Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI70610.15789/2220-7619-2019-2-315-324ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИAn association between parameters of Th1 and Th2 cell-related functional activity and HLA gene polymorphism in individuals after anti-plague vaccinationАссоциация показателей функциональной активности маркеров Th1 и Th2 иммунитета с полиморфизмом генов HLA у лиц, вакцинированных против чумыKudryavtsevaO. M.КудрявцеваО. М.
Russian Federation

PhD (Medicine), Senior Researcher, Department of Immunology

Contacts: Olga M. Kudryavtseva 410005, Russian Federation, Saratov, Universitetskaya str., 46, Russian Research Anti-Plague Institute “Microbe”. Phone: +7 (8452) 26-21-31 (office). Fax: +7 (452) 51-52-12.

Старший научный сотрудник отдела иммунологии

Адрес для переписки: Кудрявцева Ольга Михайловна, 410005, Россия, г. Саратов, ул. Университетская, 46, ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» Роспотребнадзора. Тел.: 8 (8452) 26-21-31 (служебн.). Факс: 8 (452) 51-52-12. 

3030774@mail.ruBugorkovaS. A.БугорковаС. А.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Head of the Department of Immunology

Доктор мендицинских наук, зав. отделом иммунологии

ShchukovskayaT. N.ЩуковскаяТ. Н.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Leading Researcher, Department of Immunology

Доктор мендицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела иммунологии

MikshisN. I.МикшисН. И.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Leading Researcher, Department of Immunology

Доктор мендицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела иммунологии

GoncharovaA. Yu.ГончароваА. Ю.
Russian Federation

PhD (Medicine), Researcher, Department of Immunology

Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела иммунологии

KlyuevaS. N.КлюеваС. Н.
Russian Federation

PhD (Biology), Researcher, Department of Immunology

Кандидат биологических наук, научный сотрудник отдела иммунологии

ShcherbakovaS. A.ЩербаковаС. А.
Russian Federation

PhD, MD (Biology), Deputy Director for Scientific and Experimental Work

Доктор биологических наук, зам. директора по научной и экспериментальной работе

Russian Research Anti-Plague Institute «Microbe»ФКУЗ Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб»12072019923153242206201810042019Copyright ©; 2019, Kudryavtseva O.M., Bugorkova S.A., Shchukovskaya T.N., Mikshis N.I., Goncharova A.Y., Klyueva S.N., Shcherbakova S.A.Copyright ©; 2019, Кудрявцева О.М., Бугоркова С.А., Щуковская Т.Н., Микшис Н.И., Гончарова А.Ю., Клюева С.Н., Щербакова С.А.2019Kudryavtseva O.M., Bugorkova S.A., Shchukovskaya T.N., Mikshis N.I., Goncharova A.Y., Klyueva S.N., Shcherbakova S.A.Кудрявцева О.М., Бугоркова С.А., Щуковская Т.Н., Микшис Н.И., Гончарова А.Ю., Клюева С.Н., Щербакова С.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/706

In theRussian Federation, Y. pestis NIIEG strain-based live attenuated vaccine is used for immunization against plaque on epidemiological indications, displaying high efficiency. However, individual fluctuations in adaptive immunity after vaccination necessitate conducting a search for genes underlying variability of developing immune response. Of note, HLA (Human Leukocyte Antigen) gene polymorphism plays an important role in this process. In our study, we identified HLA class II haplotypes for HLA-DRB1, HLA-DQA1, and HLA-DQB1 in 120 residents of theterritoryofPre-Caspiannatural plague focus, who were immunized against plague. In addition, level of TNFα production correlated with detecting allelic groups HLA-DRB1*04 (р = 0.05) and DRB1*12 (р = 0.01). The data obtained show that HLA class II gene polymorphism can affect the level of cytokine secretion in response to plague immunization. Examining the genes regulating immune factor production will allow to get better insight into the mechanisms underlying immune response variations after vaccination as well as contribute to predicting immunogenicity and efficiency of developing vaccine preparations. 

На территории Российской Федерации для иммунизации людей по эпидемическим показаниям используется живая аттенуированная вакцина, созданная на основе штамма Y.pestis линии НИИЭГ. Препарат характеризуется высокой эффективностью, однако колебания индивидуальных значений адаптивного иммунитета в ответ на вакцинацию  диктуют необходимость установления генов, контролирующих вариабельность иммунного ответа. Немаловажную роль в этом процессе играет полиморфизм генов HLA (Human Leukocyte Antigen). В ходе нашего исследования определены гаплотипы HLA II класса HLA-DRB1, HLA-DQA1 и HLA-DQB1 у 120 людей, проживающих на территории Прикаспийского природного очага чумы, иммунизированных против чумы. Выявлена корреляция групп аллелей HLA-DRB1*01 (р=0,03), HLA-DRB1*03 (р=0,01), HLA-DRB1*07 (р=0,01) и HLA-DRB1*11 (р=0,05) с продукцией цитокина IL-10. Корреляция с продукцией цитокина TNF-α была выявлена у групп аллелей HLA-DRB1*04 (р=0,05)  и DRB1*12 (р=0,01). Полученные результаты показывают, что полиморфизм генов HLA II класса может оказывать влияние на уровень секреции цитокинов в ответ на иммунизацию против чумы. Изучение генов, регулирующих продукцию факторов иммунитета,  позволит улучшить понимание механизмов, лежащих в основе вариаций иммунного ответа после вакцинации, а также будет способствовать прогнозированию иммуногенности и эффективности разрабатываемых вакцинных препаратов.

