Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI68110.15789/2220-7619-2019-1-39-46REVIEWSОБЗОРЫUnknownTrefoil factors — new markers of gastrointestinal mucosal barrierТрефоиловые факторы — новые маркеры мукозального барьера желудочно-кишечного трактаShestopalovA. V.ШестопаловА. В.
Russian Federation

Alexander V. Shestopalov - PhD, MD (Medicine), Professor, Vice Director of the High School of Molecular and Experimental Medicine at Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology; Head of the Department of Biochemistry and Molecular Biology, Pirogov Russian National Research Medical University; Professor of the Center of the Strategic Planning.

117997, Moscow, Samory Mashela str., 1.

Phone: +7 (495) 287-65-70.

Шестопалов Александр Вячеславович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Высшей школы молекулярной и экспериментальной медицины ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева МЗ РФ; заведующий кафедрой биохимии и молекулярной биологии ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова МЗ РФ; профессор ФГБУ ЦСП МЗ РФ.

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1.

Тел.: 8 (495) 287-65-70.

al-shest@yandex.ruDvornikovA. S.ДворниковА. С.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Dean of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University.

Дворников Антон Сергеевич - доктор медицинских наук, декан лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ.

bio-tav@yandex.ruBorisenkoO. V.БорисенкоО. В.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Pirogov Russian National Research Medical University.

Борисенко Ольга Владимировна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ.

borisenko_olga07@mail.ruTutelyanA. V.ТутельянА. В.
Russian Federation

RAS Corresponding Member, PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Department of Molecular Immunology, Infectology and Pharmacotherapy, and the Laboratory of Molecular Visualization, Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology; Head of the Laboratory of Infections Associated with the Provision of Medical Care, Central Research Institute of Epidemiology of the Federal Service for Surveillance on Customer Rights Protection and Human Wellbeing.

Тутельян Алексей Викторович - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом молекулярной иммунологии, инфектологии и фармакотерапии и лабораторией молекулярной визуализации ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ; заведующий лабораторией инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.

bio-tav@yandex.ruPirogov Russian National Research Medical UniversityРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава РоссииDmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyНациональный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева Минздрава РоссииCenter of the Strategic PlanningЦентр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью Минздрава РоссииCentral Research Institute of Epidemiology of the Federal Service for Surveillance on Customer Rights Protection and Human WellbeingЦентральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора190520199139461805201815032019Copyright ©; 2019, Shestopalov A.V., Dvornikov A.S., Borisenko O.V., Tutelyan A.V.Copyright ©; 2019, Шестопалов А.В., Дворников А.С., Борисенко О.В., Тутельян А.В.2019Shestopalov A.V., Dvornikov A.S., Borisenko O.V., Tutelyan A.V.Шестопалов А.В., Дворников А.С., Борисенко О.В., Тутельян А.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/681

Trefoil factors (TFFs) are peptides containing a cloverleaf-like structure, which are synthesized in diverse organs including various regions of the human brain (presumably involved in nervous system development and differentiation), thyroid gland, mammary gland, uterus, prostate gland, conjunctiva, respiratory tract, salivary glands, and gall bladder, which peaks in diverse gastrointestinal tract mucosa: TFF-1 — in the stomach, TFF-2 — in the stomach and duodenum, and TFF-3 — in the gut. An increasing body of studies indicate not only about a widely distributed trefoil factors in vivo but also points at their important regulatory functions. In particular, TFFs affect cell adhesion by enhancing epithelial cell migration. Recovery of reversibly damaged epithelial structures called restitution is also facilitated due to TFF-related antiapoptotic effect (anoikis resistance). In contrast, TFF-mediated proangiogenic effects can promote tumor angiogenesis, whereas their immunomodulatory effects include an influence on expression of pro-inflammatory and defense factors (including nitric oxide, cytokines, and defensins). Moreover, TFFs interacting with mucin may increase mucus viscosity, thereby protecting the mucosal layers against ulcerogenic agents. However, bronchial asthma maybe aggravated by elevating mucus viscosity in the respiratory tract due to TFF-2. In addition, TFF expression level is associated with pathogenesis of inflammatory diseases in the gastrointestinal tract. It was shown that modality of changes in TFF level might differ depending on anatomical location and severity of lesions. Changing TFF level plays an important role in oncogenesis. For instance, gastric and colorectal cancer is accompanied by upregulated TFF-1 expression. Importantly, TFF amount is considered as a diagnostic predictor due to being associated with carcinogenesis stage, metastasis as well as sensitivity to chemotherapy in gastrointestinal cancer. In addition, a role potentially played by TFFs in other malignancies including retinoblastoma, breast cancer, and thyroid carcinoma has been extensively examined. Thus, an expanding range of experimental and clinical data evidence that trefoil factors maybe considered as a promising marker of gastrointestinal and oncology diseases.

