Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI72910.15789/2220-7619-2018-2-119-126REVIEWSОБЗОРЫDISTURBANCE OF AN APOPTOSIS OF NEUTROPHILS AT A SEPSISНАРУШЕНИЕ АПОПТОЗА НЕЙТРОФИЛОВ ПРИ СЕПСИСЕShenX.-F.ШенС.-Ф.
China

Department of General Surgery, Nanjing Medical University, Nanjing, China

кафедра общей хирургии Нанкинского медицинского университета, г. Нанкин, Китай

GuanW.-X.ГуанВ.-С.
China

Department of General Surgery, Nanjing Medical University, Nanjing, China

кафедра общей хирургии Нанкинского медицинского университета, г. Нанкин, Китай

DuJ.-F.ДуДж.-Ф.
China

Department of General Surgery, PLA Army General Hospital, Beijing, China

кафедра общей хирургии главного военного госпиталя, Пекин, Китай

PuzyryovaL. V.ПузыреваЛ. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Infectious Diseases, Omsk State Medical University, Omsk, Russian Federation

644010, Russian Federation, Omsk, Sergey Lazo str., 2

Phone: +7 (3812) 53-26-66

к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО Омский  государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Омск, Россия

644010, Россия, г. Омск, ул. Сергея Лазо, 2

Тел.: 8 (3812) 53-26-66

puzirevalv@mail.ruNanjing University Medical SchoolНанкинский медицинский университетGeneral Military HospitalНанкинский медицинский университетGeneral Military HospitalГлавный военный госпитальOmsk State Medical UniversityФГБОУ ВО Омский государственный медицинский университет МЗ РФ10092018821191260709201807092018Copyright ©; 2018, Shen X., Guan W., Du J., Puzyryova L.V.Copyright ©; 2018, Шен С., Гуан В., Ду Д., Пузырева Л.В.2018Shen X., Guan W., Du J., Puzyryova L.V.Шен С., Гуан В., Ду Д., Пузырева Л.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/729

The sepsis represents life-endangering disturbances of functions of the internals caused by a dizregulyation of a macroorganism to the  infectious agent and is difficult interaction of pro-inflammatory and  antiinflammatory processes that not seldom defines the fate of  patients. The predetermining factor of a sepsis is the originator. The  immunosupression caused by the originator promotes generalization  of an infection, and the intensive bacteriemia caused by generalization leads to the accruing endotoxinemia that aggravates  immunosupression even more and leads finally to systemic inflammatory reaction — the main and most dangerous implication  of a sepsis. The syndrome of systemic inflammation with  uncontrollable emission of cytokines is the cornerstone of a sepsis.  The pathophysiology of a sepsis begins with impassioned inflammatory reaction which can last several days, and then passes  into more lingering immunosupressivny period where the outcome  depends on the immune system of the patient. Cellular apoptosis is  one of leaders in sepsis immunosupression development. In article  mechanisms of disturbance of an apoptosis of neutrophils are  described that, undoubtedly, affects weighting of a current of a  sepsis and as a result, a failure. Migration of neutrophils under  natural conditions includes four various phases which during a sepsis  are broken. The mechanisms worsening migration of  neutrophils, contributing to the development of a sepsis were  investigated in numerous scientific works. Authors of Peking  University offered schemes of a way of disturbance of an apoptosis  of neutrophils and migration of neutrophils at a sepsis. Despite the  extensive accumulated experience on studying of a pathogenesis of  septic states, there are no effective and specific remedies of fight  from a sepsis now. Perhaps, by prevention of disturbance of the  programmed death of a cell the cytokines developed anti-apoptotic,  caspase inhibitors will be. 