specific plague prophylaxisHLA gene polymorphismimmunological efficacyспецифическая профилактика чумыполиморфизм генов HLAиммунологическая эффективность1. Бугоркова С.А., Щуковская Т.Н., Микшис Н.И., Клюева С.Н., Кудрявцева О.М., Кравцов А.Л., Гончарова А.Ю., Кожевников В.А., Санджиев Д.Н., Конушева С.В., Савченко С.П., Бембеева Е.С., Щербакова С.А., Кутырев В.В. Комплексное иммунологическое исследование вакцинированных живой чумной вакциной лиц, проживающих на территории Прикаспийского песчаного очага чумы в Республике Калмыкия //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2018. Т. 17, № 3 (100). С. 38–49. doi: 10.31631/2073-3046-2018-17-3-38-502. Зверев В.В., Семенов Б.Ф., Хаитов Р.М. Вакцины и вакцинация: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 880 с.3. Конненков В.И. Смольникова М.В. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов //Медицинская Иммунология. 2003. Т. 5, № 1–2. С. 11–28.4. Кудрявцева О.М., Щуковская Т.Н., Микшис Н.И., Клюева С.Н., Бугоркова С.А., Санджиев Д.Н., Конушева С.В., Савченко С.П., Хасыкова Б.А., Щербакова С.А. Выявление ассоциаций генов HLA II класса главного комплекса гистосовместимости с особенностями иммунного ответа у лиц, вакцинированных живой чумной вакциной в Республике Калмыкия //Проблемы особо опасных инфекций. 2017. № 3. С. 95–99. doi: 10.21055/0370-1069-2017-3-95-995. Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям. Приказ Министерства здравоохранения РФ № 125н, 2014.6. Попов Н.В., Кузнецов А.А., Матросов А.Н., Корзун В.М., Вержуцкий Д.Б., Вершинин С.А., Косилко С.А., Иннокентьева Т.М., Григорьев М.П., Дегтярев Д.Ю., Герасименко Е.В., Дубянский В.М., Шилов М.М., Топорков В.П., Зенкевич Е.С., Попов В.П., Лопатин А.А., Безсмертный В.Е., Балахонов С.В., Куличенко А.Н., Кутырев В.В. Эпизоо тическая активность природных очагов чумы Российской Федерации в 2008–2017 гг. и прогноз на 2018 г. //Проблемы особо опасных инфекций. 2018. № 1. С. 50–55. doi: 10.21055/0370-1069-2018-1-50-557. Фирстова В.В., Калмантаева О.В., Горбатов А.А., Кравченко Т.Б., Тюрин Е.А., Бондаренко Н.Л., Дятлов И.А., Караулов А.В. Оценка специфического гуморального и клеточного иммунитета у людей, периодически вакцинирующихся против чумы //Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2015. № 3. С. 62–68. doi: 10.14427/jipai.2015.3.628. Хаитов Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной системы: учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 280 с.9. Щуковская Т.Н., Смолькова Е.А., Шмелькова Т.П., Клюева С.Н., Бугоркова С.А. Индуцированная продукция IFN и IL-4 как показатель функциональной активности Th1и Th2-клеток у вакцинированных против чумы людей //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2011. Т. 6, № 61. С. 78–83.10. Blackwell J.M., Jamieson S.E., Burgner D. HLA and infectious diseases. Clin. Microbiol. Rev., 2009, vol. 22, no. 2, pp. 370–385. doi: 10.1128/CMR.00048-0811. Campbell R.D., Trowsdale J. Map of the human MHC. Immunol. Today, 1993, vol. 14, no. 7, pp. 349–352. doi: 10.1016/01675699(93)90234-C12. Hohler T., Reuss E., Evers N., Dietrich E., Rittner C., Freitag C.M., Vollmar J., Schneider P.M., Fimmers R. Differential genetic determination of immune responsiveness to hepatitis B surface antigen and to hepatitis A virus: a vaccination study in twins. Lancet, 2002, vol. 360, no. 9338, pp. 991–995. doi: 10.1016/S0140-6736(02)11083-X13. Jin P., Wang E. Polymorphism in clinical immunology – from HLA typing to immunogenetic profiling. J. Translat. Med., 2003, vol. 1, no. 1, pp. 8–19. doi: 10.1186/1479-5876-1-814. Kikuchi K., Lian Z.X., Kimura Y., Selmi C., Yang G.X., Gordon S.C., Invernizzi P., Podda M., Coppel R.L., Ansari A.A., Ikehara S., Miyakawa H., Gershwin M.E. Genetic polymorphisms of toll-like receptor 9 influence the immune response to CpG and contribute to hyper-IgM in primary