Трефоиловые факторы представляют собой пептиды, содержащие структурный домен в виде листа к левера. Они синтезируются во многих органах: в различных отделах человеческого мозга (предполагается участие трефоиловых факторов в развитии и дифференциации нервной системы), в щитовидной железе, молочной железе, матке, предстательной железе, в конъюнктиве, в дыхательной системе, в слюнных железах, желчном пузыре, но в наибольшем количестве обнаруживаются на слизистой желудочно-кишечного тракта: TFF-1 — в желудке, TFF-2 — в желудке и в двенадцатиперстной кишке, TFF-3 — в кишечнике. Все большее число исследований говорит не только о широкой распространенности трефоиловых пептидов в организме, но также и об их важных регуляторных функциях. Трефоиловые факторы влияют на к леточную адгезию, усиливая способность к миграции эпителиальных к леток. Восстановление обратимо повреж денных структур эпителия — реституция — облегчается так же за счет антиапоптотического действия трефоиловых пептидов (аноикис-резистентность). Проангиогенные свойства трефоиловых пептидов значительно выражены и могут способствовать ангиогенезу опухолей. Иммуномодулирующие свойства трефоиловых факторов заключаются во влиянии на экспрессию провоспалительных и защитных факторов (в том числе оксида азота, цитокинов, дефензинов). Взаимодействие трефоиловых факторов и муцина повышает вязкость слизи, что играет роль в защите слизистой оболочки против ульцерогенных агентов. В то же время повышение вязкости слизи в присутствии TFF-2 может быть фактором, ухудшающим течение бронхиальной астмы. Уровень экспрессии трефоиловых факторов связан с патогенезом воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Показано, что направленность изменений в уровне трефоиловых факторов может отличаться в зависимости от локализации и глубины поражения. Изменение экспрессии трефоиловых факторов играет важную роль в онкогенезе. Рак желудка и колоректальный рак сопровождается повышением экспрессии TFF-1. Содержание трефоиловых факторов связано со стадией развития опухоли, и привлекает внимание исследователей как диагностический показатель, характеризующий стадию, наличие метастазов и чувствительность к химиотерапии при гастроинтестинальном раке. Активно изучается роль трефоиловых факторов и при других злокачественных новообразованиях, в том числе при ретинобластоме, карциноме молочной железы, карциноме щитовидной железы. Расширяющийся объем экспериментальных и клинических данных свидетельствует о том, что трефоиловые факторы могут рассматриваться как перспективные маркеры желудочно-кишечных и онкологических заболеваний.

