Russian Journal of Infection and ImmunityRussian Journal of Infection and ImmunityИнфекция и иммунитет2220-76192313-7398SPb RAACI39510.15789/2220-7619-2016-2-103-108REVIEWSОБЗОРЫCYTOKINES GENETIC POLYMORPHISM: THE PAST AND THE FUTUREГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ЦИТОКИНОВ: ПРОШЛОЕ И БУДУЩЕЕPuzyryovaL. V.ПузыреваЛ. В.
Russian Federation

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Infectious Diseases,

644010, Omsk, Sergey Lazo str., 2

к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней,

644010, г. Омск, ул. Сергея Лазо, 2

puzirevalv@mail.ruSafonovA. D.СафоновА. Д.
Russian Federation

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Department of Infectious Diseases,

644010, Omsk, Sergey Lazo str., 2

д.м.н., профессор, зав. кафедрой инфекционных болезней,

644010, г. Омск, ул. Сергея Лазо, 2

Omsk State Medical UniversityГБОУ ВПО Омский государственный медицинский университет МЗ РФ25062016621031082306201623062016Copyright ©; 2016, Puzyryova L.V., Safonov A.D.Copyright ©; 2016, Пузырева Л.В., Сафонов А.Д.2016Puzyryova L.V., Safonov A.D.Пузырева Л.В., Сафонов А.Д.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://iimmun.ru/iimm/article/view/395

The molecular genetics opens the new horizons in modern medicine, especially now when many diseases are given huge value in a type of their prevalence among various groups of population. Extremely high interleukin genes polymorphism degrees are studied well especially genetic polymorphism of tumor necrosis factor. Patients with HIV infection in the territory of Russia cause now the highest degree of mortality that is the most actual and socially significant problem of healthcare. This problems studying attracts many researchers. Works in respect of genetic immunity to a virus and influence of cytokines production on the disease forecast are especially interesting. One of the HIV replication influencing factors are cytokines, some of which, including the tumor necrosis factor and interleukin-6 can promote replication of HIV, raising an expression of virus regulatory genes. During disease progress in parallel of anti-inflammatory cytokines level increase (causing in this case rather ineffective antibodies level increase) there is an T-helpers suppression stimulating a strong cellular component. Cytokine network functioning during HIV infection depends on many reasons which the individual variation in cytokine production caused by a number of genetic features, as well as an existence of opportunistic infection. Cytokines polymorphism determination in HIV infected patients is necessary in clinical practice for disease progression forecast to adverse fast transition to AIDS that it is important to consider in a choice of tactics of the supporting therapy of HIV-positive patients. Considering insufficient efficiency of modern methods of treatment, restoration and modulation of cytokines balance will increase anti-virus activity of immune system, influencing the factors blocking replication of a HIV.

Молекулярная генетика открывает новые горизонты в современной медицине, особенно сейчас, когда многим заболеваниям уделяется огромное значение в виду их распространенности среди различных слоев населения. Чрезвычайно высокой степенью полиморфизма обладают гены интерлейкинов, из которых достаточно широко изучен полиморфизм фактора некроза опухоли. Пациенты с ВИЧ-инфекцией на территории России в настоящее время обуславливают самую высокую степень летальности, что является наиболее актуальной и социально значимой проблемой здравоохранения. Изучение данной проблемы привлекает многих исследователей. Особенно интересны работы в плане генетической невосприимчивости к вирусу и влияния продукции цитокинов на прогноз заболевания. Одним из факторов, влияющих на репликацию ВИЧ в организме, являются цитокины. Некоторые из них, в том числе фактор некроза опухоли и интерлейкин-6, могут способствовать репликации ВИЧ, повышая экспрессию регуляторных генов вируса. По мере прогрессирования заболевания параллельно нарастанию уровня противовоспалительных цитокинов, обусловливающих относительно малоэффективное в данном случае нарастание уровня антител, происходит угнетение T-хелперного ответа, стимулирующего сильный клеточный компонент. Функционирование цитокиновой сети при ВИЧ-инфекции зависит от многих причин, в число которых входят индивидуальные различия в продукции цитокинов, обусловленные рядом генетических особенностей, наличие оппортунистической инфекции. Изучение цитокинов у пациентов с ВИЧ-инфекцией в клинической практике является необходимым для оценки прогноза течения болезни к неблагоприятному быстрому переходу в СПИД, что важно учитывать в выборе тактики поддерживающей терапии ВИЧ-инфицированных пациентов. Учитывая недостаточную эффективность современных методов лечения, восстановление и модулирование баланса цитокинов усилит антивирусную активность иммунной системы, влияя на факторы, блокирующие репликацию вируса иммунодефицита человека.