Сепсис представляет собой угрожающее жизни нарушение функций внутренних органов, вызванное дизрегуляцией макроорганизма инфекционным агентом, и является сложным  взаимодействием провоспалительных и противовоспалительных процессов, что нередко  определяет судьбу пациента. Предопределяющим фактором сепсиса является именно  возбудитель. Вызываемая возбудителем иммуносупрессия способствует генерализации  инфекции, а интенсивная бактериемия, обусловленная генерализацией, приводит к  нарастающей эндотоксинемии, что еще больше усугубляет иммуносупрессию и приводит в  конечном итоге к системной воспалительной реакции — основному и наиболее опасному  проявлению сепсиса. В основе сепсиса лежит синдром системного воспаления с  неконтролируемым выбросом цитокинов. Патофизиологически сепсис начинается с бурной  воспалительной реакции, которая может длиться несколько дней, а затем переходить в  более затяжной иммуносупрессивный период, исход которого зависит от иммунной системы  больного. Клеточный апоптоз является одним из ведущих компонентов развития  иммуносупрессии при сепсисе. Нарушения механизмов апоптоза нейтрофилов утяжеляют  течение сепсиса и могут приводить к неблагоприятному исходу. Миграция нейтрофилов в  естественных условиях включает четыре различные фазы, которые также нарушаются во  время сепсиса. Механизмы, ухудшающие миграцию нейтрофилов и способствующие  развитию сепсиса, были исследованы в многочисленных научных работах. Авторами  Пекинского университета предложены схемы нарушения апоптоза нейтрофилов и миграции  нейтрофилов при сепсисе. Несмотря на огромный накопленный опыт по изучению  патогенеза септических состояний, в настоящее время отсутствуют эффективные и  специфические средства борьбы с сепсиса. Возможно, одним из путей предотвращения  нарушения программированной гибели клетки будет являться применение  антиапоптических цитокинов, ингибиторов каспаз.