trefoil factorsgastrointestinal tractmucininflammationapoptosisangiogenesisoncogenesisтрефоиловые факторыжелудочно-кишечный трактмуцинвоспалениеапоптозангиогенезонкогенезШестопалов А.В., Мирошниченко Ю.А., Рымашевский А.Н. Содержание муцинов (MUC 5 AC, MUC 6) и трефоилового пептида-3 (TFF-3) в эндометрии и цервико-вагинальном секрете у женщин с физиологической беременностью // Фундаментальные исследования. 2013. T. 12, № 1. С. 104–106.Шестопалов А.В., Трофименко О.В., Шестопалова М.А. Уровень трефоиловых пептидов (TFF-1 и TFF-2) у детей с хроническими гастродуоденитами // Фундаментальные исследования. 2012. T. 10, № 2. С. 363–366.Aamann L., Vestergaard E.M., Gronberg H. Trefoil factors in inf lammatory bowel disease. World J. Gastroenterol., 2014, vol. 20, no. 12, pp. 3223–3230. doi: 10.3748/wjg.v20.i12.3223Aihara E., Engevik K.A., Montrose M.H. Trefoil factor peptides and gastrointestinal function. Ann. Rev. Phys., 2017, vol. 79, pp. 357–380. doi: 10.1146/annurev-physiol-021115-105447Andoh A., Kinoshita K., Rosenberg I., Podolsky D.K. Intestinal Trefoil Factor Induces Decay-Accelerating Factor Expression and Enhances the Protective Activities Against Complement Activation in Intestinal Epithelial Cells. J. Immunol., 2001, vol. 167, pp. 3887–3893. doi: 10.4049/jimmunol.167.7.3887Barrera G.J., Tortolero G.S. Trefoil factor 3 (TFF3) from human breast milk activates PAR-2 receptors, of the intestinal epithelial cells HT-29, regulating cytokines and defensins. Bratislavské Lekárske Listy, 2016, vol. 117, no. 6, pp. 332–339.Belovari T., Bijelić N., Tolušić Levak M., Baus Lončar M. Trefoil factor family peptides TFF1 and TFF3 in the nervous tissue of developing mouse embryo. Bosn. J. Med. Sci., 2015, vol. 15, no. 1, pp. 33–37. doi: 10.17305/bjbms.2015.251Bossenmeyer-Pourié C., Kannan R., Ribieras S., Wendling C., Stoll I., Thim L., Tomasetto C., Rio M.C. The trefoil factor 1 participates in gastrointestinal cell differentiation by delaying G1-S phase transition and reducing apoptosis. J. Cell. Biol., 2002, vol. 157, pp. 761–770. doi: 10.1083/jcb200108056Busch M., Dünker N. Trefoil factor family peptides—friends or foes? Biomol. Concepts, 2015, vol. 6, no. 5–6, pp. 343–359. doi: 10.1515/bmc-2015-0020Chan V.Y., Chan M.W., Leung W.K., Leung P.S., Sung J.J., Chan F.K. Intestinal trefoil factor promotes invasion in non-tumorigenic Rat-2 fibroblast cell. Regul. Pept., 2005, vol. 127, pp. 87–94. doi: 10.1016/j.regpep.2004.10.016Chen Y.H., Lu Y., De Plaen I.G., Wang L.Y., Tan X.D. Transcription factor NF-kappaB signals antianoikic function of trefoil factor 3 on intestinal epithelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, vol. 274, pp. 576–582. doi: 10.1006/bbrc.2000.3176Choudhary A., Smitha C.N., Suresh D.K. Trefoils: an unexplored natural protective shield of oral cavity. J. Oral Biol. Craniofac. Res., 2015, vol. 5, no 3, pp. 226–231. doi: 10.1016/j.jobcr.2015.06.009Dhar D.K., Wang T.C., Tabara H., Tonomoto Y., Maruyama R., Tachibana M., Kubota H., Naqasue N. Expression of trefoil factor family members correlates with patient prognosis and neoangiogenesis. Clin. Cancer Res., 2005, vol. 11, pp. 6472–6478. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0671Eder P., Stawczyk-Eder K., Korybalska K., Czepulis N., Luczak J., Lykowska-Szuber L., Krela-Kazmierczak I., Linke K., Witowski J. Trefoil factor-3 is not a useful marker of mucosal healing in Crohn’s disease treated with anti-TNF-α antibodies. World J. Gastroenterol., 2017, vol. 23, no. 1, pp. 135–140. doi: 10.3748/wjg.v23.i1.135Emami S., Le Floch M., Bruyneel E., Thim L., May F., Westley B., Rio M., Mareel M., Gespach C. Induction of scattering and cellular invasion by trefoil peptides in src- and RhoA-transformed kidney and colonic epithelial. FASEB J., 2001, vol. 15, pp. 351–361. doi: 10.1096/fj.00-0355comEsposito R., Morello S., Vllahu M. Eletto D., Porta A., Tosco A. Gastric TFF1 expression from acute to chronic Helicobacter infection. Front Cell Infect. Microbiol., 2017, vol. 7, pp. 434. doi: 10.3389/fcimb.2017.00434Feng G., Zhang Y., Yuan H., Bai R., Zheng J., Zhang J., Song M. DNA methylation of tretoil factor 1 (TFF1) is associated with the tumorogenesis of gastric carcinoma. Mol. Med. Rep., 2014, vol. 9, no. 1, pp. 109–117. doi: 10.3892/mmr.2013.1772Fitzgerald A.J., Pu M., Marchbank T., Westley B.R., May F.E., Boyle J., Yadollahi-Farsani M., Ghosh S., Playford R.J. Synergistic effects of systemic trefoil factor family 1 (TFF1) peptide and epidermal growth factor in a rat model of colitis. Peptides, 2004, vol. 25, pp. 793–801. doi: 10.1016/j.peptides.2003.12.022Frisch S.M., Screaton R.A. Anoikis mechanisms. Curr. Opin. Cell. Biol., 2001, vol. 13, pp. 555–562.Furuta G.T., Turner J.R., Taylor C.T., Hershberg R.M., Comerford K., Narravula S., Podolsky D.K., Colgan S.P. Hypoxia-inducible factor 1-dependent induction of intestinal trefoil factor protects barrier function during hypoxia. J. Exp. Med., 2001, vol. 193, pp. 1027–1034.Giraud A.S., Pereira P.M., Thim L., Parker L.M., Judd L.M. TFF-2 inhibits iNOS/NO in monocytes, and nitrated protein in healing colon after colitis. Peptides, 2004, vol. 25, no. 5, pp. 803–809. doi: 10.1016/j.peptides.2004.01.019Gouyer V., Wiede A., Buisine M.P. Dekeyser S., Moreau O., Lesuff leur T., Hoffman W., Huet G. Specific secretion of gel-forming mucins and TFF peptides in HT-29 cells of mucin-secreting phenotype. Biochim. Biophys. Acta, 2001, vol. 1539, pp. 71–84.Greeley M.A., Van Winkle L.S., Edwards P.C. Plopper C.G. Airway trefoil factor expression during naphthalene injury and repair. Toxicol Sci., 2010, vol. 113, no. 2, pp. 453–467. doi: 10.1093/toxsci/kfp268Große-Kreul J., Busch M., Winter C., Pikos S., Stephan H., Dünker N. Forced trefoil factor family peptide 3 (TFF3) expression reduces growth, viability, and tumorigenicity of human retinoblastoma cell lines. PLoS One, 2016, vol. 11, no. 9, pp. e0163025. doi: 10.1371/journal.pone.0163025Hensel K.O., Boland V., Postberg J., Zilbauer M., Heuschkel R., Vogel S., Gödde D., Wirth S., Jenke A.C. Differential expression of mucosal trefoil factors and mucins in pediatric inf lammatory bowel diseases. Sci. Rep., 2014, vol. 4, pp. 7343. doi: 10.1038/srep07343Henze D., Doecke W.D., Hornung D., Aqueusop I., von Ahsen O., Machens K., Schmitz A.A., Gashaw I. Endometriosis leads to an increased trefoil factor 3 concentration in the peritoneal cavity but does not alter systemic levels. Reprod. Sci., 2017, vol. 24, no. 2, pp. 258–267. doi: 10.1177/1933719116653676Hoffmann W., Jagla W., Wiede A. Molecular medicine of TFF-peptides: from gut to brain. Histol. Histopathol., 2001, vol. 16, no. 1, pp. 319–334.Huang Y.G., Li Y.F., Pan B.L., Wang L.P., Zhang Y., Lee W.H., Zhang Y. Trefoil Factor 1 gene alterations and expression in colorectal carcinomas. Tumori, 