polymorphism of genescytokineHIV infectionanti-inflammatory cytokinespro-inflammatory cytokinestumor necrosis factorполиморфизм геновцитокиныВИЧ-инфекцияпротивовоспалительные цитокиныпровоспалительные цитокиныфактор некроза опухоли1. Андреева М.Г., Латфуллин И.А., Аскарова А.Н., Мухамадиева Р.Г. Влияние генотипа на выбор терапии при артериальной гипертонии // Врач. 2002. № 9. С. 27–28. [Andreyeva M.G., Latfullin I.A., Askarova A.N., Mukhamadiyeva R.G. Influence of a genotype on a therapy choice at an arterial hypertension. Vrach = Physician, 2002, no. 9, pp. 27–28. (In Russ.)]2. Бениова С.Н., Маркелова Е.В. Иммунопатогенетические аспекты псевдотуберкулеза у детей // Медицинская иммунология. 2003. Т. 5, № 1–2. С. 49–56. [Beniova S.N., Markelova E.V. Immunopathogenetic aspects of pseudotuberculosis at children. Мeditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2003, vol. 5, no. 1–2, рр. 49–56. (In Russ.)]3. Бикмаева А.Р., Сибиряк С.В., Валиахметова Д.Х., Хуснутдинова Е.К. Полиморфизм гена фактора некроза опухолей альфа у больных инфильтративным туберкулезом легких в Башкирии // Молекулярная биология. 2002. Т. 36, № 5. С. 784–787. [Bikmayeva A.R., Sibiryak S.V., Valiakhmetova D.H., Husnutdinova E.K. Gene polymorphism of tumor necrosis factor alpha in patients with infiltrative pulmonary tuberculosis in Bashkiria. Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology, 2002, vol. 36, no. 5, pp. 784–787. (In Russ.)]4. Будчанов Ю.И. Генетика бронхиальной астмы // Практическая медицина. 2010. Т. 6, № 45. С. 19–21. [Budchanov Yu.I. Genetics of bronchial asthma. Prakticheskaya meditsina = Practical Medicine, 2010, vol. 6, no. 45, pp. 19–21. (In Russ.)]5. Вазкез де Парга E., Рахманова А.Г., Перез-Альварез Л., Виноградовa A.Н., Дельгaдо E., Томсон M., Касадо Г., Сиеррa M., Mуньез M., Кармона Р., Вега И., Контерас Г., Медрано Л., Османов С., Нахера Р. Анализ мутаций, связанных с лекарственной резистентностью, у нелеченных пациентов, зараженных различными генетическими формами ВИЧ 1 типа, распространенными в странах бывшего Советского Союза // ВИЧ-инфекция и иммуносупресии. 2009. Т. 1, № 2. С. 50–56. [Vazquez de Parga E., Rakhmanova A.G., Perez-Alvarez L., Vinogradova A.H., Delgado E., Thomson M., Kasado G., Sierra M., Munyez M., Carmona R., Vega I., Konteras G., Medrano L., Ottomans S., Nakhera R. Analysis of mutations associated with drug resistance in untreated patients infected with different genetic forms of HIV type 1, common in the countries of the former Soviet Union. VICh-infektsiya i immunosupresii = HIV Infection and Immunosupressions, 2009, vol. 1, no. 2, pp. 50–56. (In Russ.)]6. Волощук Л.В., Головачева Е.Г., Мушкатина А.Л., Осидак Л.В., Заришнюк П.В., Го А.А. Взаимосвязь цитокинового статуса выраженности интоксикационного синдрома при гриппе // Инфекция и иммунитет. 2013. Т. 3, № 3. С. 263–268. [Voloschuk L.V., Golovacheva E.G., Mushkatina A.L., Osidak L.V., Zarishnyuk P.V., Go A.A. Relationship status cytokine expression of intoxication syndrome with influenza. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2013, vol. 3, no. 3, pp. 263–268. doi: 10.15789/2220-7619-2013-3-263-268 (In Russ.)]7. Гафарова И.