sepsisapoptosisimmunosupressionneutrophilsinterleukinsсепсисапоптозиммуносупрессиянейтрофилыинтерлейкины1. Бабаев М.А., Тарасова Н.Ю., Бирг Т.М., Дымова О.В. Сепсис — терминология и критерии диагностики: эволюция взглядов на проблему // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2016. № 2. С. 35–46. [Babayev M.A., Tarasova N.Yu., Birg T.M., Dymov O.V. Sepsis — terminology and criteria of diagnostics: evolution of views on a problem. Klinicheskaya i eksperimental’naya khirurgiya. Zhurnal imeni akademika B.V. Petrovskogo = Clinical and Experimental Surgery. Journal of Academician B.V. Petrovsky, 2016, no. 2, pp. 35–46. (In Russ.)]2. Богданова И.М. Иммунологические механизмы сепсиса и новые походы к его терапии // Клиническая и экспериментальная морфология. 2014. № 3. С. 52–58. [Bogdanova I.M. Immunologic mechanisms of a sepsis and new campaigns to its therapy. Klinicheskaya i eksperimental’naya morfologiya = Clinical and Experimental Morphology, 2014, no. 3. pp. 52–58. (In Russ.)]3. Булава Г.В. Иммунологические аспекты сепсиса (обзор литературы) // Неотложная медицинская помощь. 2013. № 2. С. 47–56. [Bulava G.V. Immunologic aspects of a sepsis (review of literature). Neotlozhnaya meditsinskaya pomoshch’ = Emergency Medical Care, 2013, no. 2, pp. 47–56. (In Russ.)]4. Винокуров М.Г., Юринская М.М. Регуляция апоптоза нейтрофилов при действии липополисахаридов // Биологические мембраны. 2010. Т. 27, № 1. С. 18–27. [Vinokurov M.G., Yurinskaya M.M. A regulation of an apoptosis of neutrophils at action of lipopolisakharid. Biologicheskie membrany = Biological Membranes, 2010, vol. 27, no. 1, pp. 18–27. (In Russ.)]5. Гариб Ф.Ю., Ризопулу А.П. Взаимодействия патогенных бактерий с врожденными иммунными реакциями хозяина // Инфекция и иммунитет. 2012. Т. 2. № 3. С. 581–596. [Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Interactions of pathogenic bacteria with congenital immune reactions of the owner. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2012, vol. 2, no. 3, pp. 581–596. doi: 10.15789/2220-7619-2012-3-581-596 (In Russ.)]6. Грачев С.В., Юринская М.М., Тихоненко С.А., Винокуров М.Г. Механизмы регуляции апоптоза нейтрофилов человека при действии эндотоксинов и индукторов апоптоза // Вестник новых медицинских технологий. 2013. Т. 20, № 2. С. 18–20. [Grachev S.V., Yurinskaya M.M., Tikhonenko S.A., Vinokurov M.G. Mechanisms of a regulation of an apoptosis of neutrophils of the person at action of endotoxins and inductors of an apoptosis. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologii = Herald of New Medical Technologies, 2013, vol. 20, no. 2, pp. 18–20. (In Russ.)]7. Ермак И.М., Давыдова В.Н. Взаимодействие бактериальных липополисахаридов с растворимыми белками микроорганизма и поликатионами // Биологические мембраны. 2008. Т. 25, № 5. С. 323–342. [Yermak I.M., Davydova V.N. Interaction of bacteriemic lipopolisakharid with soluble proteins of a microorganism and polycations. Biologicheskie membrany = Biological Membranes, 2008, vol. 25, no. 5, pp. 323–342. (In Russ.)]8. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. М.: Время, 2002. 352 с. [Ignatov P.E. Immunitet i infektsiya [Immunity and infection]. Moscow: Vremja, 2002. 352 p.]9. Козлов В.К. Сепсис, тяжелый сепсис, септический шок: патогенетическое обоснование диагноза, клиническая интерпретация, принципы и методы диагностики // Клинико-лабораторный консилиум. 2014. № 2 (49). С. 20–40. [Cozlov V.K. Sepsis, serious sepsis, septic shock: pathogenetic justification of the diagnosis, clinical interpreting, principles and diagnostic methods. Kliniko-laboratornyi konsilium = Clinical Laboratory Consilium, 2014, no. 2 (49), pp. 20–40. (In Russ.)]10. Коротина О.Л., Генералов И.И. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, функции // Иммунопатология, алергология, инфектология. 2012. № 4. С. 23–32. [Korotina O.L., Generalov I.I. Neutrophylic extracellular traps: mechanisms of education, function. Immunopatologiya, alergologiya, infektologiya = Immunopathology, Alergology, Infectology, 2012, no. 4, pp. 23–32. (In Russ.)]11. Норкин М.Н., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тюрин И.Н., Останин А.А., Черных Е.Р. Роль апоптоза и анергии Т-клеток в патогенезе гнойно-септических заболеваний // Медицинская иммунология. 