2013, vol. 99, no. 6, pp. 702–707. doi: 10.1177/030089161309900610Kinoshita K., Taupin D.R., Itoh H., Podolsky D.K. Distinct pathways of cell migration and antiapoptotic response to epithelial injury: structure-function analysis of human intestinal trefoil factor. Mol. Cell. Biol., 2000, vol. 20, pp. 4680 –4690.Kjellev S., Nexø E., Thim L., Poulsen S.S. Systemically administered trefoil factors are secreted into the gastric lumen and increase the viscosity of gastric contents. Br. J. Pharmacol., 2006, vol. 149, pp. 92–99. doi: 10.1038/sj.bjp.0706840Le J., Zhang D.Y., Zhao Y., Qui W., Wang P., Sun Y. ITF promotes migration of intestinal epithelial cells through crosstalk between the ERK and JAK/STAT3 pathways. Sci. Rep., 2016, vol. 6, pp. 33014. doi: 10.1038/srep33014Li Q., Wang K., Su C., Fang J. Serum trefoil factor 3 as a protein biomarker for diagnosis of colorectal cancer. Technol. Cancer Res. Treat., 2017, vol. 16, no. 4, pp. 440 –445. doi: 10.1177/1533034616674323Lin N., Xu L.F., Sun M. The protective effect of trefoil factor 3 on the intestinal tight junction barrier is mediated by toll-like receptor 2 via a PI3K/Akt dependent mechanism. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2013, vol. 440, no. 1, pp. 143–149. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.09.049Madsen J., Nielsen O., Tornøe I., Thim L., Holmskov U. Tissue localization of human trefoil factors 1, 2, and 3. J. Histochem. Cytochem., 2007, vol. 55, pp. 505–513. doi: 10.1369/jhc.6A7100.2007Markićević M., Džodić R., Buta M., Kanjer K., Mandušić V., Nešković-Konstantinović Z., Nikolić-Vukosavljević D. Trefoil factor 1 in early breast carcinoma: a potential indicator of clinical outcome during the first 3 years of follow-up. Int. J. Med. Sci., 2014, vol. 11, no. 7, pp. 663–673. doi: 10.7150/ijms.8194Mhawech-Fauceglia P., Wang D., Samrao D., Liu S., DuPont N.C., Pejovic T. Trefoil factor family 3 (TFF3) expression and interaction with estrogen receptor (ER) in endometrial adenocarcinoma. Gynecol. Oncol., 2013, vol. 130, no. 1, pp. 174–180. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.03.030Muskett F.W., May F.E., Westley B.R., Feeney J. Solution structure of the disulfide-linked dimer of human intestinal trefoil factor (TFF3): the intermolecular orientation and interactions are markedly different from those of other dimeric trefoil proteins. Biochemistry, 2003, vol. 42, pp. 15139–15147. doi: 10.1021/bi030182kOrtiz-Masiá D., Hernández C., Quintana E., Velázquez M., Cebrián S., Riaño A., Calatayud S., Esplugues J.V., Barrachina M.D. iNOS-derived nitric oxide mediates the increase in TFF2 expression associated with gastric damage: role of HIF-1. FASEB J., 2010, vol. 24, no. 1, pp. 136–145. doi: 10.1096/fj.09-137489Paterson R.W., Barlett J.W., Blennow K., Fox N.C., Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, Shaw L.M., Trojanowski J.Q., Zetterberg H., Schott J.M. Cerebrospinal f luid markers including trefoil factor 3 are associated with neurodegeneration in amyloid-positive individuals. Transl. Psychiatry, 2014, vol. 4, no. 7, pp. e419. doi: 10.1038/tp.2014.58Rodrigues S., Nguyen Q.D., Faivre S., Bruyneel E., Thim L., Westley B., May F., Flatau G., Mareel M., Gespach C., Emami S. Activation of cellular invasion by trefoil peptides and src is mediated by cyclooxygenase- and thromboxane A2 receptor-dependent signaling pathways. FASEB J., 2001, vol. 