.В., Бисага Г.Н., Суворов А.Н., Клименко В.М. Влияние пробиотических энтерококков и глатирамера ацетат на тяжесть экспериментального аллергического энцефаломиелита у крыс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2016. Т. 102, № 4. С. 463–479. doi: 10.1007/s11055-017-0484-1 (In Russ.)4. Абдурасулова И.Н., Тарасова Е.А., Никифорова И.Г., Ильвес А.Г., Ивашкова Е.В., Мацулевич А.В., Татаринов А.Е., Шангина Л.В., Ермоленко Е.И., Клименко В.М., Столяров И.Д., Суворов А.Н. Особенности состава микробиоты кишечника у пациентов с рассеянным склерозом, получающих разные ПИТРС // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018. Т. 118, № 8, вып. 2. С. 62–69. doi: 10.17116/jnevro201811808262 (In Russ.)5. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Кробинец И.И., Савченко А.А., Серебрякова М.К., Тотолян А.А. Хемокиновые рецепторы на Т-хелперах различного уровня дифференцировки: основные субпопуляции // Медицинская иммунология. 2016. Т. 18, № 3. С. 239–250. doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-239-250 (In Russ.)6. Кудрявцев И.В., Ильвес А.Г., Борисов А.Г., Минеев К.К., Петров А.М., Савченко А.А., Серебрякова М.К., Столяров И.Д. CCR6-позитивные Т-хелперы периферической крови при рассеянном склерозе // Цитокины и воспаление. 2016. Т. 15, № 2. С. 166–172.7. Кудрявцев И.В., Савицкий В.П. Многоцветный анализ основных субпопуляций Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток методом проточной цитофлуориметрии // Российский иммунологический журнал. 2012. Т. 6 (14), № 3 (1). С. 94–97.8. Хайдуков С.В., Байдун Л.А., Зурочка А.В., Тотолян А.А. Стандартизованная технология «Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-анализаторов» (проект) // Медицинская иммунология. 2012. Т. 14, № 3. С. 255–268. doi: 10.15789/1563-0625-2012-3-255-268 (In Russ.)9. Шендеров Б.А., Голубев В.Л., Данилов А.Б., Прищепа А.В. Кишечная микробиота человека и нейродегенеративные заболевания // Поликлиника. 2016. № 1 (cпецвыпуск). С. 7–13.10. Abdurasulova I.N., Matsulevich A.V., Tarasova E.A., Kudrjavtsev I.V., Serebrjakova M.K., Ermolenko E.I., Bisaga G.N., Klimenko V.M., Suvorov A.N. Enterococcus faecium L3 and glatiramer acetate ameliorate of experimental allergic encephalomyelitis (EAE) in rats by affecting different populations of immune cells. Beneficial Microbes, 2016, vol. 7, no. 5, pp. 719–729. doi: 10.3920/BM2016.001811. Annunziato F., Cosmi L., Liotta F., Maggi E., Romagnani S. Main features of human T helper 17 cells. Ann. NY Acad. Sci., 2013, vol. 1284, pp. 66–70. doi: 10.1111/nyas.1207512. Aranami T., Yamamura T. Th17 Cells and autoimmune encephalomyelitis (EAE/MS). Allergol. Int., 2008, vol. 57, no. 2, pp. 115–120. doi: 10.2332/allergolint.R-07-15913. Askarian F., Wagner T., Johannessen M., Nizet V. Staphylococcus aureus modulation of innate immune responses through Tolllike (TLRs), (NOD)-like (NLRs) and C-type lectin (CLRs) receptors. FEMS Microbiol. Rev., 2018. doi: 10.1093/femsre/fuy02514. Atarashi K., Nishimura J., Shima T., Umesaki Y., Yamamoto M., Onoue M., Yagita H., Ishii N., Evans R., Honda K., Takeda K. ATP drives lamina propria T(H)17 cell differentiation. Nature, 2008, vol. 455, no. 7214, pp. 808–812. doi: 10.1038/nature0724015. Atarashi K., Tanoue T., Shima T., Imaoka A., Kuwahara T., Momose Y., Cheng G., Yamasaki S., Saito T., Ohba Y., Taniguchi T., Takeda K., Hori S., Ivanov I.I., Umesaki Y., Itoh K., Honda K. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science, 2011, vol. 331, no. 6015, pp. 337–341. doi: 10.1126/science.119846916. Aujla S.J., Chan Y.R., Zheng M., Fei M., Askew D.J., Pociask D.A., Reinhart T.A., McAllister F., Edeal J., Gaus K., Husain S., Kreindler J.L., Dubin P.J., Pilewski J.M., Myerburg M.M., Mason C.A., Iwakura Y., Kolls J.K. IL-22 mediates mucosal host defense against Gram-negative bacterial pneumonia. Nat. Med., 2008, vol. 14, no. 3, pp. 275–281. doi: 10.1038/nm171017. Basu R., O’Quinn D.B., Silberger D.J., Schoeb T.R., Fouser L., Ouyang W., Hatton R.D., Weaver C.T. Th22 cells are an important source of IL-22 for host protection against enteropathogenic bacteria. Immunity, 2012, vol. 37, no. 6, pp. 1061–1075. doi: 10.1016/j.immuni.2012.08.02418. Benito-Leon J., Pisa D., Alonso R., Calleja P., Diaz-Sanchez M., Carrasco L. Association between multiple sclerosis and Candida species: evidence from a case-control study. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2010, vol. 29, no. 9, pp. 1139–1145. doi: 10.1007/s10096-010-0979-y19. Berer K., Mues M., Koutrolos M., Al Rasbi Z., Boziki M., Johner C., Wekerle H., Krishnamoorthy G. Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination. Nature, 2011, vol. 479, pp. 538–541. doi: 10.1038/nature1055420. Berer K., Gerdes L.A., Cekanaviciute E., Jia X., Xiao L., Xia Z., Liu C., Klotz L., Stauffer U., Baranzini S.E., Kümpfel T., Hohlfeld R., Krishnamoorthy G., Wekerle H. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2017, vol. 114, no. 40, pp. 10719–10724. doi: 10.1073/pnas.171123311421. Brucklacher-Waldert V., Stuerner K., Kolster M., Wolthausen J., Tolosa E. Phenotypical and functional characterization of T helper 17 cells in multiple sclerosis. Brain J. Neurol., 2009, vol. 132, iss. 12, pp. 3329–3341. doi: 10.1093/brain/awp28922. Buscarinu M.C., Cerasoli B., Annibali V., Policano C., Lionetto L., Capi M., Mechelli R., Romano S., Fornasiero A., Mattei G., Piras E., Angelini D.F., Battistini L., Simmaco M., Umeton R., Salvetti M., Ristori G. Altered intestinal permeability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a pilot study. Multiple Sclerosis, 2017, vol. 23, no. 3, pp. 442–446. doi: 10.1177/135245851665249823. Cekanaviciute E., Yoo B.B., Runia T.F., Debelius J.W., Singh S., Nelson C.A., Kanner R., Bencosme Y., Lee Y.K., Hauser S.L., Crabtree-Hartman E., Sand I.K., Gacias M., Zhu Y., Casaccia P., Cree B.A.C., Knight R., Mazmanian S.K., Baranzini S.E. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2017, vol. 114, no. 42: e 8943. doi: 10.1073/pnas.171691111424. Chen J., Chia N., Kalari K.R., Yao J.Z., Novotna M., Soldan M.M., Luckey D.H., Marietta E.V., Jeraldo P.R., Chen X., Weinshenker B.G., Rodriguez M., Kantarci O.H., Nelson H., Murray J.A., Mangalam A.K. Multiple sclerosis patients have a distinct gut microbiota compared to healthy controls. Sci. Rep., 2016, vol. 6: 28484. doi: 10.1038/srep2848425. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet, 2008, vol. 372, no. 9648, pp. 1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-726. Cosorich I., Dalla-Costa G., Sorini C., Ferrarese R., Messina M.J., Dolpady J., Radice E., Mariani A., Testoni P.A., Canducci F., Comi G., Martinelli V., Falcone M. High frequency of intestinal TH17 cells correlates with microbiota alterations and disease activity in multiple sclerosis. Sci Adv., 2017, vol. 3, no. 7: e1700492. doi: 10.1126/sciadv.170049227. Cua D.J., Sherlock J., Chen Y., Murphy C.A., Joyce B., Seymour B., Lucian L., To W., Kwan S., Churakova T., Zurawski S., Wiekowski M., Lira S.A., Gorman D., Kastelein R.A., Sedgwick J.D. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature, 2003, vol. 421, no. 6924, pp. 744–748. doi: 10.1038/nature0135528. Derrien M., Van Baarlen P., Hooiveld G., Norin E., Müller M., de Vos W.M. Modulation of mucosal immune response, tolerance, and proliferation in mice colonized by the mucin-degrader Akkermansia muciniphila. Front. Microbiol., 2011, vol. 2: 166. doi: 10.3389/ fmicb.2011.0016629. Derrien M., Vaughan E.E., Plugge C.M., de Vos W.M. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucindegrading bacterium. Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2004, vol. 54, pt. 5, pp. 1469–1476. doi: 10.1099/ijs.0.02873-030. Duhen T., Geiger R., Jarrossay D., Lanzavecchia A., Sallusto F. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells. Nat. Immunol., 2009, vol. 10, no. 8, pp. 857–863. doi: 10.1038/ni.176731. Durelli L., Conti L., Clerico M., Boselli D., Contessa G., Ripellino P., Ferrero B., Eid P., Novelli F. T-helper 17 cells expand in multiple sclerosis and are inhibited by interferon-beta. Ann. Neurol., 2009, vol. 65, no. 5, pp. 499–509. doi: 10.1002/ ana.2165232. Ermolenko E., Gromova L., Borschev Yu., Voeikova A., Karaseva A., Ermolenko K., Gruzdkov A., Suvorov A. Influence of different probiotic lactic acid bacteria on microbiota and metabolism of rats with dysbiosis. Biosci. Microbiota Food Health, 2013, vol. 32, no. 2, pp. 41–49. doi: 10.12938/bmfh.32.4133. Fraga-Silva T.F., Mimura L.A., Marchetti C.M., Chiuso-Minicucci F., França T.G., Zorzella-Pezavento S.F., Venturini J., Arruda M.S., Sartori A. Experimental autoimmune encephalomyelitis development is aggravated by Candida albicans infection. J. Immunol. Res., 2015, 2015: 635052. doi: 10.1155/2015/63505234. Fylik H.A., Osborne L.C. The multibiome: the intestinal ecosystem’s influence on immune homeostasis, health, and disease. EbioMedicine, 2016, vol. 13. pp. 46–54. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.10.00735. Gaboriau-Routhiau V., Rakotobe S., Lécuyer E., Mulder I., Lan A., Bridonneau C., Rochet V., Pisi A., De Paepe M., Brandi G., Eberl G., Snel J., Kelly D., Cerf-Bensussan N. The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity, 2009, vol. 31, no. 4, pp. 677–689. doi: 10.1016/j.immuni.2009.08.02036. Ganesh B.P., Klopfleisch R., Loh G., Blaut M. Commensal Akkermansia muciniphila exacerbates gut inflammation in Salmonella Typhimurium-infected gnotobiotic mice. PLoS One, 2013, vol. 8, no. 9: e74963. doi: 10.1371/journal.pone.007496337. Glenn J.D., Mowry E.M. Emerging concepts on the gut microbiome and multiple sclerosis. J. Interferon Cytokine Res., 2016, vol. 36, no. 6, pp. 347–357. doi: 10.1089/jir.2015.017738. Gurney A.L. IL-22, a Th1 cytokine that targets the pancreas and select other peripheral tissues. Int. Immunopharmacol., 2004, vol. 4, no. 5, pp. 669–677. doi: 10.1016/j.intimp.2004.01.01639. Hill D.A., Artis D. Intestinal bacteria and the regulation of immune cell homeostasis. Annu. Rev. Immunol., 2010, vol. 28, pp. 623– 667. doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-10133040. Ivanov I.I., Frutos Rde L., Manel N., Yoshinaga K., Rifkin D.B., Sartor R.B., Finlay B.B., Littman D.R. Specific microbiota direct the differentiation of IL-17-producing T-helper cells in the mucosa of the small intestine. Cell Host Microbe, 2008, vol. 4, no. 4, pp. 337–349. doi: 10.1016/j.chom.2008.09.00941. Jangi S., Gandhi R., Cox L.M., Li N., von Glehn F., Yan R., Patel B., Mazzola M.A., Liu S., Glanz B.L., Cook S., Tankou S., Stuart F., Melo K., Nejad P., Smith K., Topçuolu B.D., Holden J., Kivisäkk P., Chitnis T., De Jager P.L., Quintana F.J., Gerber G.K., Bry L., Weiner H.L. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat. Commun., 2016, vol. 7: 12015. doi: 10.1038/ ncomms1201542. Kebir H., Kreymborg K., Ifergan I., Dodelet-Devillers A., Cayrol R., Bernard M., Giuliani F., Arbour N., Becher B., Prat A. Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation. Nat. Med., 2007, vol. 13, no. 10, pp. 1173–1175. doi: 10.1038/nm165143. Klemann C., Raveney B.J.E., Klemann A.K., Ozawa T., von Hörsten S., Shudo K., Oki S., Yamamura T. Synthetic retinoid AM80 inhibits Th17 cells and ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. Am. J. Pathol., 2009, vol. 174, no. 6, pp. 2234– 2245. doi: 10.2353/ajpath.2009.08108444. Korn T., Bettelli E., Gao W., Awasthi A., Jäger A., Strom T.B., Oukka M., Kuchroo V.K. IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T(H)17 cells. Nature, 2007, vol. 448, no. 7152, pp. 484–487. doi: 10.1038/nature0597045. Langrish C.L., Chen Y., Blumenschein W.M., Mattson J., Basham B., Sedgwick J.D., McClanahan T., Kastelein R.A., Cua D.J. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J. Exp. Med., 2005, vol. 201, no. 2, pp. 233– 240. doi: 10.1084/jem.2004125746. Lee Y.K., Menezes J.S., Umesaki Y., Mazmanian S.K. Proinflammatory T-cell responses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, vol. 108, suppl. 1, pp. 4615–4622. doi: 10.1073/pnas. 100008210747. Levinthal D.J., Rahman F., Nusrat S., O’Leary M., Heyman R., Bielefeldt K. Adding to the burden: gastrointestinal symptoms and syndromes in multiple sclerosis. Mult. Scler. Int., 2013, 2013: 319201. doi: 10.1155/2013/31920148. Liang S.C., Tan X.Y., Luxenberg D.P., Karim R., Dunussi-Joannopoulos K., Collins M., Fouser L.A. Interleukin (IL)-22 and IL-17 are coexpressed by Th17 cells and cooperatively enhance expression of antimicrobial peptides. J. Exp. Med., 2006, vol. 203, no. 10, pp. 2271–2279. doi: 10.1084/jem.2006130849. Linden J.R., Ma Y., Zhao B., Harris J.M., Rumah K.R., Schaeren-Wiemers N.S., Vartanian T. Clostridium perfringens epsilon toxin causes selective death of mature oligodendrocytes and central nervous system demyelination. mBio, 2015, vol. 6, no. 3: e0513–14. doi: 10.1128/mBio.02513-1450. Lock C., Hermans G., Pedotti R., Brendolan A., Schadt E., Garren H., Langer-Gould A., Strober S., Cannella B., Allard J., Klonowski P., Austin A., Lad N., Kaminski N., Galli S.J., Oksenberg J.R., Raine C.S., Heller R., Steinman L. Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis. Nat. Med., 2002, vol. 8, no. 5, pp. 500–508. doi: 10.1038/nm0502-50051. Lubberts E. The IL-23-IL-17 axis in inflammatory arthritis. Nat. Rev. Rheumatol., 2015, vol. 11, no. 10: 562. doi: 10.1038/nrrheum.2015.12852. Martins T.B., Rose J.W., Jaskowski T.D., Wilson A.R., Husebye D., Seraj H.S., Hill H.R. Analysis of proinflammatory and antiinflammatory cytokine serum concentrations in patients with multiple sclerosis by using a multiplexed immunoassay. Am. J. Clin. Pathol., 2011, vol. 136, no. 5, pp. 696–704. doi: 10.1309/AJCP7UBK8IBVMVNR53. Maynard C.L., Elson C.O., Hatton R.D., Weaver C.T. Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature, 2012, vol. 489, no. 7415, pp. 231–241. doi: 10.1038/nature1155154. Mazmanian S.K., Round J.L., Kasper D.L. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature, 2008, vol. 453, no. 7195, pp. 620–625. doi: 10.1038/nature0700855. McFarland H.F., Martin R. Multiple sclerosis: a complicated picture of autoimmunity. Nat. Immunol., 2007, vol. 8, no. 9, pp. 913– 919. doi: 10.1038/ni150756. Mielcarz D.W., Kasper L.H. The gut microbiome in multiple sclerosis. Curr. Treat. Options Neurol., 2015, vol. 17, no. 4: 344. doi: 10.1007/s11940-015-0344-757. Miller P.G., Bonn M.B., Franklin C.L., Ericsson A.C., McKarns S.C. TNFR2 deficiency acts in concert with gut microbiota to precipitate spontaneous sex-biased central nervous system demyelinating autoimmune disease. J. Immunol., 2015, vol. 195, no. 10, pp. 4668–4684. doi: 10.4049/jimmunol.150166458. Miyake S., Kim S., Suda W., Oshima K., Nakamura M., Matsuoka T., Chihara N., Tomita A., Sato W., Kim S.W., Morita H., Hattori M., Yamamura T. Dysbiosis in the gut microbiota of patients with multiple sclerosis, with a striking depletion of species belonginf to Clostridia XIVa and IV clusters. PLoS One, 2015, vol. 10, no. 9: e0137429. doi: 10.1371/journal.pone.013742959. Montes M., Zhang X., Berthelot L., Laplaud D.A., Brouard S., Jin J., Rogan S., Armao D., Jewells V., Soulillou J.P., MarkovicPlese S. Oligoclonal myelin-reactive T-cell infiltrates derived from multiple sclerosis lesions are enriched in Th17 cells. Clin. Immunol., 2009, vol. 130, no. 2, pp. 133–144. doi: 10.1016/j.clim.2008.08.03060. Mulvey M.R., Doupe M., Prout M., Leong C., Hizon R., Grossberndt A., Klowak M., Gupta A., Melanson M., Gomori A., Esfahani F., Klassen L., Frost E.E., Namaka M. Staphylococcus aureus harbouring Enterotoxin A as a possible risk factor for multiple sclerosis exacerbations. Mult. Scler., 2011, vol. 17, no. 4, pp. 397–403. doi: 10.1177/135245851039134361. Nibali L., Henderson B., Sadiq S.T., Donos N. Genetic dysbiosis: the role of microbial insults in chronic inflammatory diseases. J. Oral Microbiol., 2014, vol. 6: 22962. doi: 10.3402/jom.v6.2296262. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D.W., Wang Y., Begum-Haque S., Dasgupta S., Kasper D.L., Kasper L.H. A polysaccharide from the human commensal Bacteroides fragilis protects against CNS demyelinating disease. Mucos. Immunol., 2010, vol. 3, no. 5, pp. 487–495. doi: 10.1038/mi.2010.2963. Paulissen S.M., van Hamburg J.P., Dankers W., Lubberts E. The role and modulation of CCR6+ Th17 cell populations in rheumatoid arthritis. Cytokine, 2015, vol. 74, no. 1, pp. 43–53. doi: 10.1016/j.cyto.2015.02.00264. Pickard J.M., Zeng M.Y., Caruso R., Núñez G. Gut microbiota: role in pathogen colonization, immune responses, and inflammatory disease. Immunol. Rev., 2017, vol. 279, no. 1, pp. 70–89. doi: 10.1111/imr.1256765. Pisa D., Alonso R., Jiménez-Jiménez F.J., Carrasco L. Fungal infection in cerebrospinal fluid from some patients with multiple sclerosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2013, vol. 32, no. 6, pp. 795–801. doi: 10.1007/s10096-012-1810-866. Round J.L., Mazmanian S. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010, vol. 107, no. 27, pp. 12204–12209. doi: 10.1073/pnas.090912210767. Rumah K.R., Linden J., Fischetti V.A., Vartanian T. Isolation of Clostridium perfringens type B in an individual at first clinical presentation of multiple sclerosis provides clues for environmental triggers of the disease. PLoS One, 2013, vol. 8, no. 10: e76359. doi: 10.1371/journal.pone.007635968. Sallusto F., Zielinski C.E., Lanzavecchia A. Human Th17 subsets. Eur. J. Immunol., 2012, vol. 42, no. 9, pp. 2215–2220. doi: 10.1002/eji.20124274169. Saroukolaei S.A., Ghabaee M., Shokri H., Khosravi A., Badiei A. Evaluation of APR1 gene expression in Candida albicans strains isolated from patients with multiple sclerosis. Jundishapur. J. Microbiol., 2016, vol. 9, no. 5: e33292. doi: 10.5812/jjm.3329270. Scher J.U., Sczesnak A., Longman R.S., Segata N., Ubeda C., Bielski C., Rostron J.U., Cerundolo V., Pamer E.G., Abramson S.B., Huttenhower C., Littman D.R. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhance susceptibility to arthritis. Elife, 2013, vol. 2: e01202. doi: 10.7554/eLife.0120271. Sokol H., Pigneur B., Watterlot L., Lakhdari O., Bermúdez-Humarán L.G., Gratadoux J.J., Blugeon S., Bridonneau C., Furet J.P., Corthier G., Grangette C., Vasquez N., Pochart P., Trugnan G., Thomas G., Blottière H.M., Doré J., Marteau P., Seksik P., Langella P. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008, vol. 105, no. 43, pp. 16731–16736. doi: 10.1073/pnas.080481210572. Tremlett H., Fadrosh D.W., Faruqi A.A., Hart J., Roalstad S., Graves J., Spencer C.M., Lynch S.V., Zamvil S.S., Waubant E.; US Network of Pediatric MS Centers. Associations between the gut microbiota and host immune markers in pediatric multiple sclerosis and controls. BMC Neurol., 2016, vol. 16, no. 1: 182. doi: 10.1186/s12883-016-0703-373. Tzartos J.S., Friese M.A., Craner M.J., Palace J., Newcombe J., Esiri M.M., Fugger L. Interleukin-17 production in central nervous system-infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis. Am. J. Pathol., 2008, vol. 172, no. 1, pp. 146–155. doi: 10.2353/ajpath.2008.07069074. Varrin-Doyer M., Spencer C.M., Schulze-Topphoff U., Nelson P.A., Stroud R.M., Cree B.A., Zamvil S.S. Aquaporin 4-specific T cells in neuromyelitis optica exhibit a Th17 bias and recognize Clostridium ABC transporter. Ann. Neurol., 2012, vol. 72, no. 1, pp. 53–64. doi: 10.1002/ana.2365175. Wacleche V.S., Goulet J.P., Gosselin A., Monteiro P., Soudeyns H., Fromentin R., Jenabian M.A., Vartanian S., Deeks S.G., Chomont N., Routy J.P., Ancuta P. New insights into the heterogeneity of Th17 subsets contributing to HIV-1 persistence during antiretroviral therapy. Retrovirology, 2016, vol. 13, no. 1, pp. 59. doi: 10.1186/s12977-016-0293-676. Yamashita M., Ukibe K., Matsubara Y., Hosoya T., Sakai F., Kon S., Arima Y., Murakami M., Nakagawa H., Miyazaki T. Lactobacillus helveticus SBT2171 attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Front. Microbiol., 2018, vol. 8: 2596. doi: 10.3389/fmicb.2017.0259677. Zheng Y., Valdez P.A., Danilenko D.M., Hu Y., Sa S.M., Gong Q., Abbas A.R., Modrusan Z., Ghilardi N., de Sauvage F.J., Ouyang W. Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial patho, gens. Nat. Med., 2008, vol. 14, no. 3, pp. 282–289. doi: 10.1038/nm172078. Zhu E., Wang X., Zheng B., Wang Q., Hao J., Chen S., Zhao Q., Zhao L., Wu Z., Yin Z. miR-20b suppresses Th17 differentiation and the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by targeting RORγt and STAT3. J. Immunol., 2014, vol. 192, no. 12, pp. 5599–5609. doi: 10.4049/jimmunol.130348879. Zielinski C.E., Mele F., Aschenbrenner D., Jarrossay D., Ronchi F., Gattorno M., Monticelli S., Lanzavecchia A., Sallusto F. Pathogen-induced human T(H)17 cells produce IFN-γ or IL-10 and are regulated by IL-1β. Nature, 2012, vol. 484, no. 7395, pp. 514–518. doi: 10.1038/nature10957