Э., Шидеева Ж.А., Санджиев Д.Б., Гараев М.М. Анализ полиморфизма гена интегразы в популяции ВИЧ-инфицированных из нозокомиальных очагов вспышки ВИЧ-инфекции 1989 г. на юге России // Вопросы вирусологии. 2010. Т. 55, № 1. С. 16–22. [Gafarova I.E., Shideeva Zh.A., Sandzhiyev D.B., Garayev M.M. Analysis of the integrase gene polymorphism in a population of HIV-positive foci of nosocomial HIV outbreak in 1989 in the south of Russia. Voprosy virusologii = Problems of Virology, 2010, vol. 55, no. 1, pp. 16–22. (In Russ.)]8. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. СПб.: Фолиант, 2007. 256 с. [Zheleznikova G.F., Ivanova V.V., Monahova N.E. Varianty immunopatogeneza ostrykh infektsii u detei [Options of immunopathogenesis of sharp infections at children]. SPb.: Foliant, 2007, 256 р.]9. Железникова Г.Ф., Лобзин Ю.В., Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Скрипченко Е.Ю., Монахова Н.Е. Клиническое значение сывороточных уровней цитокинов при ветряной оспе // Инфекция и иммунитет. 2015. Т. 5, № 1. С. 79–84. [Zheleznikova G.F., Lobzin Yu.V., Skripchenko N.V., Ivanov G.P., Skripchenko E.Yu., Monakhova N.E. The clinical significance of serum levels of cytokines varicella. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2015, vol. 5, no. 1, pp. 79–84. doi: 10.15789/2220-7619-2015-1-79-84 (In Russ.)]10. Костина Е.М., Молотилов Б.А., Левашова О.А., Осипова М.В. Изучение полиморфизма генов цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-17А и ТНФА у больных с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2013. № 1. С. 53–58. [Kostina E.M., Molotilov B.A., Levashova O.A., Osipova M.V. The study of gene polymorphism of IL-4, IL-10, IL-17A and TNFA patients with infectious-dependent bronchial asthma. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya = Immunopathology, Allergology, Infectology, 2013, no. 1, pp. 53–58. (In Russ.)]11. Кузнецов В.П., Маркелова Е.В., Лазанович В.А., Колесникова Н.В., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А., Кузнецова С.Ю., Силич В.В. Дисбаланс цитокинов как фактор патогенеза гнойно-септических заболеваний и иммунокорригирующие эффекты лейкинферона // Медицинская иммунология. 2002. Т. 4, № 1. С. 11–20. [Kuznecov V.P., Markelova E.V., Lazanovich V.A., Kolesnikova N.V., Beljaev D.L., Babajanc A.A., Kuznecova S.Ju., Silich V.V. The imbalance of cytokines as a factor in the pathogenesis of purulent-septic diseases and immunocorreging effects of interferon alpha. Мeditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2002, vol. 4, no. 1. pp. 11–20. (In Russ.)]12. Латфуллин И.А., Андреева М.Г., Аскарова А.Н., Мухамадиева Р.Г. Эволюция взглядов на патогенез и терапию артериальной гипертензии с точки зрения генетической предрасположенности к развитию заболевания // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. Т. 2, № 2. С. 28–32. [Latfullin I.A., Andreyeva M.G., Askarov A.N., Mukhamadi-yeva R.G. The evolution of views on the pathogenesis and treatment of hypertension in terms of genetic predisposition to disease. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular Therapy and Prevention, 2003, vol. 2, no. 2, pp. 28–32. (In Russ.)]13. Лобзин Ю.В., Калинина Н.А., Васильев В.В., Сысоев К.А. Иммуномодуляция токсоплазмином в лечении хронического токсоплазмоза // Медицинская иммунология. 2000. Т. 2, № 3. С. 299–304. [Lobzin Ju.V., Kalinina N.A., Vasil’ev V.V., Sysoev K.A. Immunomodulation with toxoplasmin in treatment of chronic toxoplasmosis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2000, vol. 2, no. 3, рр. 299–304. (In Russ.)]14. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопических заболеваний // Педиатрия. 2006. № 3. С. 87–91. [Lokshina E.E., Zaytseva O.V. The role of genetic markers in the early diagnosis of atopic diseases. Pediatriya = Pediatrics, 2006, no. 3, pp. 87–91. (In Russ.)]15. Мезенцева М.В., Стаханов В.А., Захарова М.В., Зотова И.Ф., Трегубова М.И., Шаповал И.М. Цитокины как маркеры развития инфильтративного туберкулеза легких // Инфекция и иммунитет. 2011. Т. 1, № 4. С. 367–372.[Mezentseva M.V., Stakhanov V.A., Zakharova M.V., Zotov I.F., Tregubova M.I., Shapoval I.M. Cytokines as markers of infiltrative pulmonary tuberculosis. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2011, vol. 1, no. 4, pp. 367–372. doi: 10.15789/2220-7619-2011-4-367-372 (In Russ.)]16. Москалева Е.В., Петрова А.Г., Смирнова С.В. ВИЧ-инфекция у детей с позиции клинической иммунологии // Сибирский медицинский журнал. 2006. № 9. С. 105–108. [Moskaleva E.V., Petrova A.G., Smirnova S.V. HIV infection at children from a position of clinical immunology. Sibirskii meditsinskii zhurnal = Siberian Medical Journal, 2006, no. 9, pp. 105–108. (In Russ.)]17. Мусатов В.Б., Яковлев А.А., Тыргина Т.В., Ладная Н.Н. Прогностическое значение результатов генотипирования вирусов иммунодефицита человека, выделенных от больных первичной ВИЧ-инфекцией в 2009 и 2011 годах в Санкт-Петербурге // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11: Медицина. 2012. № 1. С. 171–178. [Musatov V.B., Yakovlev A.A., Tyrgina T.V., Ladnaya N.N. The prognostic value the results of genotyping HIV isolated from patients with primary HIV infection in 2009 and 2011 in St. Petersburg. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Seriya 11: Meditsina = The Bulletin of the St. Petersburg University. Series 11: Medicine, 2012, no. 1, pp. 171–178. (In Russ.)]18. Недоспасов С.А. Фактор некроза опухолей и лимфотоксин: молекулярная генетика, регуляция продукции и физиологическая роль // Генетика. 2003. Т. 39, № 2. С. 207–214. [Nedospasov S.A. Tumor necrosis factor and lymphotoxin: molecular genetics, production and regulation of physiological role. Genetika = Genetics, 2003, vol. 39, no. 2, pp. 207–214. (In Russ.)]19. Пирожков И.А., Смолянинов А.Б., Чечеткин А.В., Иволгин Д.А. Возможность применения гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови с генотипом CCR5 DELTA 32/DELTA32 для лечения ВИЧ-инфекции // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2014. Т. 13, № 3. С. 28–32. [Pirojkov I.A., Smolyaninov A.B., Chechetkin A.V., Ivolgin D.A. The possibility of using stem cell cord blood genotype CCR5 DELTA 32/DELTA32 for the treatment of HIV infection. Voprosy gematologii, onkologii i immunopatologii v pediatrii = Problems of Hematology, Oncology and Immunopathology in Pediatrics, 2014, vol. 13, no. 3, pp. 28–32. (In Russ.)]20. Поповцева О.