15, pp. 1517–1528.Rodrigues S., Van Aken E., Van Bocxlaer S., Attoub S., Nguyen Q.D., Bruyneel E., Westley B.R., May F.E., Thim L., Mareel M., Gespach C., Emami S. Trefoil peptides as proangiogenic factors in vivo and in vitro: implication of cyclooxygenase-2 and EGF receptor signaling. FASEB J., 2003, vol. 17, pp. 7–16. doi: 10.1096/fj.02-0201comRoyce S.G., Lim C., Muljadi R.C., Samuel C.S., Ververis K., Karagiannis T.C., Giraud A.S., Tang M.L. Trefoil factor-2 reverses airway remodeling changes in allergic airways disease. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2013, vol. 48, no. 1, pp. 135–144. doi: 10.1165/ rcmb.2011-0320OCSoriano-Izquierdo A., Gironella M., Massaguer A., May F.E., Salas A., Sans M., Poulsom R., Thim L., Piqué J.M., Panés J. Trefoil peptide TFF2 treatment reduces VCAM-1 expression and leukocyte recruitment in experimental intestinal inf lammation. J. Leukoc. Biol., 2004, vol. 75, pp. 214–223. doi: 10.1189/jlb.0803396Soutto M., Peng D., Katcha A., Chen Z., Piazuelo M.B., Washington M.K., Belkhiri A., Correa P., El-Rifai W. Activation of β-catenin signalling by TFF1 loss promotes cell proliferation and gastric tumorigenesis. Gut, 2015, vol. 64, no. 7, pp. 1028–1039. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307191Srivastava S., Kedia S., Kumar S., Pratap Mouli V., Dhingra R., Sachdev V., Tiwari V., Kurrey L., Pradhan R., Ahuja V. Serum trefoil factor 3 is a biomarker for mucosal healing in ulcerative colitis patients with minimal disease activity. J. Crohns Colitis, 2015, vol. 9, no. 7, pp. 575–579. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv075Thim L., Madsen F., Poulsen S.S. Effect of trefoil factors on the viscoelastic properties of mucus gels. Eur. J. Clin. Invest., 2002, vol. 32, pp. 519–527.Vandenbroucke K., Hans W., Van Huysse J., Neirynck S., Demetter P., Remaut E., Rottiers P., Steidler L. Active delivery of trefoil factors Lactococcus lactis prevents and by genetically modified heals acute colitis in mice. Gastroenterology, 2004, vol. 127, pp. 502–513.Wiils-Karp M., Rani R., Dienger K., Lewkowich I., Fox J.G., Perkins C., Lewis L., Finkelman F.D., Smith D.E., Bryce P.J., Kurt-Jones E.A., Wang T.C., Sivaprasad U., Hershey G.K., Herbert D.R. Trefoil factor 2 rapidly induces interleukin 33 to promote type 2 immunity during allergic asthma and hookworm infection. J. Exp. Med., 2012, vol. 209, no 3, pp. 607–622. doi: 10.1084/ jem.20110079Xiao L., Liu Y.P., Xiao C.X., Ren J.L., Guleng B. Serum TFF3 may be a pharmacodynamic marker of responses to chemotherapy in gastrointestinal cancers. BMC Clin. Pathol., 2014, vol. 14, pp. 26. doi: 10.1186/1472-6890-14-26Xue G., Huang J., Zhang H., Zhang W., Wu J., Shang X. The expression and significance of trefoil factor 3 and SDF-1/CXCR4 biological axis in papillary thyroid carcinoma. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi, 2014, vol. 28, pp. 108–112.Xue L., Aihara E., Wang T.C., Montrose M.H. Trefoil factor 2 requires Na/H exchanger 2 activity to enhance mouse gastric epithelial repair. J. Biol. Chem., 2011, vol. 286, no. 44, pp. 38375–38382. doi: 10.1074/jbc.M111.268219Zhu Y.Q., Tan X.D. TFF3 modulates NF-kappaB and a novel negative regulatory molecule of NF-kappa B in intestinal epithelial cells via a mechanism distinct from TNF-α. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, vol. 289, pp. C1085–C1093. doi: 10.1152/ajpcell.00185.200.