2000. Т. 2, № 1. С. 35–42. [Norkin M.N., Leplina O.Yu., Tikhonova M.A., Tyurin I.N., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Role of an apoptosis and an anergy of T-cells in a pathogenesis of purulent-septic diseases. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2000, vol. 2, no. 1, pp. 35–42. (In Russ.)]12. Потапнев М.П. Аутофагия, апоптоз, некроз клеток и иммунное распознавание своего и чужого // Иммунология. 2014. № 2. С. 95–102. [Potapnev M.P. Autophagy, apoptosis, necrosis of cells and immune recognition of self and nonself. Immunologiya = Immunology, 2014, no. 2, pp. 95–102. (In Russ.)]13. Хаертынов Х.С., Анохин В.А., Бойчук С.В. Патофизиология неонатального сепсиса // Вестник современной клинической медицины. 2014. Т. 7, № 6. С. 97–104. [Hayertynov H.S., Anokhin V.A., Boychuk S.V. Patofiziologiya of a neonatal sepsis. Vestnik sovremennoi klinicheskoi meditsiny = Herald of Modern Clinical Medicine, 2014, vol. 7, no. 6, pp. 97–104. (In Russ.)]14. Хаертынов Х.С., Анохин В.А., Бойчук С.В., Ризванов А.А. Сепсис и апоптоз // Гены и клетки. 2016. Т. 11, № 4. С. 18–21. [Hayertynov H.S., Anokhin V.A., Boychuk S.V., Rizvanov A.A. Sepsis and apoptosis. Geny i kletki = Genes and Cells, 2016, vol. 11, no. 4, pp. 18–21. (In Russ.)]15. Юринская М.М., Винокуров М.Г., Зацепина О.Г., Гарбуз Д.Г., Гужова И.В., Рожкова Е.А., Сусликов А.В., Карпов В.Л., Евгеньев М.Б. Экзогенные белки теплового шока БТШ70 подавляют эндотоксин-индуцированную активацию нейтрофилов человека // Доклады академии наук. 2009. Т. 426, № 3. С. 406–409. [Yurinskaya M.M., Vinokurov M.G., Zatsepina O.G., Garbuz D.G., Guzhova I.V., Rozhkova E.A., Suslikov A.V., Karpov V.L., Evgenyev M.B. Exogenous proteins of thermal shock Btsh70 supresses an endotoxin-induced activation of neutrophils of the person. Doklady akademii nauk = Reports of the Academy of Sciences, 2009, vol. 426, no. 3, pp. 406–409. (In Russ.)]16. Ahmed N.A., McGill S., Yee J., Hu F., Michel R.P., Christou N.V. Mechanisms for the diminished neutrophil exudation to secondary inflammatory sites in infected patients with a systemic inflammatory response (sepsis). Crit. Care Med., 1999, vol. 27, pp. 2459–2468.17. Brade L., Hoist O., Brade H. An artificial glycoconjugate containing the bisphosphorylated glucosamine disaccharide backbone of lipid A binds monoclonal antibodies. Infect. Immun., 1993, vol. 61, no. 10, pp. 4514–4517.18. Brandenburg K., Wiese A. Endotoxin: relationships between structure, function and activity. Curr. Top. Med. Chem., 2004, vol. 4, iss. 11, pp. 1127–1146. doi: 10.2174/156802604338821319. Buras J.A., Holzmann B., Sitkovsky M. Animal models of sepsis: setting the stage. Nat. Rev. Drug Discov., 2005, vol. 4, pp. 854–865. doi: 10.1038/nrd185420. Delano M.J., Kelly-Scumpia K.M., Thayer T.C., Winfield R.D., Scumpia P.O., Cuenca A.G., Harrington P.B., O’Malley K.A., Warner E., Gabrilovich S., Mathews C.E., Laface D., Heyworth P.G., Ramphal R., Strieter R.M., Moldawer L.L., Efron P.A. Neutrophil mobilization from the bone marrow during polymicrobial sepsis is dependent on CXCL12 signaling. J. Immunol., 2011, vol. 187, pp. 911–918. doi: 10.4049/jimmunol.110058821. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A., Annane D., Gerlach H., Opal S.M., Sevransky J.E., Sprung C.L., Douglas I.S., Jaeschke R., Osborn T.M., Nunnally M.E., Townsend S.R., Reinhart K., Kleinpell R.M., Angus D.C., Deutschman C.S., Machado F.R., Rubenfeld G.D., Webb S., Beale R.J., Vincent J.L., Moreno R. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med., 2013, vol. 39, iss. 2, pp. 165–228. doi: 10.1007/s00134-012-2769-822. Dounousi E., Torino C., Pizzini P., Cutrupi S., Panuccio V., D’Arrigo G., Abd ElHafeez S., Tripepi G., Mallamaci F., Zoccali C. Intact FGF23 and α-Klotho during acute inflammation/sepsis in CKD patients. Eur. J. Clin. Invest., 2017, vol. 47, iss. 6, pp. 440– 472. doi: 10.1111/eci.1276523. Eash K.J., Greenbaum A.M., Gopalan P.K., Link D.C. CXCR2 and CXCR4 antagonistically regulate neutrophil trafficking from murine bone marrow. J. Clin. Inves., 2010, vol. 120, no. 7, pp. 2423–2431. doi: 10.1172/JCI4164924. Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol. Pathol., 2007, vol. 35, iss. 4, pp. 495–516. doi: 10.1080/0192623070132033725. Geering B., Simon H.U. Peculiarities of cell death mechanisms in neutrophils. Cell Death Differ., 2011, vol. 18, no. 9, pp. 1457–1469. doi: 10.1038/cdd.2011.7526. Guo R.F., Sun L., Gao H., Shi K.X., Rittirsch D., Sarma V.J., Zetoune F.S., Ward P.A. In vivo regulation of neutrophil apoptosis by C5a during sepsis. J. Leukoc. Biol., 2006, vol. 80, iss. 6, pp. 1575–1583. doi: 10.1189/jlb.010606527. Ianaro A., Tersigni M., D’Acquisto F. New insight in LPS antagonist. Mini Rev. Med. Chem., 2009, vol. 9, no. 3, pp. 306–317. doi: 10.2174/138955751090903030628. Iba T., Hashiguchi N., Nagaoka I., Tabe Y., Murai M. Neutrophil cell death in response to infection and its relation to coagulation. J. Intensive Care, 2013, vol. 1, pp. 13. doi: 10.1186/2052-0492-1-1329. Karampela I., Kandri E., Antonakos G., Vogiatzakis E., Christodoulatos G.S., Nikolaidou A., Dimopoulos G., Armaganidis A., Dalamaga M. Kinetics of circulating fetuin-A may predict mortality independently from adiponectin, high molecular weight adiponectin and prognostic factors in critically ill patients with sepsis: a prospective study. J. Crit. Care, 2017, vol. 41, pp. 78–85. doi: 10.1016/j.jcrc.2017.05.00430. Kebir D., Filep J.G. Role of neutrophil apoptosis in the resolution of inflammation. Sci. World J., 2010, vol. 10, pp. 1731–1748. doi: 10.1100/tsw.2010.16931. Kovach M.A., Standiford T.J. The function of neutrophils in sepsis. Curr. Opin. Infect. Dis., 2012, vol. 25, no. 3, pp. 321–327. doi: 10.1097/QCO.0b013e3283528c9b32. Luan Y.Y., Yao Y.M., Xiao X.Z., Sheng Z.Y. Insights into the apoptotic death of immune cells in sepsis. J. Interferon Cytokine Res., 2015, vol. 35, no. 1, pp. 17–22. doi: 10.1089/jir.2014.006933. Martin T. R., Nakamura M., Matute-Bello G. The role of apoptosis in acute lung injury. Crit. Care Med., 2003, vol. 31, suppl. 4, pp. 184–187. doi: 10.1097/01.CCM.0000057841.33876.B134. Milot E., Fotouhi-Ardakani N., Filep J.G. Myeloid nuclear differentiation antigen, neutrophil apoptosis and sepsis. Front. Immunol., 2012, vol. 3: 397, 6 p. doi: 10.3389/fimmu.2012.0039735. Perianayagam M.C., Balakrishnan V.S., Pereira B.J., Jaber D.L. C5a delays apoptosis of human neutrophils via an extracellular signal-regulated kinase and Bad-mediated signalling pathway. Eur. J. Clin. Invest., 2004, vol. 34, pp. 50–56.36. Plewes K., Kingston H.W.F., Ghose A., Maude R.J., Herdman M.T., Leopold S.J., Ishioka H., Hasan M.M.U., Haider M.S., Alam S., Piera K.A., Charunwatthana P., Silamut K., Yeo T.W., Faiz M.A., Lee S.J., Mukaka M., Turner G.D.H., Anstey N.M., Jackson Roberts L., White N.J., Day N.P.J., Hossain M.A., Dondorp A.M. The glyoxalase system and methylglyoxal-derived carbonyl stress in sepsis: glycotoxic aspects of sepsis pathophysiology. Int. J. Mol. Sci., 2017, vol. 18, iss. 3: 657. doi: 10.3390/ijms1803065737. Roger T., Calandra T. Interleukin-33 safeguards neutrophils in sepsis. Nat. Med., 2010, vol. 16, no. 6, pp. 638–639. doi: 10.1038/nm0610-63838. Romaschin A.D., Foster D.M., Walker P.M., Marshall J.C. Let the cells speak: neutrophils as biologic markers of the inflammatory response. Sepsis, 1998, vol. 2, iss. 2, pp. 119–125. doi: 10.1023/A:100976992376339. Schulze-Osthoff K., Ferrari D., Los M., Wesselborg S., Peter M.E. Apoptosis signaling by death receptors. Eur. J. Biochem., 1998, vol. 254, iss. 3, pp. 439–459. doi: 10.1046/j.1432-1327.1998.2540439.x40. Shen X.-F., Cao K., Jiang J.-P., Guan W.-X., Du J.-F. Neutrophil dysregulation during sepsis: an overview and update. J. Cell. Mol. Med., 2017, vol. 21, no. 9, pp. 1687–1697. doi: 10.1111/jcmm.1311241. Simon H.U. Neutrophil apoptosis pathways and their modifications in inflammation. Immunol. Rev., 2003, vol. 193, iss. 1, pp. 101–110. doi: 10.1034/j.1600-065X.2003.00038.x42. Wang J.F., Li J.B., Zhao Y.J., Yi W.J., Bian J.J., Wan X.J., Zhu K.M., Deng X.M. Up-regulation of programmed cell death 1 ligand 1 on neutrophils may be involved in sepsis- induced immunosuppression: an animal study and a prospective case-control study. Anesthesiology, 2015, vol. 122, no. 4, pp. 852–863. doi: 10.1097/ALN.000000000000052543. Wang N., Mao L., Yang L., Zou J., Liu K., Liu M., Zhang H., Xiao X., Wang K. Resveratrol protects against early polymicrobial sepsis-induced acute kidney injury through inhibiting endoplasmic reticulum stress-activated NF-κB pathway. Oncotarget, 2017, no. 8, pp. 36449–36461. doi: 10.18632/oncotarget.16860