Н., Юдина С.М., Стародубова Н.И., Степаненко И.В., Науаф О.С. Оценка информативности определения неоптерина и провоспалительных цитокинов при вирусных инфекциях // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. № 9. С. 32–34. [Popovceva O.N., Judina S.M., Starodubova N.I., Stepanenko I.V., Nauaf O.S. The evaluation of informativity of determining neopterin, and proinflammatory cytokines in viral infections. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Clinical Laboratory Diagnostics, 2002, no. 9, pp. 32–34. (In Russ.)]21. Ризванова Ф.Ф., Пикуза О.И., Файзуллина Р.А., Гайфуллина Р.Ф., Ризванов А.А., Кравцова О.А. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов // Практическая медицина. 2010. Т. 6, № 45. С. 41–43. [Rizvanova F.F., Pikuza O.I., Fayzulina R.A., Gayfullina R.F., Rizvanov A.A., Kravtsova O.A. Genetic diagnosis: polymorphism of cytokine genes. Prakticheskaya meditsina = Practical Medicine, 2010, vol. 6, no. 45, pp. 41–43. (In Russ.)]22. Рыдловская А.В., Симбирцев А.С. Функциональный полиморфизм гена TNFA и патология // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 3. С. 1–10. [Rydlovskaya A.V., Simbircev A.S. Functional polymorphism of a gene of TNFA and pathology. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2005, vol. 4, no. 3, pp. 1–10. (In Russ.)]23. Смольникова М.В., Коненков В.И. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека // Медицинская иммунология. 2002. Т. 3, № 3. С. 379–389. [Smol’nikova M.V., Konenkov V.I. Clinical immunogenetics of human diseases. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2002, vol. 3, no. 3, pp. 379–389. (In Russ.)]24. Сотниченко С.А. Особенности продукции цитокинов при ВИЧ-инфекции // Успехи современного естествознания. 2005. № 5. С. 13–15. [Sotnichenko S.A. Features of cytokine production at HIV infection. Uspehi sovremennogo estestvoznaniya = The Successes of Modern Science, 2005, no. 5, pp. 13–15. (In Russ.)]25. Фазылов В.Х., Манапова Э.Р., Ткачева С.В., Якупова Ф.М., Бешимов А.Т. Сравнительный анализ аллелей гена интерлейкина-28В у пациентов при хроническом гепатите С и его сочетании с ВИЧ-инфекцией // Казанский медицинский журнал. 2013. Т. 94, № 3. С. 316–320. [Fazylov V.H., Manapova E.R., Tkachyova S.V., Yakupov F.M., Beshimov A.T. Comparative analysis of alleles of interleukin-28B in patients with chronic hepatitis C and combined with HIV infection. Kazanski meditsinski zhurnal = Kazan Medical Journal, 2013, vol. 94, no. 3, pp. 316–320. (In Russ.)]26. Цыган В.Н., Иванов А.М., Камилова Т.А., Никитин В.Ю., Протасов О.В., Артюшкин С.А. Генетический полиморфизм цитокинов // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2010. Т. 2, № 30. С. 211–219. [Tsygan V.N., Ivanov A.M., Kamilova T.A., Nikitin V.Yu., Protasov O.V., Artyushkin S.A. Genetic polymorphism of cytokines. Vestnik Rossiiskoi voennomeditsinskoi akademii = Bulletin of the Russian Military Medical Academy, 2010, vol. 2, no. 30, pp. 211–219. (In Russ.)]27. Bidwell J., Keen L., Gallageher G., Kimberly R., Huizinga T., McDermott M.F., Oksenberg J., McNicholl J., Pociot F., Hardt C., Alfonco S.D. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases. Genes and Immunity, 1999, no. 1, рр. 3–19.28. Cvetkovic J., Wallberg-Johnson S., Stegmayr B., Rantapaa-Dahlqvist S., Lefvert A.K. Susceptibility for and clinical manifestations of rheumatoid arthritis are associated with polymorphisms of TNF alpha, IL-1 beta, and IL-1Ra genes. J. Rheumatol, 2002, vol. 29, no. 2, pp. 212–219.29. Fujiki H., Suganuma M., Komori A., Yatsunami J., Okabe S., Ohta Т., Sueoka E. A new tumor promotion pathway and its inhibitors. Cancer Detect. Prev., 1994, vol. 18, no. 1, pp. 1–7.30. Hedberg C.L., Adcock K., Martin J., Loggins, J., Kruger T.E., Baier R.J. Tumor necrosis factor alpha –308 polymorphism associated with increased sepsis mortality in ventilated very low birth weight infants. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004, vol. 23, no. 5, pp. 424–428.31. Kolls J., Linden A. Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity, 2004, vol. 21, no. 4, pp. 467–476.32. Komori A., Yatsunami J., Suganuma M., Okabe S., Abe S., Sakai A., Sasaki K., Fujiki H. Tumor necrosis factor acts as a tumor promoter in BALB/3T3 cell transformation. Cancer Res., 1993, vol. 53, no. 9, pp. 1982–1985.33. Kurschus F.C., Croxford A.L., Heinen A.P. Genetic proof for the transient nature of the Th17 phenotype. Eur. J. Immunol, 2010, vol. 40, no. 12, pp. 3336–3346. doi: 10.1002/eji.20104075534. Leek R.D., Landers R., Fox S.B., Ng F., Harris A.L., Lewis C.E. Association of tumour necrosis factor alpha and its receptors with thimidine phosphorylase expression in invasive breast carcinoma. Br. J. Cancer, 1998, vol. 77, no. 12, pp. 2246–2251.35. McGuire W., Hill A.V., Allsopp C.E., McGuire W., Hill A.V., Allsopp C.E., Greenwood B.M., Kwiatkowski D. Variation in the TNF-alpha promoter region associated with susceptibility to cerebral malaria. Nature, 1994, vol. 371, no. 6497, pp. 508–510.36. Nadel S., Newport M.J., Booy R., Levin M. Variation in the tumor necrosis factor_alpha gene promoter region may be associated with death from meningococcal disease. J. Infect. Dis., 1996, vol. 174, no. 4, pp. 878–880.37. Selvaraj P., Sriram U., Mathan Kurian S., Reetha A.M., Narayanan P.R. Tumour necrosis factor alpha (–238 and –308) and beta gene polymorphisms in pulmonary tuberculosis haplotype analisis with HLA-A, B and DR genes. Tuberculosis (Edinb), 2001, vol. 81, no. 5–6, pp. 335–341.38. Sharief M.K., Henteges R. Association between tumor necrosis factor-alpha and disease progression in patients with multiple sclerosis. N. Engl. J. Med., 1991, vol. 325, no. 7, pp. 467–472.39. Studnicka-Bencke A., Steiner G., Petera P., Smolen J.S. Tumour necrosis factor-alpha and its soluble receptors parallel clinical disease activity in systemic lupus erythematosus. Br. J. Rheum, 1996, vol. 35, no. 11, pp. 1067–1074.40. Szalai C., Ungvari I., Pelyhe L., Tolgyesi G., Falus A. Asthma from a pharmacogenomic point of view. Br. J. Pharmacol., 2008, vol. 153, no. 8, pp. 1602–1614. doi: 10.1038/bjp.2008.55