PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Immunogenetics, Central Research Institute of Tuberculosis, Moscow, Russian Federation
б.н., старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики ФГБУ ЦНИИ туберкулеза, Москва, Россия
PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Immunogenetics, Central Research Institute of Tuberculosis, Moscow, Russian Federation
к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики ФГБУ ЦНИИ туберкулеза, Москва, Россия
PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Immunogenetics, Central Research Institute of Tuberculosis, Moscow, Russian Federation
к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики ФГБУ ЦНИИ туберкулеза, Москва, Россия
PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Immunogenetics, Central Research Institute of Tuberculosis, Moscow, Russian Federation
к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики ФГБУ ЦНИИ туберкулеза, Москва, Россия
PhD, MD (Biology), Professor, Head of the Laboratory of Immunogenetics, Central Research Institute of Tuberculosis, Moscow, Russian Federation
107564, Russian Federation, Moscow, Yauzskaya alley, 2
Phone: +7 (812) 785-90-72 (office)
д.б.н., профессор, заведующий лабораторией иммуногенетики ФГБУ ЦНИИ туберкулеза, Москва, Россия
107564, Россия, Москва, Яузская аллея, 2
Тел.: 8 (499) 785-90-72 (служебн.)
On the background of a high level of genetic susceptibility to tuberculosis infection (TB), granulomatous reactions in the lung tissue fail to effectively isolate infection foci and rather result in diffuse pathology, confluence of granulomata and formation of necrotic zones. Uncontrolled inflammation severely affect breathing function of the lung. Thus, effective disease control requires a good balance between protective and pathogenic immune responses. Immature regulatory dendritic cells (DCreg) and regulatory T lymphocytes (Treg) represent a pool of important cellular regulators of inflammation. Earlier we have demonstrated that stromal lung cells support development of CD11b+CD11clowCD103– DCreg from their bone marrowderived precursors in in vitro cultures. In addition, significantly larger population size and more rapid development of the lung CD4+Foxp3+ Treg cells characterize TB- resistant B6 mice compare to their TB-susceptible I/St counterparts. Here, we report that adoptive transfer of DCreg cells into TB-infected I/St mice is capable to enlarge the population of Treg cells in the lungs. This, in turn, attenuates lung pathology, decreases mycobacterial multiplication and diminishes lung infiltration with neutrophils, i.e., selectively restricts the population of cell largely responsible for TB pathogenesis. The key difference in lung pathology between DCreg recipients and control animals was the lack of tissue-destructive foci and necrotic zones in the former group. Meanwhile, the groups of mice did not differ in production of regulatory (IL-10 and TGF-β) and key inflammatory (IFNγ and IL-6) cytokines by lung cells. The latter result suggests that contact rather than secretory mechanisms underlie moderate attenuation of the TB process in the lungs of mice with an elevated lung Treg level, given that plethora of such mechanisms were described for Treg functioning. Although therapeutic effects were relatively weak, our results indicate that cell therapy approaches are applicable to regulation of lung tissue inflammation during TB course.
При высоком уровне генетически обусловленной чувствительности к туберкулезу (ТБ) гранулематозные реакции в ткани легкого не справляются с задачей по изолированию очага инфекции и приводят к диффузным поражениям легочной ткани, слиянию гранулем и образованию некротических очагов. Неконтролируемое воспаление наносит тяжелый урон дыхательной функции легкого, поэтому для контроля инфекции необходим баланс между защитными и патогенетическими реакциями иммунного ответа. Важными клеточными регуляторами воспаления являются незрелые регуляторные дендритные клетки (DCreg) и регуляторные Т-лимфоциты (Treg). Ранее мы показали, что клетки стромы легкого в культуре in vitro поддерживают развитие DCreg с фенотипом CD11b+CD11clowCD103– из предшественников, выделенных из костного мозга. Было также установлено, что между чувствительными и резистентными к ТБ мышами имеются заметные различия по размерам и динамическим характеристикам популяции регуляторных Т-клеток CD4+Foxp3+ (Treg) в легких: их количество у более резистентных мышей линии В6 достоверно выше, чем у чувствительных мышей линии I/St. В настоящей работе было установлено, что адоптивный перенос DCreg зараженным ТБ мышам генетически чувствительной линии I/St способен индуцировать увеличение популяции Treg в ткани легкого. Увеличение пула Treg приводит к ослаблению туберкулезной легочной патологии, замедлению размножения микобактерий в органе и снижению инфильтрации ткани легкого нейтрофилами, то есть к избирательному снижению количества именно тех иммуноцитов, которые считаются основным фактором патогенеза при ТБ генетически чувствительных животных. Основным отличием в характере легочной патологии было отсутствие у реципиентов DCreg очагов деструкции легочной ткани и зон некроза, которые обнаруживались в контрольной группе. При этом мыши всех групп не отличались по уровню продукции регуляторных (IL-10 и TGF-β) и ключевых воспалительных (IFNγ и IL-6) цитокинов клетками легкого. Этот результат дает основания полагать, что умеренное снижение тяжести туберкулезного процесса в группе мышей с повышенным содержанием Treg в легких может быть связано с подавлением воспаления не через секреторные, а через контактные механизмы, множество которых широко используют регуляторные клетки. Хотя терапевтический эффект переноса клеток был умеренным, наши результаты можно рассматривать как доказательство действенности клеточной терапии для регуляции воспаления легочной ткани при ТБ.