biliary cirrhosis. J. Autoimmun., 2005, vol. 24, no. 4, pp. 347–352. doi: 10.1016/j.jaut.2005.03.00215. Lambkin R., Novelli P., Oxford J., Gelder C. Human genetics and responses to influenza vaccination: clinical implications. Am. J. Pharmacogenomics, 2004, vol. 4, no. 5, pp. 293–308.16. Musson J.A., Ingram R., Durand G., Ascough St., Waters E.L., Hartley M.G., Robson T., Maillere B. Repertoire of HLA-DR1restricted CD4 T-cell responses to capsular Caf1 antigen of Yersinia pestis in human leukocyte antigen transgenic mice. Infection and Immunity, 2010, vol. 78, no. 10, pp. 4356–4362. doi: 10.1128/IAI.00195-1017. Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M.,Vierkant R.A., O’Byrne M.M., Poland G.A. Replication of rubella vaccine population genetic studies: validation of HLA genotype and humoral response associations. Vaccine, 2009, vol. 27, no. 49, pp. 6926–6931. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.08.10918. Ovsyannikova I.G., Pankratz V.S., Vierkant R.A., Jacobson R.M., Poland G.A. Consistency of HLA associations between two independent measles vaccine cohorts: a replication study. Vaccine, 2012, no. 30, pp. 2146–2152. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.01.03819. Ovsyannikova I.G., Pankratz V.S., Vierkant R.A., Pajewski N.M., Quinn C.P., Kaslow R.A., Jacobson R.M., Poland G.A. Human leukocyte antigens and cellular immune responses to anthrax vaccine adsorbed. Infect. Immun., 2013, vol. 81, no. 7, pp. 2584–2591. doi: 10.1128/IAI.00269-1320. Ovsyannikova I.G., Ryan J.E., Jacobson R.M., Vierkant R.A., Pankratz V.S., Poland G.A. Human leukocyte antigen and interleukin 2, 10 and 12p40 cytokine responses to measles: is there evidence of the HLA effect. Cytokine, 2006, vol. 36, no. 3–4, pp. 173–179. doi: 10.1016/j.cyto.2006.12.00121. Ovsyannikova I.G., Vierkant R. A., Poland G.A. Importance of HLA-DQ and HLA-DP polymorphisms in cytokine responses to naturally processed HLA-DR-derived measles virus peptides. Vaccine, 2006, vol. 24, no. 25, pp. 5381–5389. doi: 10.1016/j.vaccine.2006.04.03422. Poland G.A., Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M. Vaccine immunogenetics: bedside to bench to population. Vaccine, 2008, vol. 26, no. 49, pp. 6183–6188. doi: 10.1016/j.vaccine.2008.06.05723. Poland G.A., Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M., Smith D.I. Heterogeneity in vaccine immune response: the role of immunogenetics and the emerging field of vaccinomics. Clinical Pharmacol. Ther., 2007, vol. 82, no. 6, pp. 653–664. doi: 10.1038/sj.clpt.610041524. Poland G.A., Ovsyannikova I.G., Kennedy R.B., Haralambieva I.H., Jacobson R.M. Vaccinomics and a new paradigm for the development of preventive vaccines against viral infections. OMICS, 2011, vol. 15, no. 9, pp. 625–636. doi: 10.1089/omi.2011.003225. Poland J.A., Ovsyannikova I.G., Johson K.L., Naylor S. The role of mass spectrometry in vaccine development. Vaccine, 2001, vol. 19, no. 17–19, pp. 2692–2700. doi: 10.1016/S0264-410X(00)00505-326. Tian C., Hromatka B.S., Kiefer A.K., Eriksson N., Noble S.M., Tung J.Y., Hinds D.A. Genome-wide association and HLA region fine-mapping studies identify susceptibility loci for multiple common infections. Nat. Commun., 2017, vol. 8, no. 1, p. 599. doi: 10.1038/s41467-017-00257-527. Wang C., Tang J., Song W., Lobashevsky E., Wilson C.M., Kaslow R.A. HLA and cytokine gene polymorphisms are independently associated with responses to hepatitis B vaccination. Hepatology, 2004, vol. 39, no. 4, pp. 978–988. doi: 10.1002/hep.2014228. Zvi A., Rotem S., Zauberman A., Elia U., Aftalion M., Bar-Haim E., Mamroud E., Cohen O. Novel CTL epitopes identified through a Y. pestis proteome-wide analysis in the search for vaccine candidates against plague. Vaccine, 2017, vol. 35, no. 44, pp. 5995–6006. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.05.092